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TERAPIA BIOLÓGICA en artritis psoriásica
(adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y
certolizumab)
Evaluación de alternativas terapéuticas
Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía
Febrero 2014
ÍNDICE:
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
3.- ÁREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y PROBLEMA DE SALUD
4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD
7. ÁREA ECONÓMICA
8.- ÁREA DE CONCLUSIONES
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1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME
Fármaco: adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y certolizumab pegol.
Indicación clínica solicitada: Artritis psoriásica.
Autores / Revisores:.
Tipo de informe: Actualizado
Basado en el informe de evaluación: Caballero, S; Alegre, E. Terapias biológicas: artritis
psoriásica. Informe para la Guía Farmacoterapéutica de Hospitales de Andalucía. 10/05/2011.
Disponible en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/Enlaces/InformesHosp_abc.htm
También en: http://gruposdetrabajo.sefh.es/genesis/genesis/
Declaración de conflicto de Intereses de los autores: Ver declaración en anexo al final del
informe.
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN
Justificación de la solicitud: Comité de Actualización de la Guía Farmacoterapéutica de
Hospitales de Andalucía.
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Y DEL PROBLEMA DE SALUD
3.1 Área descriptiva del medicamento
Nombre genérico: Adalimumab
Nombre comercial: Humira®
Laboratorio: Abbot Laboratories
Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC:
L04AB04.
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: Medicamento hospitalario
Vía de registro: EMA
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y dosis
Unidades
envase
C.N.
Coste por unidad PVP
con IVA (1)
Coste por unidad
PVL con IVA
Jeringas precargadas40mg
2
954065
563,8 €
534,7 €
Plumas precargadas 40mg
2
658151
563,8 €
534,7 €
Nombre genérico: Etanercept
Nombre comercial: Enbrel®
Laboratorio: Wyeth Farma
Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC:
L04AB01.
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: Medicamento de diagnóstico hospitalario
Vía de registro: EMA
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y
dosis
Jeringas precargadas
(25mg)
Unidades
por envase
Código
Nacional
Coste por unidad
PVP con IVA
Coste por unidad
PVL con IVA
4
655950
136,4 €
123,1 €
2
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Viales + Jeringas
disolvente (25mg)
Jeringas precargadas
(50mg)
Plumas precargadas
(50mg)
4
839282
136,4 €
123,1 €
4
655953
260,8 €
246,3 €
4
663133
260,8 €
246,3€
Nombre genérico: Infliximab
Nombre comercial: Remicade®
Laboratorio: Schering Plough
Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC:
L04AB02
Vía de administración: Intravenosa
Tipo de dispensación: Medicamento hospitalario
Vía de registro: EMA
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y
dosis
Viales 100mg en 20ml
Unidades
por envase
1
Código
Nacional
812107
Coste por unidad
PVP con IVA (1)
615,9 €
Coste por unidad
PVL con IVA
557,7 €
Nombre genérico: Golimumab
Nombre comercial: Simponi®
Laboratorio: Schering Plough
Grupo terapéutico: Denominación: Inhibidores del factor de necrosis tumoral alfa. Código ATC:
L04AB06.
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: Uso hospitalario.
Vía de registro: Registro centralizado (EMA)
Presentaciones y precio
Forma farmacéutica y
dosis
Solución inyectable pluma
precargada 50mg/0.5ml
Unidades
por envase
Código
Nacional
Coste por unidad
PVP con IVA
Coste por unidad
PVL con IVA
1
664240
1.219,8 €
1.127 €
Nombre genérico: Ustekinumab
Nombre comercial: Stelara®
Laboratorio: Janssen-Cilag International NV
Grupo terapéutico. Denominación: Inhibidores de la interleucina Código ATC: L04AC
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: Uso hospitalario
Información de registro: Registro centralizado (EMA)
Presentaciones y precio
Forma
farmacéutica
y Unidades
dosis
por envase
Solución inyectable jeringa
precargada 45/0.5 ml
Código
Nacional
1
665779
Nombre genérico: Certolizumab
Nombre comercial: Cimzia®
Laboratorio: UCB PHARMA S.A
3
Coste por unidad Coste por unidad
PVP con IVA
PVL
con IVA
3.232,5 €
3.174,4
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Grupo terapéutico. Denominación: INHIBIDORES DEL FACTOR DE NECROSIS TUMORAL
ALFA Código ATC: L04AB
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: Uso hospitalario
Información de registro: Registro centralizado (EMA)
Presentaciones y precio
Forma
Nº de unidades Código Coste por unidad PVP Coste por unidad
farmacéutica
y por envase
Nacional con IVA
PVL con IVA
dosis
Jeringas
precargadas
2
664247
522€
493€
200mg/1 ml
3.2 Área descriptiva del problema de salud
3.2.a Descripción estructurada del problema de salud
Descripción del problema de salud
Definición
La artritis psoriásica (APs) es una artritis inflamatoria erosiva habitualmente
seronegativa asociada a psoriasis. Se ha asociado al HLA I. Suele debutar
de forma insidiosa en la década de los 40 años, con ligero predomino en
varones en las formas axiales, y de mujeres en las formas articulares
periféricas.(1)
Principales
Manifestaciones osteoarticulares, dermatológicas y además, algunos pueden
manifestaciones
presentar otras manifestaciones extraarticulares.
clínicas
Incidencia y
Estimar la prevalencia exacta es complicado debido a la falta de unos
prevalencia
criterios. Esta varía del 0,04% al 0,1% en la población general, siendo la
incidencia estimada de 3,4 a 8 casos por 100.000 habitantes año. (1)
Evolución /
El número de articulaciones inflamadas es de valor predictivo en la
Pronóstico
evaluación de la progresión de la enfermedad. A largo plazo puede producir
diferentes grados de deformidad e incapacidad funcional, que a su vez
puede tener un impacto emocional y psicológico. (2)
Grados de
-Forma oligoarticular asimétrica: hasta el 50% de los casos. Afecta sobre
gravedad /
todo a articulaciones interfalángicas proximales y distales (dedos). Se
Estadiaje
considera un máximo de 5 articulaciones afectadas como criterio
diagnóstico. Suele tener preferencia por las extremidades inferiores.
-Forma similar a la artritis reumatoide seronegativa (sin factor
reumatoide)(3): con un pronóstico más benigno y remisiones más duraderas.
Es una poliartritis simétrica, con posible afectación de la columna vertebral.
-Forma mutilante: muy grave e infrecuente.
-Forma interfalángica distal: casi patognomónica (exclusiva) de la psoriasis,
pero muy infrecuente. Casi siempre asocia psoriasis de las uñas.
-Forma periférica, asociada o no a sacroileitis anquilosante.
-Sacroileitis o espondilitis anquilosante: asociada o no a artropatía periférica.
Carga de la
enfermedad*
La severidad de la enfermedad va de leve en aproximadamente el 6% de los
casos a grave en 63%.(3)
Las personas con APs tienen un 60% más de riesgo de mortalidad y su
esperanza de vida se estima que se reduzca en aproximadamente en 3
años(4). En 2010-11, hubo 6.801 ingresos hospitalarios por PSA (L40.5) en
Inglaterra y Gales.(5)
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3.2.b Tratamiento actual de la enfermedad: evidencias
El tratamiento de la APs debe incluir medidas fisioterapéuticas, educación sanitaria y tratamiento
farmacológico. Para el inicio del tratamiento de esta enfermedad se debe tener en cuenta la
sintomatología del paciente y para el tipo de tratamiento la gravedad (leve, moderada y severa) y
localización.
En caso de tratarse de una afectación articular leve se debe iniciar tratamiento con AINES.
Aunque se ha demostrado su superioridad ante el placebo, no tienen efecto sobre el rash o la
VSG que sugiera una modificación de la enfermedad. Si existe afectación oligoarticular, se
podrían considerar infiltraciones intraarticulares de corticoides. Dos infiltraciones articulares sin
mejoría sintomática es requisito para iniciar terapia con anti-TNF. El uso de glucocorticoides en
forma sistémica no está muy aceptado ya que puede provocar un brote pustular a nivel de piel
cuando se inicia la pauta descendente de retirada de la medicación.
Los pacientes con APs moderada a severa pueden requerir la utilización de fármacos
antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FAME). La decisión de iniciar el tratamiento con
estos fármacos depende de muchos factores tales como: su relativa eficacia, ventajas en la
administración, monitorización de los niveles, costes de la medicación, tiempo que pasará hasta
ver los beneficios, y la frecuencia y severidad de las reacciones adversas que pudieran aparecer.
El más estudiado de este grupo de medicamentos es el metotrexato que ha demostrado ser eficaz
tanto en el tratamiento de la psoriasis como en la afectación articular acompañante además de ser
de bajo coste. Han demostrado también ser eficaces en el tratamiento de la APs: la sulfasalazina
y la leflunomida.
Según el último documento de consenso de la Sociedad Española de Reumatología (SER) en
2011, sobre el uso de terapias biológicas en la APs (6), la TB (terapia biológica) está indicada en
pacientes activos y refractarios a la terapia convencional (AINE, infiltraciones, FAME), excepto en
circunstancias particulares en las que la gravedad de la APs (extensión de la psoriasis, dactilitis,
entesitis, monoartritis, uveítis, etc.) limiten de modo claro la calidad de vida, las capacidades de
ocio o laborales del individuo, haciendo que se pueda indicar la TB sin necesidad de agotar las
posibilidades del tratamiento convencional (NE 5; GR D; GA 93,3%). (*NE: Nivel de evidencia,
GR: grado de recomendación, GA: grado de acuerdo).
El objetivo del tratamiento de la APs es la remisión de la enfermedad o, en su defecto, reducir al
mínimo la actividad inflamatoria (MAE) para alcanzar una mejoría significativa de los síntomas y
signos, preservar la capacidad funcional, mantener una buena calidad de vida y controlar el daño
estructural (NE 5; GR D; GA 100%).
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3.3 Características comparadas con otras alternativas similares
Alternativas disponibles para la misma indicación:
Características diferenciales comparadas con otras alternativas similares
Nombre
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Presentación
Jeringa o pluma
Jeringa precargada o
Vial
precargada
viales + jeringas
Posología
40 mg sc cada 2
25mg sc 2 veces a la 5mg/ kg semanas 0,
semanas
semana o 50mg
2 y 6, y
sc/semana
posteriormente cada
8 semanas
Indicación aprobada
en FT
Efectos adversos
Utilización de
recursos
Conveniencia
AR, EA, APs
AR, EA, APs
Psoriasis
Psoriasis
EC
A. Idiopática juvenil
A. Idiopática juvenil
Dolor y reacción
Reacción local (3local, cefalea,
5dias),cefalea, rinitis,
erupción, astenia,
mareo, molestias GI,
cuadro pseudogripal
infecciones
No requiere
administración en
hospital de día
Vía subcutánea
Auto-inyección
Otras características Administración SC
diferenciales
cada 2 semanas
No requiere
administración en
hospital de día
Vía subcutánea
Auto-inyección
Administración SC 1
ó 2 veces en
semana
6
AR, EA, APs
EC
Golimumab
Pluma precargada
Ustekinumab
Jeringa Precargada
Certolizumab
Jeringa Precargada
50mg sc una vez al
mes
45mg sc semanas 0,
4 y posteriormente
cada 12 semanas
AR, EA, APs
APs
Psoriasis
400mg sc semanas
0,2 y 4,
posteriormente
200mg cada 2
semanas
AR
Evaluación positiva
por la EMA en
Octubre 2013
Dolor y reacción
local,exantema,
nauseas, hepatitis,
hipertensión, dolor
de cabeza,
leucopenia,
infecciones
No requiere
administración en
hospital de día
Vía subcutánea
Auto-inyección
Síndrome asoc. A
Infección tracto
perfusión: cefalea,
respiratorio sup.,
hipotensión,
celulitis, influenza,
nauseas, fiebre,
herpes, bronquitis,
mareo, astenia,
anemia, depresión
prurito, dolor
torácico, HTA, disnea
Administración en
No requiere
hospital de día
administración en
hospital de día
Vía intravenosa
Vía subcutánea
Administración por
personal sanitario
especializado
Administración IV
Administración SC,
semana 2, 6 y cada 8 una vez al mes (el
semanas
mismo día del mes).
Infección tracto
respiratorio sup.
celulitis, depresión,
mareo, cefalea,
prurito, diarrea,
cansancio
No requiere
administración en
hospital de día
Via subcutánea
Administración SC,
Administración SC,
semana 0 y 4 y
semana 0, 2 y 4 y
posteriormente cada posteriormente cada
3 meses
2 semanas
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4.- AREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
ADALIMUMAB(7):
4.1 Mecanismo de acción: Se une al factor de necrosis tumoral y neutraliza su función biológica
al bloquear su interacción con los receptores p55 y p75 del TNF de la superficie celular.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación:
AEMyPS: 29/09/2003
EMA: 08/09/2003
Artritis reumatoide (AR): en combinación con metotrexato (MTX) en AR activa de moderada a
grave en pacientes con respuesta insuficiente a fármacos antirreumáticos modificadores de la
enfermedad (FAME), o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos no tratados previamente
con MTX. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX.
Artritis idiopática juvenil poliarticular: en combinación con MTX en adolescentes con respuesta
insuficiente a FAME. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX.
Artritis psoriásica (APs): en AP activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a FAME.
Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta
insuficiente a terapia convencional.
Enfermedad de Crohn (EC): pacientes con EC activa grave no respondedora a corticosteroides
y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este tipo
de terapias.
Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no
hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas
incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA.
4.3 Posología, forma de preparación y administración:
APs: 40mg en administraciones en semanas alternas como dosis única en inyección por vía
subcutánea. Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los pacientes pueden autoinyectarse.
4.4 Utilización en poblaciones especiales.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): mayor riesgo de infecciones.
Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes.
Población pediátrica: no se ha establecido la seguridad y eficacia.
4.5 Farmacocinética: la absorción y distribución de adalimumab tras la administración sc es
lenta, alcanzándose concentraciones plasmáticas máximas a los 5 días. La media de la
biodisponibilidad absoluta es del 64%.
ETANERCEPT(8):
4.1 Mecanismo de acción: Inhibición competitiva de la unión del TNF al receptor de la superficie
celular impidiendo la respuesta celular mediada por el TNF.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación:
AEMyPS: 23/12/2002
EMA: 03/02/2000
Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en
pacientes con respuesta insuficiente a FAME, o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos
no tratados previamente con MTX. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX.
Artritis idiopática juvenil poliarticular: en combinación con MTX en respuesta insuficiente a FAME.
Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a
FAME.
Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta
insuficiente a terapia convencional.
Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no
hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas
incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA.
4.3 Posología, forma de preparación y administración:
APs: La dosis recomendada es de 25mg administrados dos veces a la semana o de 50mg
administrados una vez a la semana. Tras un adecuado aprendizaje de la técnica de inyección, los
pacientes pueden auto-inyectarse.
4.4 Utilización en poblaciones especiales.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): mayor riesgo de infecciones.
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Insuficiencia renal y hepática: no se requiere ajuste de dosis; la experiencia clínica en este tipo de
pacientes es limitada.
Población pediátrica: Se recomienda que, si es posible, los pacientes pediátricos sean vacunados
de acuerdo a los calendarios de vacunación previstos, antes de iniciar el tratamiento
4.5 Farmacocinética: se absorbe lentamente desde el sitio de inyección subcutánea, alcanzando
una concentración máxima aproximadamente 48horas después de la dosis única. La
biodisponibilidad absoluta es del 76%.
INFLIXIMAB(9)
4.1 Mecanismo de acción: anticuerpo monoclonal quimérico que inhibe la actividad funcional de
TNF-alfa (factor de necrosis tumoral). Forma rápidamente complejos estables con el TNF-alfa
humano, un proceso que es paralelo a la pérdida de bioactividad del TNF-alfa.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación:
AEMyPS: 01/09/1999
EMA: 13/08/1999
Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en
pacientes con respuesta insuficiente a FAME, o bien en AR activa, grave y progresiva en adultos
no tratados previamente con FAME. En monoterapia en caso de intolerancia al MTX.
Enfermedad de Crohn (EC): pacientes con EC activa grave no respondedora a corticosteroides
y/o inmunosupresores, o que son intolerantes o tienen contraindicaciones médicas para este tipo
de terapias. También en EC activa, fistulizante, en pacientes no respondedores a tratamiento
convencional (antibióticos, drenaje, terapia inmunosupresora)
Colitis ulcerosa: colitis ulcerosa activa, de moderada a grave, en pacientes con respuesta
inadecuada a terapia convencional, incluidos corticosteroides y 6-mercaptopurina o azatioprina o
que presentan intolerancia o contraindicaciones a dichas terapias.
Espondilitis anquilosante (EA): en EA activa, grave, no respondedora a terapia convencional.
Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta insuficiente a
FAME. En combinación con MTX o en monoterapia si presentan intolerancia o contraindicación.
Psoriasis: tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en pacientes adultos que no
hayan respondido, tengan contraindicaciones o sean intolerantes, a otras terapias sistémicas
incluyendo ciclosporina, MTX o PUVA.
4.3 Posología, forma de preparación y administración:
Se debe administrar en perfusión intravenosa. Las perfusiones de infliximab deben ser
administradas por profesionales sanitarios cualificados entrenados en la detección de cualquier
efecto relacionado con la perfusión. En APs se recomienda una dosis de 5mg/kg en perfusión
intravenosa durante un período de 2 horas, seguida de dosis adicionales de 5mg/kg en perfusión
a las 2 y 6 semanas siguientes y posteriormente cada 8 semanas.
4.4 Utilización en poblaciones especiales.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): mayor riesgo de infecciones.
Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes.
Población pediátrica: mayor riesgo de infecciones. No se ha establecido todavía la seguridad y
eficacia en niños y adolescentes de edad inferior a 18 años
4.5 Farmacocinética: Las perfusiones intravenosas únicas de 1, 3, 5, 10 ó 20 mg/kg de infliximab
produjeron aumentos proporcionales a la dosis en la concentración sérica máxima y en el área
bajo la curva de concentración-tiempo. La mediana de la semivida terminal a estas dosis osciló
entre 8 y 9,5 días.
GOLIMUMAB(10):
4.1 Mecanismo de acción: Forma complejos estables de gran afinidad con las dos formas
bioactivas del TNF-alfa humano, impidiendo así la unión de éste a sus receptores.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación:
AEMyPS: 19/11/2009
EMA: 01/10/2009
Artritis reumatoide (AR): en combinación con MTX en AR activa de moderada a grave en adultos
con respuesta inadecuada a FAME (incluido el MTX). O bien, en tratamiento de AR activa, grave y
progresiva en adultos no tratados anteriormente con MTX.
Artritis psoriásica (APs): en APs activa y progresiva en adultos con respuesta inadecuada a
FAME, solo o en combinación con MTX.
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Espondilitis anquilosante (EA): adultos con EA activa grave que han presentado una respuesta
inadecuada a la terapia convencional.
4.3 Posología, forma de preparación y administración:
APs: 50mg una vez al mes, el mismo día de cada mes, de forma subcutánea.
4.4 Utilización en poblaciones especiales.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): mayor riesgo de infecciones. No se requiere un ajuste
de la dosis en pacientes de edad avanzada.
Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes.
Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia en menores de 18 años.
4.5 Farmacocinética: La absorción de golimumab tras una sola inyección subcutánea es similar
cuando se inyecta en brazo, abdomen o muslo, con una biodisponibilidad absoluta media del
51%. En pacientes que no reciben MTX concomitante, la concentración en el estado estacionario
de golimumab es aproximadamente un 30% menor que en los que reciben golimumab más MTX.
El aclaramiento aparente de golimumab tiende a aumentar con el peso corporal.
USTEKINUMAB(11)
4.1 Mecanismo de acción: inhibe la bioactividad de la IL-12 y la IL-23 humanas al impedir la
unión de p40 a la proteína receptora IL-12Rβ1, expresada en la superficie de las células
inmunitarias.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación:
Psoriasis en placa: indicado para el tratamiento de la psoriasis en placa de moderada a grave en
los adultos que no responden, tienen contraindicadas o no toleran otros tratamientos sistémicos,
incluyendo la ciclosporina, el metotrexato (MTX) y PUVA (psoraleno y ultravioleta A)
Artritis psoriásica (APs): sólo o en combinación con MTX, está indicado para el tratamiento de la
artritis psoriásica activa en pacientes adultos cuando la respuesta a tratamientos previos no
biológicos con medicamentos antirreumáticos modificadores de la enfermedad (FARME) ha sido
inadecuada
AEMyPS: pediente aceptación.
EMA: 23/09/2013
4.3 Posología, forma de preparación y administración:
APs: dosis inicial de 45 mg administrada por vía subcutánea, seguida de otra dosis de 45 mg 4
semanas después y posteriormente cada 12 semanas. Como alternativa, se puede utilizar una
dosis de 90 mg en los pacientes con un peso > a 100 kilogramos.
4.4 Utilización en poblaciones especiales.
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): no es necesario un ajuste de dosis.
Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden
hacerse recomendaciones posológicas.
Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia.
4.5 Farmacocinética: La biodisponibilidad absoluta de ustekinumab después de una sola
administración subcutánea era del 57,2% en los pacientes con psoriasis. No se conoce
exactamente cuál es la vía metabólica de ustekinumab. La mediana de la semivida (t1/2) de
ustekinumab fue aproximadamente de 3 semanas
CERTOLIZUMAB(12)
4.1 Mecanismo de acción.
Certolizumab pegol en un inhibidor selectivo del factor de necrosis tumoral alfa humano (TNFα).
Está formado por un fragmento de un anticuerpo humanizado recombinante conjugado con
polietilenglicol (pegilación). El efecto neutralizante sobre el TNFα inhibe su acción como citoquina
proinflamatoria.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación:
AEMyPS (21/12/2009) y EMA (01/10/2009): artritis reumatoide.
FDA: Enfermedad de Crohn (22/04/2008) y artritis reumatoide (14/05/2009).
En artritis psoriásica ha recibido evaluación positiva por parte de la EMA(Octubre de 2013).
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
La dosis inicial recomendada en pacientes adultos con AR es de 400 mg (2 inyecciones de 200
mg en el mismo día) en las semanas 0, 2 y 4, seguido de una dosis de mantenimiento de 200
mg cada 2 semanas. El medicamento se presenta en jeringas precargadas listas para la
autoadministración.
4.4 Utilización en poblaciones especiales:
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Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
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Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años): no es necesario un ajuste de dosis.
Insuficiencia renal y hepática: no se ha estudiado en estas poblaciones de pacientes. No pueden
hacerse recomendaciones posológicas.
Población pediátrica: No se ha establecido la seguridad y eficacia.
4.5 Farmacocinética: El fármaco tiene una biodisponibilidad del 80% aproximadamente (intervalo
de 76% a 88%) tras la administración subcutánea. En un análisis farmacocinético poblacional en
pacientes con AR se estimó el volumen aparente de distribución en 8,01l. La semivida de
eliminación terminal fue aproximadamente de 14 días para todas las dosis estudiadas.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
5.1.a Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada
El día 2 de Octubre de 2013 se realizó una búsqueda en PubMed de estudios que compararan
eficacia de los cinco fármacos a analizar, cuyos criterios de inclusión fueron:
-Comparación de efectividad y/o seguridad de golimumab, adalimumab, etanercept, infliximab y/o
ustekinumab en artritis psoriásica.
-ACR50 a la semana 24 o próxima incluida como variable de estudio.
-Pacientes adultos con artritis psoriásica, naïve a terapia biológica.
-Diseño: informes de evaluación de tecnologías sanitarias, revisiones sistemáticas, metanálisis y
ensayos clínicos aleatorizados.
Los criterios de exclusión fueron:
- Estudios con los siguientes diseños: ensayos en fase I, fase II, estudios de cohortes, casos
clínicos, revisiones narrativas y editoriales.

Primera búsqueda con las palabras clave: "Arthritis, Psoriatic" AND (ustekinumab OR
golimumab OR adalimumab OR etanercept OR infliximab OR ustekinumab), con límite MetaAnalysis.
Se obtuvieron catorce resultados, de los cuales seleccionamos dos(13) (14):
-Saad AA, Symmons DPM, Noyce PR, Ashcroft DM. Risks and benefits of tumor necrosis
factor-alpha inhibitors in the management of psoriatic arthritis: systematic review and
metaanalysis of randomized controlled trials. J Rheumatol. 2008 May;35(5):883–90.
Este es un metanálisis que incluye ensayos con diferente seguimiento. Se analizan las
variables de eficacia a las 12-14 semanas de infliximab, etanercept y adalimumab, tiempo que
se considera insuficiente para valorar la respuesta. Existe superioridad de los anti-TNF frente
al placebo, con eficacia estadística y clínicamente significativa, pero sin diferencias relevantes
en la proporción de pacientes con reacciones relacionadas con la infusión ni en el lugar de la
inyección. Etanercept sí mostró mayor proporción de pacientes con reacciones adversas en el
lugar de la inyección.
En la comparación indirecta que realizan no hay diferencias estadísticamente significativas en
ACR20, PsARC ni en reacciones adversas graves.
-Ash Z, Gaujoux-Viala C, Gossec L, Hensor EMA, FitzGerald O, Winthrop K, et al. A
systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis: current
evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the management of
psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319–26
En esta revisión se incluyen ensayos con FAME, AINE y anti-TNF. Esta publicación amplia
los resultados de lo publicado anteriormente, añadiendo datos de eficacia de Golimumab. Una
limitación es la inclusión de estudios muy diversos principalmente en el tiempo de
seguimiento, además no incluyen ACR50 como variable de respuesta. Pone de manifiesto la
similar eficacia de todos los anti-TNF en las manifestaciones articulares.
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Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:

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Segunda búsqueda con las palabras clave: adalimumab AND etanercept AND infliximab AND
golimumab AND “Arthritis, Psoriatic”, y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled Trial.
Se obtuvieron cuatro resultados, de los cuales seleccionamos dos(14)(15):
-Ash Z. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis:
current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the
management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319-26.
-Fénix-Caballero S, Alegre-del Rey EJ, Castaño-Lara R, Puigventós-Latorre F, Borrero-Rubio
JM, López-Vallejo JF. Direct and indirect comparison of the efficacy and safety of adalimumab,
etanercept, infliximab and golimumab in psoriatic arthritis. J Clin Pharm Ther. 2013
Aug;38(4):286–93. Comparación indirecta ajustada

Tercera búsqueda con las palabras clave: adalimumab AND etanercept AND infliximab AND
“Arthritis, Psoriatic”, y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled Trial.
Se obtuvieron ocho resultados, de los cuales seleccionamos cuatro(13) (14)(16)(17).(por los
criterios de inclusión anteriormente mencionados).
-Saad AA. Risks and benefits of tumor necrosis factor-alpha inhibitors in the management of
psoriatic arthritis: systematic review and metanálisis of randomized controlled trials. J
Rheumatol. 2008 May; 35(5):883-90.
- Ash Z. A systematic literature review of drug therapies for the treatment of psoriatic arthritis:
current evidence and meta-analysis informing the EULAR recommendations for the
management of psoriatic arthritis. Ann Rheum Dis. 2012 Mar;71(3):319-26.
-Atteno M. Comparison of effectiveness and safety of infliximab, etanercept, and adalimumab
in psoriatic arthritis patients who experienced an inadequate response to previous diseasemodifying antirheumatic drugs. Clin Rheumatol. 2010 Apr;29(4):399-403.
Único estudio en el que se comparan directamente adalimumab, etanercept e infliximab.
Validez interna: Las ramas presentan un problema de comparabilidad importante por el uso
concomitante de MTX muy diferente en cada una de ellas, que favorece claramente a
infliximab. También existe un problema en las variables elegidas, porque no se determinan las
de mayor relevancia clínica, ACR50 ni ACR70. En el caso del PASI, los pacientes con
adalimumab e infliximab mostraron mejoría significativa en comparación con etanercept, pero
no se muestran los datos en tasa de respuesta, sino en valores de mediana. Este estudio no
incluye golimumab ni ustekinumab.
-Migliore A, Bizzi E, Broccoli S, Laganà B. Indirect comparison of etanercept, infliximab, and
adalimumab for psoriatic arthritis: mixed treatment comparison using placebo as common
comparator. Clin Rheumatol. 2012 Jan;31(1):133–7. Comparación indirecta ajustada
No se dispone de estudios con comparación directa de ustekinumab frente a cualquier otro
fármaco.


Se realizó una búsqueda: ustekinumab AND golimumab AND etanercept AND adalimumab
AND infliximab AND “Arthritis, Psoriatic” y límites Meta-Analysis y Randomized Controlled
Trial. Se obtuvo un resultado pero no cumplía con los criterios de inclusión.
Se realizó una búsqueda: ustekinumab AND (golimumab OR adalimumab OR etanercept OR
infliximab) AND “Arthritis, Psoriatic”, sin resultados.
COMPARACIÓN INDIRECTA
Se realizó una búsqueda de los ensayos clínicos publicados para cada uno de los fármacos
estudiados (con indicación aprobada en AP) con los siguientes criterios de inclusión (basándonos
en las características de autorización):
-Ensayo clínico randomizado, doble-ciego, controlado con placebo que evalúe eficacia en artritis
psoriásica.
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-Duración mínima del estudio 24 semanas.
-Inclusión de pacientes con AP. Si existen pacientes con AP y psoriasis, los criterios de inclusión
deben ser claramente diferenciados.
-Pacientes con respuesta inadecuada a FAME, de 3 a 5 articulaciones afectadas, tratamiento
concomitante con MTX, corticosteroides orales (si dosis equivalente a < 10 mg/día de
prednisona), no tratamiento con anti-TNF previo ni con FAME concomitante (a excepción de
MTX).
Se utilizaron los términos MeSH: “Arthritis, Psoriatic”.
La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND adalimumab, con límite Randomized Controlled Trial,
obtuvo 13 resultados, de los cuales seleccionamos cinco (por criterios de
inclusión)(18)(19)(20)(21)(22). Cuatro de ellos fueron excluidos por tratarse de extensiones del
estudio ADEPT(18).
La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND etanercept, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo
17 resultados, de los cuales seleccionamos dos(23)(24) (por criterios de inclusión). Uno de ellos
(24)fue posteriormente excluido por duración menor a 24 semanas.
La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND infliximab, con límite Randomized Controlled Trial, obtuvo
19 resultados, de los cuales seleccionamos cinco (25)(26)(27)(28)(29)(por criterios de inclusión).
Cuatro estudios fueron excluidos por tratarse de extensiones del estudio IMPACT. (25)
La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND golimumab, con límite Randomized Controlled Trial,
obtuvo cinco resultados, de los cuales seleccionamos tres(30)(31)(32). Dos estudios fueron
excluidos por tratarse de extensiones del estudio GO-REVEAL.(30)
La búsqueda: "Arthritis, Psoriatic" AND ustekinumab, con límite Randomized Controlled Trial,
obtuvo cinco resultados, de los cuales seleccionamos uno(33).
Una vez finalizada esta búsqueda bibliográfica, el Comité de Medicamentos de Uso Humano de la
EMA, concede la opinión positiva a certolizumab en nueva indicación para artritis psoriásica, por
tanto se incluye en esta revisión para su análisis el ensayo pivotal (RAPID-PsA)(34).
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5.1.b Variables utilizadas en los ensayos
Tabla Variables ensayo: “McInnes I B. et al. PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013; 382: 780–89”(33)
Variable
interme
EFICACIA
Enunciado (1)
Descripción (2)
dia o
final (3)
Índice de afectación de articulaciones en AR y APs,
ACR 20
basado en la reducción del 20% de articulaciones
Variable
(American
inflamadas/dolorosas y reducción del 20%, de 3 de 5
Final
principal
College of
parámetros adicionales (evaluaciones globales del
Rheumatology)
médico y del paciente (EVA), discapacidad y
reactantes de fase aguda, como VSG o PCR)
Índice de afectación de articulaciones en AR y APs,
basado en la reducción del 50% y 70% de
ACR 50
articulaciones inflamadas/dolorosas y reducción del
(American
Variable
50% de 3 de 5 parámetros adicionales (evaluaciones
Final
secundaria
College of
globales del médico y del paciente (EVA),
Rheumatology)
discapacidad y reactantes de fase aguda, como VSG
o PCR)
Índice de afectación de articulaciones en AR y APs,
basado en la reducción del 70% de articulaciones
ACR70(America
Variable
inflamadas/dolorosas y reducción del 70% de 3 de 5
n College of
Final
secundaria
parámetros adicionales (evaluaciones globales del
Rheumatology)
médico y del paciente (EVA), discapacidad y
reactantes de fase aguda, como VSG o PCR)
Incluye valoración global del médico (escala 0-5,
PsARC
respuesta con reducción de 1 punto), valoración
(Psoriaticn
global del paciente (escala 0-5, respuesta con
Variable
Arthritis
reducción de 1 punto), recuento de articulaciones
Final
secundaria
Response
dolorosas (respuesta con reducción de >30%) y
Criteria)
recuento de articulaciones inflamadas (respuesta con
reducción de >30%).
PASI (Psoriasis
Mejoría del 50% o 75% (PASI50 o PASI75
Variable
Area and
respectivamente) del área afectada y de la severidad
Final
secundaria
Severity Index)
de la psoriasis.
Cuestionario que realiza el paciente. Incluye la
Variable
HAQDI
valoración de la capacidad para realizar actividades
Final
secundaria
de la vida cotidiana.
Cuestionario con 8 ítems que incluye: capacidad
física, dolor, vitalidad, capacidad social, capacidad
Variable
psicológica, percepción general de salud,
SF-36
Final
limitaciones por problemas físicos y emocionales. Se
secundaria
divide en PCS (criterios psíquicos) y MCS (criterios
mentales). Escala de 0 a 100
Variable
SEGURID
Enunciado
interme
Descripción (2)
AD
(1)
dia o
final (3)
Eventos
Variable
adversos
Proporción paciente/ eventos adversos (sem. 24)
Final
principal
comunes (>2%)
Discontinuación
Variable
Proporción paciente que suspenden tratamiento por
por eventos
Final
secundaria
eventos adversos (sem. 24)
adversos
Variable
Eventos
Proporción paciente/ eventos adversos graves (sem.
Final
secundaria adversos graves
24)
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5.2.a Resultados de los ensayos clínicos
Tabla 1.1: “McInnes I B. et al. PSUMMIT 1 trial. Lancet 2013; 382: 780–89”(33)
-Nº de pacientes: 615 (206 grupo control, 205 grupo experimental (45mg), 204 en grupo experimental (90mg)
-Diseño: Estudio randomizado, doble-ciego, controlado con placebo, multicéntrico
-Tratamiento grupo activo y tratamiento grupo control: Grupo control con placebo subcutáneo (SC). Grupo activo 1 con
ustekinumab 45 mg SC o Grupo activo 2 ustekinumab 90 mg SC en semana 0, 4 y después cada 12 semanas. En la semana 16, los
pacientes con menos de 5% de mejoría cambiaron del grupo control al grupo con ustekinumab 45 mg y éstos al grupo de
ustekinumab 90 mg. Los pacientes que recibian ustekinumab 90 mg continuaron con su tratamiento. Los pacientes del grupo placebo
-Criterios de inclusión: Artritis psoriásica activa ( al menos cinco articulaciones inflamadas o cinco articulaciones dolorosas) durante
6 meses o más a pesar de 3 meses o más de tratamiento con FAME o 4 semanas o más de tratamiento con AINE o ambos o con
intolerancia a estos tratamientos. Se permitió metotrexato concomitante (MTX) si se inicia ≥ 3 meses antes del comienzo del estudio y
si se toma en una dosis estable (≤ 25 mg / semana) durante ≥ 4semanas. Se permitió regímenes estables (≥ 2semanas) de
medicamentos concomitantes: AINE y / o corticosteroides orales (≤ 10 mg prednisona / día
-Criterios de exclusión: Tratamiento con anti- TNF, anti-interleukin-12/23 o abatacept. Tratamiento con FAME (excepto MTX).
Tratamiento con alefacept 3 meses y/o rituximab, efalizumab, natalizumab o dentro de los 12 meses de la inclusión en estudio.
-Tipo de análisis: Intención de tratar
Resultados
Variable
Ustekinumab
evaluada en
45mg
el estudio
N (205)*
Resultado
principal
-ACR20
semana 24
Ustekinumab
90 mg
N (204)*
42.4%
49.5%
-ACR50
semana 24
24.9%
27,9%
-ACR70
semana 24
12.2%
-PASI75
semana 24
57.2%
Placebo
N (206)*
22.8%
Ustekinumab
45mg
RAR (IC 95%)
**Diferencia
RiesgoAbsoluto
Ustekinumab
90mg
RAR(IC95%)
**Diferencia
Riesgo Absoluto
p
p
NNT
NNT
(IC
(IC
95%)*** 95%)***
6
4
(4 a 10) (3 a 6)
20%
(11,8 a 28,5)
27%
(-17.8 a 35.6)
<0.05 <0.05
8.7%
16%
(9.1 a 23.2)
19%
(11.9 a 26.5)
<0.05 <0.05
7
(5 a11)
14.2%
2.4%
10%
(4.8 a 14.7)
12%
(6.6 a 17)
<0.05 <0.05
11
9
(7 a 21) (6 a 16)
62.4%
11.0%
46.3%
(36.8 a 55.8)
52%
(42.2 a 60.7)
<0.05 <0.05
3
(2 a 3)
Resultados
secundarios
-SF-36
(semana 24)
Componente
físico
Componente
mental
Resultados
por
subgrupos
Pacientes
en
tratamiento
con/sin MTX
3.9
( -1.3-10.7)
2.7
(-2.7- 9.5)
5.8
(0.6 10.9)
4.4
(-1.4-11.0)
1.2
(-2.3- 5.2)
0.3
(-3.3- 7.2)
2
(2 a 3)
<0.05 <0.05
NS
45mg
N(99)
90mg
N(101)
45mg
N(106)
90 mg
N(103 )
RAR(IC95%)**
DiferenciaRiesgo
Absoluto
Ustekinumab
45mg
43.4%
45.5%
41.5%
53.4%
-1.9%
(-15.5 a 11.6)
Ustekinumab más MTX
6
(4 a 9)
Ustekinumab
monoterapia
14
<0.05
RAR(IC95%)**
DiferenciaRiesgo
Absoluto
Ustekinumab
90mg
7.9%
(-5.8 a 21.5)
P
NS
NNT
(IC 95%)***
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A continuación se muestra la tabla comparativa de eficacia del resto de ensayos pivotales, se incluyen las variables más relevantes:
Tabla. Variables de eficacia en ensayos pivotales de los fármacos estudiados (24 semanas) .
ADEPT
Variables medidas en semana 24
A
N=151
P
N=162
G 50mg
N=146
P
N=113
G100 mg
N=146
U45
N=205
P
N=206
U90
N=204
C
N=219
P
N=110
50%
13%
54%
16%
52%
12%
61%
42.2%
22.8%
49.5%
60.3%*
26.4%
ACR50
39%
RAR
IC 95%
33%
(24.4 a 41.6)
33%
(22.9 a 43.0)
ACR70
23%
9%
PASI75
RAR
IC 95%
PsARC
RAR
IC 95%
59%
1%
58%
(50.0 a 65.9)
60%
23%
37%
(26.8 a 47.1)
RAPID-PsA
P
N=100
42%
(32.4 a 51.6)
22%
(15.1 a 28.9)
PSUMMIT
I
N=100
RAR
IC 95%
1%
GO-REVEAL
P
N=104
57%
6%
IMPACT 2
E
N=101
ACR20
RAR
IC 95%
15%
Mease
37%
(25.4 a 48.6)
37%
4%
1%
8%
(2.2 a 13.8)
23%
3%
38%
(25.9 a 50.1)
40%
(29.9 a 50.1)
41%
32%
4%
37%
(26.6 a 47.4)
27%
2%
19%
1%
18%
(11.4 a 24.6)
75%
56%
8%
67%
(57.0 a 77.0)
70%
70%
47%
(34.9 a 59.0)
28%
(19.6 a 39.4)
25%
(15.9 a 34.1)
20%
(11.2 a 28.7)
23%
4%
1%
55%
(46.7 a 63.3)
49%
(39.1 a 58.9)
38%
33.2%
(24.5 a 42)
21%
20.3%
(13.5 a 27.2)
66%
65%
(57.1 a 72.9)
20%
(11,8 a 28,5)
24.9%
8.7%
16%
(9.1 a 23.2)
12.2%
2.4%
10%
(4.8 a 14.7)
57.2%
11%
46.3%
(36.8 a 55.8)
27%
(-17.8 a 35.6)
27.9%
19%
(11.9 a 26.5)
14.2%
12%
(6.6 a 17)
62.4%
52%
(42.2 a 60.7)
33.9%
(23.4 a 44.4)
41.6%*
14.5%
27.0%
(17,7 a 36.3)
26.0%*
4.5%
21.5%
(14.5 a 28.5)
62.2%**
15.1%
47.1%
(34.5 a 59.7)
32%
--
--
--
--
--
--
--
--
38%
(25.2 a 50.8)
--
--
--
--
--
--
--
--
A: Adalimumab, E: Etanercept, G:Golimumab, I: Infliximab, P:Placebo, U: Ustekinumab, C: Certolizumab pegol
*Datos combinados de los dos brazos de tratamiento en el subgrupo de pacientes que no han tenido terapia anti-TNF previa.
**Se muestran los datos de la rama certolizumab 200mg cada 2 semanas puesto en su primera indicación (artritis reumatoide) ésta es la dosis en terapia de mantenimiento. Esta variable se analiza
por ITT per protocol.
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Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
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16
5.2.b Evaluación de la validez y de la utilidad práctica de los resultados
El ensayo PSUMMIT 1 es un estudio a gran escala, multicéntrico que compara la eficacia de dos
dosis de ustekunimab frente a placebo. Los pacientes no habían recibido previamente terapias
biológicas.
El ensayo de ustekinumab en artritis psoriásica, demostró ser eficaz tomando como comparador
el placebo. La variable principal fue la respuesta ACR20 siendo significativamente mayor en los
pacientes tratados con ustekinumab que en los pacientes tratados con placebo en la semana 24.
Con el tratamiento a largo plazo (hasta 52 semanas) la respuesta era duradera. El estudio
demostró un rápido inicio de la acción de ustekinumab con ambas dosis, en la semana 12.
Ustekinumab fue eficaz independientemente del uso de metotrexato, a pesar de las diferencias en
ACR20 y PASI 75.
A. Validez interna. Limitaciones de diseño y/o comentarios:
Evaluación del riesgo de sesgos de la Colaboración Cochrane. Se aplica el cuestionario y la
escala de valoración descritos en las instrucciones y se presentan en forma de anexo, al final del
informe de evaluación.
Tabla 5.2.b.1Evaluaciones del riesgo de sesgo
Apoyo para la
Evaluación
Item
Descripción
valoración,
del riesgo de
sesgo
Sesgo de selección
Generación de la Describir el método utilizado para generar
secuencia de
la secuencia de asignación con detalle Se asignaron de
Bajo riesgo
aleatorización
suficiente para permitir una evaluación de
forma
si la misma produjo grupos comparables.
aleatorizada
Describir el método utilizado para ocultar
Ocultación de la
la secuencia de asignación con detalle
Asignación
Bajo riesgo
asignación
suficiente para determinar si las
aleatorizada
asignaciones a la intervención se podían
1:1:1
prever antes o durante el reclutamiento.
Sesgo de realización
Cegamiento de los Describir las medidas utilizadas para
Doble ciego
participantes y del cegar a los participantes y al personal del controlado con
Bajo riesgo
personal
estudio
al
conocimiento
de
qué
placebo
intervención recibió un participante.
Sesgo de detección
Cegamiento de los Describir las medidas utilizadas para
evaluadores del
cegar a los evaluadores y al personal del
Doble ciego
Bajo riesgo
resultado
estudio
al
conocimiento
de
que
intervención recibió un participante.
Sesgo de desgaste
Manejo de los
Describir la complección de los datos de
datos de resultado resultado para cada resultado principal,
Reacciones
incompletos
incluido los abandonos y las exclusiones
adversas, no
del análisis.
firmar
consentimiento,
perdida de
seguimiento
16
Versión:
GENESIS-SEFH
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Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
17
El estudio es doble ciego y aleatorizado en una proporción 1:1:1 para recibir ustekinumab 45 mg o
ustekinumab 90 mg o placebo. Tras la aleatorización, los grupos fueron comparables respecto a
las características basales, por lo que no se evidencia sesgos de selección.
El análisis de la variable de eficacia primaria fue realizado por intención de tratar (ITT) al igual que
el análisis de las variables de seguridad. Es un estudio de superioridad y con análisis por
intención de tratar, todo lo cual es adecuado. El control elegido (placebo) no es el más indicado
cuando existe la posibilidad de comparar frente a tratamiento activo.
La respuesta ACR20 fue la variable principal de eficacia, sin embargo, su relevancia clínica es
reducida, por lo que en el informe se consideró como variable de eficacia clínica más relevante la
respuesta ACR50. Por otra parte, el ACR70 se consideró indicador de remisión de la enfermedad.
Los pacientes se consideraron no respondedores cuando existía menos de 5% de mejora
respecto al valor basal en el número de articulaciones inflamadas/dolorosas (los pacientes que
recibieron placebo cambiaron a 45 mg de ustekinumab y los pacientes que recibieron 45 mg de
ustekinumab recibieron 90 mg de ustekinumab). Con esta intervención algunos pacientes que se
podían beneficiar del tratamiento no serán analizados, perjudicando a la tasa de respuesta del
ensayo. Detraer a los pacientes que no han respondido a las 16 semanas puede sesgar los
resultados, pues es posible que algunos de ellos respondieran en la semana 24, sobre todo en
una variable tan débil como ACR20. Usar una variable más dura como referencia puede minimizar
este sesgo, ya que es mucho más difícil que un paciente que no ha respondido al criterio ACR20
en la semana 16 obtenga una respuesta ACR50 en la 24.
Aunque detraer a los pacientes no respondedores a las 16 semanas se justifica por el
requerimiento ético de no mantener largo tiempo al paciente sin tratamiento, realmente lo que
parece poco justificable es seguir planteando estudios frente a placebo. Eso condiciona que haya
defectos de diseño como este para paliar una opción que nos parece incorrecta, aunque esté
aceptada por la EMA.
B. Aplicabilidad del ensayo a la práctica del hospital
5.2.b.2 Tabla 3 CUESTIONARIO SOBRE LA APLICABILIDAD DE UN ENSAYO CLÍNICO
SI /NO
JUSTIFICAR
¿Considera adecuado el
Se compara el fármaco frente a placebo. No sólo
comparador? ¿Es el tratamiento
NO
no se usa un control activo, como podría ser anticontrol adecuado en nuestro medio?
TNF, sino que incluso se prohíbe su uso, lo cual
no está en consonancia con la práctica clínica
habitual.
¿Son importantes clínicamente los SI
ACR50, variable utilizada para la comparación
resultados?
indirecta, presenta relevancia clínica, en tanto
que supone una mejoría del 50% de las
articulaciones afectadas
¿Considera adecuada la variable
La variable principal es ACR20 aunque no es la
de medida utilizada?
SI
más adecuada también analizan ACR50 que es
una variable más dura.
¿Considera adecuados los
Se excluyen pacientes con tratamiento previo
criterios de inclusión y/o
SI
con anti-TNF. Para evaluar el uso de este
exclusión de los pacientes?
fármacos en segunda línea se ha publicado otro
ensayo de forma paralela.
¿Cree que los resultados pueden
Habría que comparar la eficacia y eficiencia con
ser aplicados directamente a la
SI
la de otras estrategias posibles de tratamiento.
práctica clínica?
Otros sesgos o limitaciones
SI
Se consideraron no respondedores cuando
encontradas en el estudio
existía menos de 5% de mejora respecto al valor
basal en el número de articulaciones
inflamadas/dolorosas
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C. Relevancia clínica de los resultados
C.1 Valorar si la magnitud del efecto del tratamiento es de relevancia clínica.
El fármaco evaluado aporta una eficacia superior frente a placebo, siendo ésta de relevancia
clínica, ya que las variables elegidas para medir la magnitud del efecto son ACR 20, ACR 50 y
ACR 70, la cuales miden de forma objetiva la mejoría de la enfermedad.
C.2 La evidencia de equivalencia terapéutica.
Tras realizar una búsqueda bibliográfica, no se obtuvieron resultados que estudien la
equivalencia terapéutica entre los seis fármacos evaluados. Existe una publicación realizada por
Fenix S. et al., donde consideran alternativas terapéuticas eqivalentes (ATE) adalimumab,
etanercept, infliximab y golimumab.No existe bibliografía que estudie si ustekinumab y
certolizumab podrían incluirse en ese grupo. Por tanto, se evaluará esta posibilidad mediante
comparaciones indirectas ajustadas (punto 5.3.b.2.).
C.3 Alternativas terapéuticas equivalentes (ATE)
Se elige como variable principal para la evaluación de ATE el ACR50, aunque no sea la variable
principal en los estudios de partida, por ser de mayor relevancia clínica que ACR20 (variable
principal de los estudios) y ser suficente para considerar el éxito del tratamiento, sin necesidad de
acudir al ACR70, resultado obtenido por muy pocos pacientes. Usar una variable más exigente
que el ACR20 minimiza el sesgo, antes comentado, de detraer pacientes no respondedores en la
semana 16.
Se debe buscar un margen de equivalencia, ante la ausencia de un criterio clínico consensuado
sobre la magnitud de dicho valor. Teniendo en cuenta que el fracaso a un primer tratamiento
biológico puede ser recuperado con una segunda línea de tratamiento, se escoge como valor
delta un 16% para ACR 50 el publicado por Fenix S. et al., que procede de considerar el 50% del
margen de eficacia frente a placebo de los fármacos estudiados.
Para la toma de decisiones en situaciones dudosas, es necesario considerar previamente si el
fracaso inicial en este tratamiento comporta una pérdida grave/irreversible para el paciente. Se
consideró que no, puesto que existen segundas líneas eficaces, y el fracaso inicial se puede
poner en evidencia en menos de tres meses.
Al no existir una comparación directa de los seis fármacos, recurrimos a la elaboración de una
comparación indirecta propia (recogida en el punto 5.3.b.2. de esta evaluación), de la cual se
obtienen los resultados para aplicar el algoritmo recogido en la Guía ATE(35). En el siguiente
gráfico se presentan los valores de eficacia relativa respecto a un fármaco de referencia. Para
ello, se elige el que mejor resultado numérico ha obtenido (infliximab), de forma que si los demás
se muestran equivalentes a infliximab, también pueden considerarse equivalentes entre sí. Esta
es una estrategia metodológicamente más sencilla que el network meta-análisis, que sería el
diseño ideal al disponer de más de dos tratamientos que se comparan indirectamente. Pero al
tratarse de una comparación frente a un control común (placebo), con fármacos que no están
comparados entre sí, se estimó que podía ser suficiente para la valoración de alternativas,
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Representación gráfica de la eficacia relativa (ACR50) de los fármacos frente al fármaco que
obtuvo mejor resultado de eficacia (infliximab).
Según el algoritmo de la Guía ATE, adalimumab, etanercept, golimumab y certolizumab pegol
obtendrían el posicionamiento C. No presentan diferencias estadísticamente significativas. Sin
embargo, se observa una posibilidad de que existan diferencias clínicamente relevantes, pues el
límite inferior del intervalo de confianza es mayor que el valor considerado como mayor diferencia
permitida. De acuerdo con el algoritmo, consideramos que la probabilidad de diferencia
clínicamente relevante es menor del 50%, pues la mayor parte del IC se encuentra dentro del
rango de equivalencia. Dado que el fracaso no comporta perjuicio grave/irreversible para el
paciente por la posibilidad de una segunda línea eficaz, adalimumab, etanercept, golimumab,
certolizumab pegol e infliximab podrían declararse ATE en eficacia con respecto al ACR50.
Realmente, no se ha demostrado una diferencia estadísticamente significativa entre los cuatro
fármacos analizados y el de referencia (infliximab).
En el caso de ustekinumab, se obtiene el posicionamiento F en el algoritmo. Existen diferencias
estadísticamente significativas y probablemente relevantes clínicamente, puesto que más de la
mitad del IC excede el margen de equivalencia. De acuerdo con el algoritmo, con esta diferencia
probablemente relevante, ustekinumab no es considerado ATE.
Puesto que el valor delta podría tomar otros valores, podemos realizar un análisis de sensibilidad
tomando un valor delta mayor o menor, dentro de lo razonable. Considerando el ACR50 a las 24
semanas, si tomáramos un valor delta inferior, del 10%, se mantendría idéntica la valoración
relativa de los cinco fármacos frente a infliximab. Si, por el contrario, tomáramos un valor delta
mayor (es decir, más permisivo), del 20%, aumentaría aún más la certeza de equivalencia de
adalimumab, etanercept, golimumab, certolizumab frente a infliximab, y serían considerados
estadística y clínicamente equivalentes. Ustekinumab seguiría sin poder ser considerado ATE.
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas, comparaciones indirectas y sus conclusiones
5.3.a Revisiones sistemáticas publicadas
Se realizó una búsqueda en Trip Database, el día 15 de octubre de 2013. De nuevo, las
revisiones sistemáticas no incluyen los seis fármacos evaluados conjuntamente.
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
Rodgers M. Etanercept, infliximab and adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis: a
systematic review and economic evaluation. Health Technology Assessment 2011; Vol. 15:
No. 10.
-Se trata de una revisión de los estudios publicados hasta el momento de adalimumab,
etanercept e infliximab en artritis psoriásica.
-En una comparación indirecta de los tres fármacos, infliximab está asociado con una mayor
probabilidad de respuesta en las variables PsARC, ACR y PASI. Sin embargo, aquellos
pacientes que logran respuesta en el índice PsARC, la mayor reducción media en el
cuestionario HAQ se observa en los estudios de infliximab y etanercept.
-No puede descartarse un aumento del riesgo de las reacciones adversas asociadas a la
terapia biológica (infecciones graves, neoplasias malignas, activación de tuberculosis latente).
-Considera a etanercept el más coste-efectivo ajustado por QALY.

Etanercept, infliximab and adalimumab for the treatment of psoriatic arthritis. National Institute
for Health and Clinical Excellence.
Etanercept, infliximab y adalimumab están recomendados para el tratamiento de la artritis
psoriásica activa y progresiva en adultos. El tratamiento debe comenzarse con el fármaco
más económico, teniendo en cuenta costes de administración del fármaco, dosis y coste por
dosis.
5.3.b Comparaciones indirectas (CCII)
5.3.b.1 Comparaciones Indirectas publicadas
En fecha 05/10/2013 se realizó búsqueda bibliográfica. Se dispone de cuatro comparaciones
indirectas publicados y ningún network metanálisis o MTC.

En una primera búsqueda con las siguientes palabras clave ,"indirect comparison" AND
"psoriatic arthritis", se obtuvieron seis resultados, no se incluye una carta al editor y una CI
realizada
en
psoriasis
por
tanto
seleccionamos
cuatro
comparaciones
indirectas(15)(17)(36)(37):
1. No existe ninguna comparación indirecta de los seis fármacos en artritis psoriásica
(adalimumab, etanercept, infliximab, golimumab, ustekinumab y certolizumab).
2. Existen dos publicaciones(15)(36) que incluyen adalimumab, etanercept, infliximab y
golimumab. Estas comparaciones indirectas no muestran diferencias entre las diferentes
opciones de terapia biológica para el tratamiento de artritis psoriásica.
-Fénix-Caballero S et al. Direct and indirect comparison of the efficacy and safety of
adalimumab, etanercept, infliximab and golimumab in psoriatic arthritis..J Clin Pharm Ther.
2013 Aug;38(4):286-93.
-Thorlund K. et al. Anti-tumor necrosis factor (TNF) drugs for the treatment of psoriatic
arthritis: an indirect comparison meta-analysis. Biologics. 2012;6:417-27.
3. Las dos publicaciones restantes(37)(17) incluyen adalimumab, etanercept e infliximab. En
una de ellas, adalimumab se asocia con mayor tasa de respuestas ACR70 y
PASI50/75/90 en la semana 24 respecto a etanercept y una tasa de respuesta ACR70
superior a infliximab en la semana 14 pero no se mantiene en la semana 24. En este
estudio no está clara la aplicación de la metodología Bucher para la determinación de los
intervalos de confianza, además realizan un ajuste poblacional con una metodología
distinta de la utilizada habitualmente en metarregresión.
La otra publicación es una comparación indirecta usando métodos bayesianos. La
variable de eficacia del análisis fue ACR20, que presenta una relevancia clínica reducida.
Los autores concluyen que no existen diferencias estadísticamente significativas entre los
fármacos evaluados.
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-Kirson NY. Matching-adjusted indirect comparison of adalimumab vs etanercept and
infliximab for the treatment of psoriatic arthritis. J Med Econ. 2013;16(4):479-89.
-Migliore A. Indirect comparison of etanercept, infliximab, and adalimumab for psoriatic
arthritis: mixed treatment comparison using placebo as common comparator. Clin
Rheumatol. 2012 Jan;31(1):133-7.

Segunda busqueda con las palabras clave: “network meta-analysis” AND "psoriatic arthritis",
obtuvo dos resultados pero no incluyen los fármacos/ indicación objeto de estudio.

Tercer criterio de búsqueda: “multiple treatments meta-analysis" AND "psoriatic arthritis"
ningún resultado.

Último criterio de búsqueda: "multiple treatments" AND "psoriatic arthritis" ningún resultado.
5.3.b.2 Comparaciones indirectas de elaboración propia
Ante la falta de comparaciones directas e indirectas, se recurrió a elaborar una propia que
incluyera todos los fármacos clasificados como terapia bilógica e indicados en artritis psoriásica.
Para que se considere apropiado el empleo de metodología de comparaciones indirectas de
tratamientos es necesario que las características de los sujetos y el diseño metodológico de los
estudios sean similares, y la terapia de grupo de control sea la misma.
Todos los fármacos indicados en artritis psoriásica disponen de ensayos clínicos pivotales en fase
III con diseño similar, controlados con placebo y poblaciones comparables en los que se evalúa
eficacia y seguridad. En el caso del ensayo pivotal de certolizumab(34), se incluyen pacientes con
y sin tratamiento previo con anti-TNF pero para esta evaluación incluimos los datos del subgrupo
sin tratamiento previo con terapia biológica.
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Tabla comparativa características de los ensayos pivotales de los fármacos objeto de estudio.
ADEPT (Adalimumab)
Mease et al
(Etanercept)
IMPACT-2 (Infliximab)
GO-REVEAL
(Golimumab)
PSUMMIT 1
(Ustekinumab)
RAPID-PsA
(Certolizumab
pegol)
Número pacientes totales
289
205
200 *
405
615
409
Criterios de inclusión
Edad >18 años, moderada o
grave PsA, al menos 3
articulaciones afectadas,
inadecuada respuesta o
intolerancia a AINE.
Edad >18 años, PsA al
menos 3 articulaciones
afectadas, inadecuada
respuesta o intolerancia
a AINE.
PsA con >5 articulaciones
aectadas and CRP >15 mg/l
y/o rigidez matutina >45
minutos; inadecuada respuesta
a FAME o AINE.
PsA con al menos 3
articulaciones aectadas, con
inadecuada o insuficiente
respuesta a FAME o AINE.
Edad >18 años, PsA
con >5 articulaciones
aectadas and CRP> 3
mg/L, con inadecuada o
insuficiente respuesta a
FAME o AINE
Edad >18 años, PsA al
menos 3 articulaciones
afectadas, >= 1
tratamientp previo con
FAME
Terapia previa anti-TNF
Citado como criterio de
exclusión.
No citado como criterio
de exclusión, pero los
pacientes con terapia
anti-TNF previa no
fueron incluidos
Citado como criterio de
exclusión.
Citado como criterio de
exclusión, también se
excluyen pacientes con
efalizumab y rituximab
previo.
Citado como criterio de
exclusión, también se
excluyen pacientes con
efalizumab, rituximab y
natalizumab previo.
Tratamiento concomitante
aceptado
MTX
Dosis bajas corticosteroides
MTX
Dosis bajas
corticosteroides
MTX
Dosis bajas corticosteroides
MTX
Dosis bajas corticosteroides
MTX
Dosis bajas
corticosteroides y AINE
Principal
ACR20 en semana 12
ACR20 en semana 12
ACR20 en semana 14
ACR20 en semana 14
ACR20 en semana 24
Secundaria
ACR20 semana 24
ACR50 y ACR70, PsARC,
HAQ, SF-36 y PASI50 and
PASI75 en semanas 12 y 24
Principal
Eventos adversos
ACR20 semana 24.
ACR50, ACR70, PsARC,
PASI50, PASI75, duración
rigidez matutina (minutos),
dactilitis, SF-36 en semana 24
Eventos adversos
ACR20 en semana 24.
ACR50, ACR70, HAQ, PASI,
PsARC, DAS28, SF-36 y
nivel PCR en semana 14 y
24
Eventos adversos
Secundaria
Examen físico, pruebas de
laboratorio
ACR20 semana 24,
ACR50, ACR70,
PsARC, PASI50,
PASI75, HAQ, SF-36 en
semanas 12 y 24
Eventos adversos
Infecciones, suspensión
de tratamiento, pruebas
de laboratorio
24 semanas
Pruebas de laboratorio
Pruebas de laboratorio
Infecciones, suspensión
de tratamiento
24 semanas
24 semanas
24 semanas
EFICACIA
SEGURIDAD
Seguimiento
24 semanas
22
ACR50, ACR70, HAQ,
PASI, PsARC, DAS28,
SF-36 en semana 24
Eventos adversos
Se incluyen pacientes
con y sin ani-TNF
previo; realizan un
análisis por subgrupos
para las variables más
relevantes.
MTX, sulfasalizina,
leflunomida.
Dosis bajas
corticosteroides
ACR20 en semana 12
ACR20 semana 24,
ACR50, ACR70,
PsARC, PASI50,
PASI75, HAQ en
semana 24
Eventos adversos
Infecciones, suspensión
de tratamiento,
defunción
24 semanas
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Tabla. Resumen de las características de la población de ensayo.
ADEPT
Número de
pacientes
Edad (años):media
(SD)
Adalimuma
b
N= 151
48,6
(12.5)
Duración de
psoriasis
(años):media(SD)
Número de FAMEs
previos: media
IMPACT-2
GO-REVEAL
Golimumab
50mg
100mg
N=146 N=146
45.7
48.2
(10.7)
(10.9)
PSUMMIT 1
Placebo
N=113
Ustekinumab
45mg
90mg
N=205
N=204
48.0
47.0
(39-55)a
(38.5-54.0)a
Etanercept
N=101
Placebo
N=104
Infliximab
N=100
Placebo
N=100
49.2
(11.1)
47.6
(18-76)a
47.3
(21-73)a
47.1
(12.8)
46.5
(11.3)
56
55
57
45
71
51
61
59
61
52
57
52
46.4
45.9
41.9
9.8
(8.3)
9.2
(8.7)
9.0(-)a
9.2(-)a
8.4
(7.2)
7.5
(7.8)
7.2
(6.8)
7.7
(7.8)
7.6
(7.9)
3.4
(1.2-9.2)a
4.9
(1.7-8.3)a
3.6
(1.0-9.7)a
9.6
(8.5)
8.1
(8.3)
7.9
(7.7)
17.2
(12.0)
17.1
(12.6)
18.3(-)a
19.7(-)a
16.2
(11.0)
16.8
(12.0)
-
-
-
12.0
(4.1-22.2)a
14.1
(5.4-22.4)a
13.1
(5.3-23.5)a
-
-
-
1.5
1.5
1.6
1.7
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
-
19
15
15
10
13
18
17
17.6
13.7
15.5
-
-
-
47.0
(10.6)
Placebo
N=206
RAPID-PsA
Certolizumab
Placebo
200mg
400mg
N=136
Q2W
Q4W
48.2
47.1
47.3
(12.3)
(10.8)
(11.1)
Placebo
N=162
Masculino (%)
Duración de PsA
(años): media(SD)
Mease et al
48.0
(39-57)a
Concomitant therapies during study (%)
Corticosteroides
-
AINEs
-
-
88
83
71
73
75
75
78
76.1
74.0
73.3
-
-
-
MTX
51
23.9
(17.3)
14.3
(12.2)
1.0
(0.6)
7.4
(6.0)
50
25.8
(18.0)
14.3
(11.1)
1.0
(0.7)
8.3
(7.2)
45
49
20.4(-)
22.1(-)
15.9(-)
15.3(-)
47
22.5
(15.7)
12.0
(8.4)
48
21.9
(14.7)
13.4
(9.8)
1.1(-)
-
-
-
-
-
45
25.1
(13.3)
14.4
(8.9)
1.1
(0.6)
10.2
(9.0)
49
24.0
(17.1)
14.1
(11.4)
1.1(-)
47
24.6
(14.1)
13.9
(7.9)
1.1
(0.6)
11.4
(12.7)
9.8
(8.6)
11.1
(9.5)
8.4
(7.4)
48.3
18.0
(12-28)a
10.0
(7-15)a
1.3
(0.8-1.8)a
7.1
(3.3-15.3)a
49.5
20.0
(12-32)a
10.0
(7-16)a
1.3
(0.8-1.6)a
8.4
(4.8-14.7)a
46.6
22.0
(13-33)a
12.0
(8-19)a
1.3
(0.8-1.8)a
8.8
(4.4-14.3)a
63.8
21.5
(15.3)
11.0
(8.8)
1.3
(0.7)
7.0
(0.6-72.0)a
65.2
19.6
(14.8)
10.5
(7.5)
1.3
(0.6)
8.1
(0.6-51.8)a
61.8
19.9
(14.7)
10.4
(7.6)
1.3
(0.7)
7.1
(0.3-55.2)a
TJC:media (SD)
SJC:media (SD)
HAQ (0-3):media
(SD)
PASI score(0-72):
media(SD)
a Mediana (rango)
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En primer lugar, se realizó una comparación indirecta mediante el método de Bucher empleando
la calculadora ITC (Indirect Treatment Comparisons) de la Agencia Canadiense de Evaluación de
tecnologías Sanitarias.
Se compararon adalimumab, etanercept, golimumab, ustekinumab y certolizumab pegol frente a
infliximab, tomado como comparador común. Se eligió éste como comparador por tener el RAR
mayor en la variable principal ACR50..
COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA
ADALIMUMAB, GOLIMUMAB, USTEKINUMAB Y ETANERCEPT FRENTE A INFLIXIMAB
Resultados
Variable
Adalimumab
Etanercept
Golimumab 50mg
Ustekinumab
Certolizumab
evaluada
RAR(IC 95%)
RAR(IC 95%)
RAR(IC 95%)
45mg
RAR(IC 95%)
(semana
RAR(IC 95%)
24)
Resultado principal
ACR50
4 (-9.5 a 17.5)*
4 (-10.5 a 18.5)*
9 (-5.4 a 23.4)*
21 (8.4 a 33.6)
10 (-4.2 a 24.2)*
Resultado secundarios de interés
ACR20
-4 (-19.4 a 11.4)
1 (-15.8 a 17.8)
-2 (-17.8 a 13.8)
18 (3.3 a 32.7)*
4.1(-11.9 a 20.1)
ACR70
3 (-8.4 a 14.4)
17 (6.2 a 27.8)*
7 (-5.4 a 23.4)
15 (4.6 a 25.4)*
3.5(-8.0 a 15.0)
PsACR
1 (-15.3 a 17.5)
-9 (-26.6 a 8.6)
--
--
--
PASI75
9 (-3.2 a 21.2)
47 (33.7 a 60.3)*
12 (-0.9 a 24.9)
20.7 (6.9 a 34.5)*
--
Los resultados que se presentan con signo positivo son favorables a infliximab
-Software ITC Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D.Indirect treatment comparison [computer program].
Version 1.0. Ottawa: Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009.
*No diferencias estadísticamente significativas respecto a infliximab.
*Diferencia estadísticamente significativa favorable a infliximab.
No existen diferencias estadísticamente significativas en la variable principal que hemos elegido
para determinar la equivalencia (ACR50), salvo para ustekinumab, con diferencia significativa
desfavorable a este fármaco..
Para ACR70 a las 24 semanas, sí existe diferencia entre etanercept e infliximab, favorable a este
último. También existe diferencia en ACR 20, ACR70 y PASI 75 a las 24 semanas entre
ustekinumab e infliximab, favorable a éste.
Para valorar si esta diferencia en el ACR70 se mantiene con adalimumab y golimumab,
realizamos una nueva comparación indirecta:
COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA
COMPARACIÓN DE ADALIMUMAB Y GOLIMUMAB FRENTE A ETANERCEPT
Resultados
Variable evaluada
(semana 24)
Adalimumab
RAR(IC 95%)
Golimumab 50mg
RAR(IC 95%)
Resultado secundarios de interés
ACR70
14% (4.9 a 23.0)*
*Diferencia estadísticamente significativa desfavorable a etanercept.
10% (1.2 a 18.8)*
Aun no siendo la variable tomada como principal para esta comparación, éste es un factor
negativo que es necesario considerar en la evaluación de estos fármacos como alternativas
terapéuticas equivalentes. La variable ACR70 es de gran relevancia clínica. Sin embargo, hay
que considerar que los pacientes que consiguen respuesta ACR70 han conseguido también
ACR50, variable en la que estos fármacos presentan resultados equivalentes, como hemos visto.
Por tanto, la diferencia en ACR70 significa, en este caso, que esa proporción de pacientes tienen
24
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4.0
10-12-2012
25
respuesta ACR50 con etanercept, en lugar de la respuesta ACR70 que habrían tenido con otros
fármacos. La relevancia clínica del ACR70 en estas condiciones no es la misma que si no
pudiéramos asegurar que esos pacientes al menos han tenido una respuesta ACR50. Este es un
argumento que resta importancia clínica a este hallazgo.
Por el contrario, como los pacientes que cumplen ACR50 con etanercept son respondedores,
éstos se mantendrán recibiendo etanercept de forma crónica, cuando podrían estar
beneficiándose de una respuesta ACR70 con otro fármaco. Es decir, ese perjuicio, aunque
reducido, se mantiene de forma prolongada.
Las diferencias en las valoraciones dermatológicas de la psoriasis resultan difíciles de analizar,
por no ser éste el objetivo de los estudios y porque no podemos asegurar la similitud de sus
poblaciones en cuanto a la afectación dérmica. La diferencia en contra de etanercept en estas
variables es importante, y esto podría ser consistente con los estudios realizados en psoriasis en
placas, que en comparación indirecta muestran una menor eficacia relativa de etanercept frente a
infliximab. Sin embargo, valorar esas diferencias en una comparación indirecta con población no
seleccionada de forma similar en cuanto a su afectación dérmica, resulta realmente imposible.
Resulta interesante comparar específicamente ustekinumab frente a etanercept, ya que
comparten vía de administración, a diferencia de infliximab:
COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA
COMPARACIÓN DE USTEKINUMAB FRENTE A ETANERCEPT
Resultados
Variable evaluada
(semana 24)
Ustekinumab 45mg
RAR(IC 95%)
ACR50
ACR20
ACR70
-17 (-3.9 a -30.1)*
-17 (-2.7 a -31.3)*
-2(-9.6 a 5.6)
*Diferencia estadísticamente significativa favorable a etanercept.
5.4 Evaluación de fuentes secundarias
5.4.1 Guías de Práctica clínica
No existen guías de práctica clínica que incluyan todos los fármacos evaluados.
Tratamiento de artritis psoriásica con biológicos. The 2012 BSR and BHPR guideline for the
treatment of psoriatic arthritis with biologics.
-Adalimumab, etanercept, infliximab y Golimumab tienen eficacia y perfil de seguridad
similar. La decisión de seleccionar una u otra opción dependerá de las preferencias del
paciente, del médico y el coste. Para los pacientes que requieren rápido control de la
psoriasis cutánea, infliximab o adalimumab es preferido de acuerdo con la Asociación
Británica de Directrices Dermatología (Grado A).
Manejo de AP: Diagnosis and Management of psoriasis and psoriatic arthritis in adults. A national
clinical guideline 2010. Scottish Intercollegiate Guidelines Network(SIGN) - National Government
Agency.
-En el tratamiento farmacológico, se recomienda comenzar con leflunomida, sulfasalazina,
metotrexato, ciclosporina o compuestos de oro; y pasar a terapia biológica con
adalimumab, etanercept o infliximab en aquellos pacientes no respondedores o
intolerantes a los anteriores.
Manejo de la psoriasis y artritis psoriásica:
25
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
26
SIGN Guideline 121: Diagnosis and management of psoriasis and psoriatic arthritis in adults. Sign
intercollegiate guidelines network. http://www.sign.ac.uk/guidelines/ (consultado el día 16/10/2013)
-Adalimumab, etanercept e infliximab tienen eficacia y perfil de seguridad similar. La
decisión de seleccionar una u otra opción dependerá de las preferencias del paciente, del
médico y el coste.
-Se recomiendan en pacientes no respondedores o intolerantes a otras terapias (al menos
dos FAME), y su uso debe ajustarse a las directrices de la British Society for
Rheumatology (BSR).
5.4.2 Evaluaciones previas por organismos independientes
Existen dos informes del NICE revisados y actualizados en Junio de 2013 que abordan este tema:
- Informe TA199 – (infliximab, adalimumab, etanercept).
4.3.2. No existen ensayos clínicos aleatorizados que comparen directamente los tres
fármacos. Por lo tanto, es necesario realizar una comparación con métodos indirectos.
4.3.3. Aunque la comparación indirecta llevada a cabo por el Grupo de Evaluación sugiere
que el infliximab es el tratamiento más eficaz en general, (articulaciones y piel), el Comité
concluyó que no había evidencia suficiente para indicar diferencias clínicamente
importantes en la eficacia.
4.3.4. La reactivación de la tuberculosis y la tasa de infecciones graves notificadas en los
ECA, ocurrieron principalmente en pacientes con artritis reumatoide. El perfil de seguridad
de los tres anti-TNF analizados es similar.
4.3.10. No hay datos suficientes para hacer una recomendación sobre el uso secuencial
de los anti-TNF en la artritis psoriásica.
4.3.12. No existe evidencia suficiente de la superioridad de un fármaco sobre los otros, y
se concluye que etanercept, infliximab y adalimumab son igualmente eficaces. La elección
del tratamiento debe basarse en el coste, teniendo en cuenta la adquisición y los costes
de administración.
 RECOMENDACIÓN:
El tratamiento normalmente se debe comenzar con el medicamento menos costoso
(teniendo en cuenta los costos de administración de medicamentos, dosis y precio del
producto por dosis).
El tratamiento debe interrumpirse en las personas cuyos artritis psoriásica no ha mostrado
una respuesta adecuada utilizando los criterios de respuesta de artritis psoriásica
(PsARC) a las 12 semanas.
- InformeTA 220 – Golimumab (abril 2011): The review date for this guidance is June 2013.
-No existen estudios que comparen directamente golimumab con los otros anti-TNF.
-Golimumab debe ser recomendado como una opción para el tratamiento de la artritis
psoriásica activa y progresiva en adultos, como se describe para otros tratamientos antiTNF en TA199.
 RECOMENDACIÓN:
Golimumab se recomienda como una opción para el tratamiento de la artritis psoriásica
activa y progresiva en adultos sólo si:
-Se utiliza como se describe para otros tratamientos anti-TNF en TA199.
-El fabricante proporciona la dosis de 100mg de golimumab al mismo precio que la dosis
de 50mg.
Las principales razones para estas recomendaciones:
La evidencia no es lo suficientemente robusta como para confirmar diferencias clínicamente
importantes en la eficacia de golimumab en comparación con los otros anti- TNF.
26
Versión:
GENESIS-SEFH
4.0
10-12-2012
27
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
A pesar de que golimumab no es tan rentable como etanercept, las estimaciones de costeefectividad de la dosis de 50 mg de golimumab en comparación con adalimumab e infliximab son
aceptables.
6. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1.a Descripción de la búsqueda bibliográfica
6.1.b Descripción de los efectos adversos más significativos
ADALIMUMAB:(18)
Resultados de seguridad
Variable de seguridad
evaluada en el estudio
Adalimumab
N(152)
Placebo
N (162)
14.8%
Diferencia de
riesgo(IC 95%)
(A-B)
-2.2% (-5.4 a 9.8)
Infección del tracto
respiratorio superior
12.6%
Nasofaringitis
P
NS
9.9%
9.3%
0.6% (-7.1 a 5.9)
NS
Reacción en el sitio de
inyección
6.6%
3.1%
3.5% (-8.3 a 1.3)
NS
Cefalea
6.0%
8.6%
-2.6 (-3.1 a 8.3)
NS
Hipertensión
5.3%
3.1%
Artropatía psoriásica
agravada
3.3%
6.8%
-3.5% (-1.3 a 8.3)
NS
Artralgia
2.0%
5.6%
-3.6% (-0.6 a 7.8)
NS
Psoriasis agravada
2.0%
6.2%
-4.2% (-0.13 a 8.5) NS
Diarrea
2.0%
5.6%
-3.6% (-0.6 a 7.89
NNH o NND
(IC 95%)
2.2% (-15.0 a 44.2) NS
NS
Adalimumab fue bien tolerado por los pacientes del estudio a las 24 semanas, con una incidencia
de reacciones adversas similar al grupo placebo. Doce pacientes presentaron reacciones
adversas graves: siete en el grupo control y cinco en el grupo experimental. Cuatro pacientes
abandonaron el estudio prematuramente a causa de estas reacciones adversas, uno en el grupo
placebo (por empeoramiento de la psoriasis) y tres en el grupo de adalimumab (pancreatitis, rash
y meningitis viral). Se observó mayor elevación de alanina aminotransferasa (ALT) en el grupo
experimental, aunque la mayoría de estos pacientes tomaban concomitantemente MTX,
sulfasalazina o alcohol. La concentración de ALT se normalizó al interrumpir el tratamiento.
27
Versión:
GENESIS-SEFH
4.0
10-12-2012
28
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
ETANERCEPT: (23)
Resultados de seguridad
Variable de seguridad
evaluada en el estudio
Etanercept
N(101)
Placebo
N (104)
Reacción en el sitio de
inyección
36%
9%
Diferencia de
riesgo(IC 95%)
(A-B)
27% (16.1 a 37.9)
P
Infección del tracto
respiratorio superior
21%
23%
-2% (-13.3 a 9.3)
NS
Equimosis en el lugar de
inyección
12%
11%
1% (-7.7 a 9.7)
NS
Daño accidental
8%
5%
3% (-3.7 a 9.7)
NS
Cefalea
8%
5%
3% (-3.7 a 9.7)
NS
Sinusitis
6%
8%
-2% (-9.0 a 5.0)
NS
Infección tracto urinario
6%
6%
0% (-6.5 a 6.5)
NS
Rash
5%
7%
-2% (-8.5 a 4.5)
NS
NNH o NND
(IC 95%)
<0.05 4 (2.6 a 6.2)
La mayoría de las reacciones adversas fueron de intensidad leve a moderada. Las reacciones
adversas más graves ocurrieron en cuatro pacientes del grupo experimental (dolor de pecho,
cálculo renal y esclerosis múltiple) y cuatro en el grupo placebo. La única reacción adversa con
significación estadística es la reacción en el lugar de la inyección, mayor en el grupo de
etanercept.
INFLIXIMAB :(25)
Resultados de seguridad
Variable de seguridad
evaluada en el estudio
Infliximab
N(150)
Placebo
N (97)
Cualquier reacción adversa
67%
Infección tracto respiratorio
superior
P
NNH o NND
(IC 95%)
67%
Diferencia de
riesgo(IC 95%)
(A-B)
0% (-12.0 a 12.0)
NS
--
10%
14%
-4% (-12.4 a 4.4)
NS
--
Cefalea
6%
5%
1% (-4.8 a 6.8)
NS
--
Incremento de ALT
6%
1%
5% (0.7 a 9.3)
NS
--
Faringitis
5%
4%
1% (-4.2 a 6.2)
Sinusitis
5%
4%
1% (-4.2 a 6.2)
NS
--
Mareos
4%
5%
-1% (-6.3 a 4.3)
NS
--
Abandono por RAM
4%
1%
3% (-0.7 a 6.7)
NS
--
RAM graves
9%
6%
3% (-3.6 a 9.6)
NS
--
Reacción a la infusión
7%
6%
1% (-5.2 a 7.2)
NS
--
<0.05 20(10.8 a 139.9)
La única reacción adversa que alcanza significación estadística es el aumento de ALT, que
supuso el abandono del tratamiento en el grupo experimental en mayor proporción que en el
grupo control. Según la ficha técnica, en estudios en los que se administraba sin premedicación,
28
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
29
infliximab estuvo asociado con una frecuencia de reacción anafiláctica grave, aparecida sobre
todo en la segunda infusión, del 0,4%, quizá superior a la asociada a otros fármacos biológicos
con la misma indicación (en general, menor del 1%). La premedicación y la vigilancia en la
administración, que en el caso de este medicamento es hospitalaria, pueden paliar este problema.
GOLIMUMAB:(30)
Resultados de seguridad
Variable de seguridad
evaluada en el estudio
Golimumab Placebo
N(146)
N (113)
Infección tracto respiratorio
superior
12%
6%
Diferencia de
riesgo(IC 95%)
(A-B)
6% (-0.8 a 12.8)
P
NNH o NND
NS
(IC 95%)
--
Nasofaringitis
7%
4%
3% (-2.5 a 8.5)
NS
--
Cefalea
5%
7%
-2% (-7.9 a 3.9)
NS
--
Dolor pecho
4%
4%
0% (-4.8 a 4.8)
NS
--
Diarrea
3%
4%
-1% (-5.5 a 3.5)
NS
--
Hipertensión
7%
4%
3% (-2.5 a 8.5)
NS
--
Tos
5%
4%
1% (-4.0 a 6.0)
NS
--
Reacción en el sitio
inyección
3%
2%
1% (-2.8 a 4.8)
NS
--
Náusea
3%
4%
-1% (-5.5 a 3.5)
NS
--
Elevación ALT
3%
4%
-1% (-5.5 a 3.5)
NS
--
No existen diferencias en el tipo o frecuencia de reacciones adversas observadas en las dos dosis
de golimumab, a excepción de las infecciones, que ocurrieron más frecuentemente en el grupo de
golimumab a altas dosis (33% vs 41%). Las reacciones adversas más graves ocurrieron en un 2%
de los pacientes asignados a golimumab y un 6% en los pacientes en el grupo control. El
abandono del tratamiento a causa de las reacciones adversas ocurrió de manera similar en
ambos grupos, (3% en grupo experimental y 4% en grupo control).
USTEKINUMAB:(33)
En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos
en la tabla reflejan la exposición del ustekinumab 45mg y 90 mg en 614 pacientes para la
indicación artritis psoriásica activa al menos expuestos durante 24 semanas en estudios
controlados. Entre ellos se presentan diferencias significativas, en los casos siguientes: dolor de
cabeza (4.4%), nauaseas (2.9%) y diarrea (5.4%)
29
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
30
Referencia: Efficacy and safety of ustekinumab in patients with active psoriatic arthritis: 1
year results of the phase 3, multicentre, double-blind, placebo-controlled PSUMMIT 1 trial.
McInnes I B. et al. Lancet 2013; 382: 780–89
Resultados de seguridad
Variable de
Ustekinumab Placebo
RAR (IC 95%)
P
NNH o NND
seguridad
45mg
N (205)
(IC 95%)
Diferencia Riesgo
evaluada en el
N (205)
Absoluto *
estudio
Efectos adversos
comunes (>2%)
-Nasofaringitis
6,3%(13)
4,4%(9)
2,0% ( -2,4% a 6,3%)
p>0,05
NS
-Infecciones
4,4%(9)
5,4%(11) -1,0% (-5,1% a 3,2%)
p>0,05
NS
tracto respiratorio
superior
-Dolor de cabeza
5,4%(11)
1,0%(2)
4,4% ( 1,0 % a 7,8%)
p<0,05 23 (13 a 101)
- Artralgia
3,4%(7)
1,5%(3)
2% (-1% a 4,1%)
p>0,05
NS
-Nausea
2,9%(6)
0,0%(0)
2,9% (0,6 % a 5,2 %)
p<0,05 35 ( 20 a 167)
-Diarrea
5,4%(11)
0,0%(0)
5,4% ( 2,3% a 8,5%)
p<0,05
19( 12 a 44)
Efecto adverso
grave
Discontinuación
por efecto
adverso
-Nasofaringitis
-Infecciones
tracto respiratorio
superior
-Dolor de cabeza
- Artralgia
-Nausea
-Diarrea
Efecto adverso
grave
Discontinuación
por efecto
adverso
2,9%(6)
2,4%(5)
0,5% (-2,6% a 3,6%)
p>0,05
NS
1,5%(3)
3,4%(7)
-2,0%(-4,9% a 1,0%)
p>0,05
NS
Ustekinumab Placebo
90mg
N (205)
N (204)
7,4 %(15)
4,4%(9)
5,9%(12)
5,4%(11)
RAR (IC 95%)
Diferencia Riesgo
Absoluto *
2,9% ( -1,6% a 7,5%)
0,5% (-4,1% a 4,9%)
P
NNH o NND
(IC 95%)
p>0,05
p>0,05
NS
NS
2,5%(5)
3,9%(8)
2,9%(6)
2,0%(4)
1,0%(2)
1,5%(3)
0,0%(0)
0,0%(0)
1,5% ( -1,0 % a 4,0%)
2,4% (-0,7% a 5,6%)
2,9% (0,6 % a 5,2 %)
2,0% ( 0,1% a 3,8%)
p>0,05
p>0,05
p<0,05
p<0,05
NS
NS
35 ( 20 a 167)
52 (27 a 1001)
1,5%(3)
2,4%(5)
-1%(-3,7% a 1,7%)
p>0,05
NS
1,5%(3)
3,4%(7)
-2%(-4,9% a 1%)
p>0,05
NS
La proporción de pacientes con eventos adversos y tipo de acontecimiento adverso no difiere en
relación con la administración de metotrexato (datos no mostrados). No fueron reportadas
infecciones oportunistas (incluyendo tuberculosis), muerte, o tumores malignos (52 semanas).
Entre la semana 16 y la semana 24, se registró un ictus no fatal en un paciente de 53 años de
edad, exfumador con hipertensión e hiperlipidemia pre-existente que había tenido un evento
cerebrovascular anterior.
A continuación se muestra una tabla comparativa de eventos adversos más frecuentes y/o más
relevantes de cada uno de los fármacos. Servirá de base para realizar la comparación indirecta.
30
Versión:
GENESIS-SEFH
4.0
10-12-2012
31
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
Tabla comparativa de seguridad en ensayos pivotales
ADEPT
Mease
IMPACT 2
Resultad
os de
A
P
E
P
I
P
seguridad
N=151
N=162
N=101 N=104 N=100 N=100
Infección
tracto
Resp.
Superior
Nasofarin
gitis
Dolor de
cabeza
R. sitio
inyección
Diarrea
Artralgia
12.6%
14.8%
-2.2%
(-5.4 a 9.8)
21%
23%
-2%
(-13.3 a 9.3)
9.9%
9.3%
0.6%
(-7.1 a 5.9)
6.0%
8.6%
-2.6
(-3.1 a 8.3)
6.6%
3.1%
3.5%
(-8.3 a 1.3)
2.0%
5.6%
3.6%
(-0.6 a 7.89)
2.0%
5.6%
3.6%
(-0.6 a 7.8)
10%
14%
-4%
(-12.4 a 4.4)
5%
GO-REVEAL
P
N=113
U45
N=205
P
N=205
C*
N=273
P
N=136
12%
6%
4.4%
5.4%
7.8%
5.1%
6%
(-0.8 a 12.8)
5%
3%
(-3.7 a 9.7)
36%
9%
27%
(16.1 a 37.9)
--
--
--
--
--
--
--
--
8%
7%
4%
3%
(-2.5 a 8.5)
5%
7%
-2%
(-7.9 a 3.9)
3%
2%
1%
(-2.8 a 4.8)
--
-1,0%
(-5,1 a 3,2)
6.3%
4.4%
2,0%
( -2,4 a 6,3)
5.4%
1.0%
4,4%
( 1,0 a 7,8)
-5.4%
3%
Nauseas
RAPID-PsA(34)
G
50mg
N=146
4%
1%
(-4.2 a 6.2)
6%
5%
1%
(-4.8 a 6.8)
7%
6%
1%
(-5.2 a 7.2)
--
PSUMMIT
4%
-1%
(-5.5 a 3.5)
0%
5,4%
(2,3 a 8,5)
3.4
1.5
2%
(-1 a 4,1)
2.9%
0%
2,9%
(0,6 a 5,2)
2.5%
(-2.3 a 7.4)
8.7%
7.4%
3.6%
(-1.4 a 8.7)
3.6%
1.5%
2.2%
(-0.8 a 5.2)
7.0%
2.2%
4.8%
(0.9 a 8.7%)
3.6%
2.9%
0.7%
(-2.9 a 4.3)
--
--
A: Adalimumab, E: Etanercept, G:Golimumab, I: Infliximab, P:Placebo, U: Ustekinumab, C: Certolizumab pegol
*Se muestran los resultados de certolizumab combinados de las dos posologías ensayadas.
6.2 Ensayos Clínicos comparativos.
Realizamos un estudio comparativo de las reacciones adversas más comunes de los cinco
fármacos, tomando como comparador común infliximab, al igual que en el análisis de la eficacia.
Para ello empleamos la calculadora ITC (Indirect Treatment Comparisons) de la Agencia
Canadiense de Evaluación de tecnologías Sanitarias.
COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA
ADALIMUMAB, GOLIMUMAB, USTEKINUMAB, CERTOLIZUMAB Y ETANERCEPT FRENTE A INFLIXIMAB
Resultados
Adalimumab
RAR(IC 95%)
Etanercept
RAR(IC 95%)
Golimumab 50mg
RAR(IC 95%)
Ustekinumab
45mg
RAR(IC 95%)
Certolizumab pegol
200mg
RAR(IC 95%)
Infección tracto
respiratorio superior
-1.8% (-13.1 a 9.5)
-2% (-16.1 a 12.1)
-10% (-20.6 a 0.6)
-3% (-12.4 a 6.4)
-6.5%(-16.2 a 3.2)
Dolor de cabeza
1.6% (-6.5 a 9.7)
-4% (-12.9 a 4.9)
1% (-7.3 a 9.3)
-5% (-11.7 a 1.7)
-1.2%(-7.7 a 5.3)
Reacción en lugar de
inyección
-2.5% (-10.3 a 5.3)
-26%
(-38.5 a -13.5)
0% (-7.2 a 7.2)
No se muestra
-3.8%(-11.2 a 3.5)
Nasofaringitis
0.4% (-7.9 a 8.7)
No se muestra
-2% (-9.6 a 5.6)
-1% (-7.8 a 5.8)
-2.6%(-9.8 a 4.6)
-Software ITC Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D.Indirect treatment comparison [computer program]. Version 1.0. Ottawa:
Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009.
*Diferencia estadísticamente significativa, con mayor número de reacciones en el lugar de la inyección en el tratamiento
con etanercept.
Como se muestra en la tabla, no existen diferencias significativas entre los seis fármacos
estudiados, a excepción de las reacciones en el lugar de inyección, cuya frecuencia es mayor en
los pacientes en tratamiento con etanercept.
31
Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
32
A continuación se presenta una comparación indirecta de la seguridad de etanercept frente a
adalimumab, golimumab, ustekinumab y certolizumab en los puntos más relevantes:
COMPARACIÓN INDIRECTA AJUSTADA
ADALIMUMAB, GOLIMUMAB, USTEKINUMAB Y CERTOLIZUMAB PEGOL FRENTE ETANERCEPT
Resultados
Adalimumab
RAR(IC 95%)
Golimumab 50mg
RAR(IC 95%)
Ustekinumab 45mg
RAR(IC 95%)
Certolizumab pegol
200mg
RAR(IC 95%)
Infección tracto
respiratorio superior
0.2% (-13.4 a 13.8)
-8% (-21.1 a 5.2)
-1% (-13 a 11)
-4.5%(-16.8 a 7.8)
Dolor de cabeza
5.6% (-3.2 a 14.4)
1% (-7.9 a 9.9)
-1.4% (-8.9 a 6.1)
0.8%(-6.5 a 8.1)
Reacción en lugar de
inyección
23.5% (11.6 a 35.4)
26% (14.5 a 37.5)
No se muestra
22.2%(10.6 a 33.8)
-Software ITC Wells GA, Sultan SA, Chen L, Khan M, Coyle D.Indirect treatment comparison [computer program]. Version 1.0. Ottawa: Canadian
Agency for Drugs and Technologies in Health; 2009.
*Diferencia estadísticamente significativa con mayor proporción de reacciones en el lugar de la inyección en los pacientes
con etanercept.
A la vista de los resultados, podemos deducir que los pacientes en el grupo de etanercept
presentan peor tolerancia a la administración, siendo la diferencia en la reacción en el lugar de la
inyección estadísticamente significativa en todos los casos. Es necesario considerar que la
valoración de esta variable es muy subjetiva, por lo que no se puede dar por supuesto que las
reacciones en el lugar de inyección hayan sido recogidas con el mismo criterio en todos los
ensayos. Además, la tolerancia a la inyección es leve, resulta fácil de comprobar en la práctica
clínica y podría cambiarse el tratamiento si se presentara intolerancia. Por tanto, no se considera
suficiente como para descartar a priori etanercept como ATE por este motivo.
6.3 Fuentes secundarias sobre seguridad
No consultadas.
6.4 Precauciones de empleo en casos especiales
Precauciones en la terapia con anti-TNF:
Infecciones: los pacientes en tratamiento con anti-TNF son más susceptibles de padecer
infecciones graves, por lo que deben ser estrechamente monitorizados para la detección de
infecciones antes, durante y después del tratamiento con terapia biológica.
No debe iniciarse el tratamiento en pacientes con infecciones activas hasta que éstas estén bien
controladas. Si se desarrolla una nueva infección durante el tratamiento con anti-TNF, se debe
monitorizar al paciente y someterlo a evaluación diagnóstica completa.
Efectos neurológicos: los anti-TNF pueden estar asociados a exacerbación de los síntomas de
enfermedad desmielinizante, incluyendo esclerosis múltiple.
Enfermedades malignas: se ha observado un número mayor de enfermedades malignas en los
pacientes de los grupos activos que en los pacientes con placebo, sin alcanzar significación
estadística.
Embarazo y lactancia: Debido a la inhibición de TNF alfa, a las mujeres en edad fértil se les
recomienda firmemente evitar el embarazo al menos cinco meses tras el último tratamiento con
alguno de estos fármacos.
Interacciones: No se recomienda la administración concomitante de un anti-TNF y anakinra o
abatacept, por la probabilidad de infecciones graves sin beneficio clínico añadido.
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Vacunas: En un ensayo con 226 sujetos adultos tratados con adalimumab o placebo, se observó
una respuesta de anticuerpos similar frente a la vacuna estándar neumocócica 23-valente y la
vacuna trivalente para el virus de la gripe. Los pacientes en tratamiento con anti-TNF pueden ser
vacunados, excepto con vacunas vivas.
Contraindicaciones: Hipersensibilidad al principio activo o excipientes, tuberculosis activa u
otras infecciones graves como sepsis, abscesos e infecciones oportunistas, insuficiencia cardíaca
moderada a grave.
ADALIMUMAB(7)
Precauciones:
-Ancianos: La frecuencia de infecciones graves en sujetos mayores de 65 años (3,9%) tratados
con adalimumab fue mayor que para aquellos menores de 65 años (1,4%). Se debe prestar una
atención particular en relación al riesgo de infecciones en pacientes ancianos.
-Embarazo y lactancia: no se disponen de datos clínicos sobre la exposición de adalimumab en el
embarazo. En un estudio de toxicidad realizado en monos, no hubo indicios de toxicidad maternal,
embriotoxicidad o teratogenicidad.
Interacciones:
-Interacción positiva: cuando adalimumab se administra conjuntamente con MTX la formación de
anticuerpos es inferior a la que sucede en monoterapia, en la que existe incremento de formación
de anticuerpos, del aclaramiento y reduce la eficacia de adalimumab.
ETANERCEPT(8)
Precauciones:
-Reacciones hematológicas: casos muy poco frecuentes de pancitopenia y anemia aplásica,
algunos con resultado mortal. Precaución con síntomas y signos que sugieren discrasia
sanguínea; si ésta si confirmara, interrumpir el tratamiento con etanercept.
- Trastornos neurológicos: trastornos desmielinizantes del SNC en pacientes con etanercept.
- Insuficiencia renal y hepática: no se requiere ajuste de dosis, la experiencia clínica es limitada.
-Insuficiencia cardíaca congestiva: ha habido informes postcomercialización sobre empeoramiento
de la ICC con y sin factores de precipitación identificables en pacientes con etanercept.
-Otras precauciones: hepatitis alcohólica (puede perder efectividad el etanercept), granulomatosis
de Wegener (la incidencia de neoplasias no cutáneas de diferentes tipos fue significativamente
más elevada en pacientes tratados con etanercept que en pacientes del grupo de control, por lo
que no está recomendado etanercept), hipoglucemia en pacientes tratados para la diabetes,
Enfermedad inflamatoria intestinal (EII) en pacientes con artritis idiopática juvenil (AIJ).
Poblaciones especiales:
Pacientes de edad avanzada (>65 años), tener especial cuidado con respecto a la ocurrencia de
infecciones.
-Embarazo y lactancia: No existen datos sobre toxicidad peri- y postnatal de etanercept y de los
efectos en la fertilidad. Por tanto, no se recomienda el uso de Enbrel en mujeres embarazadas.
Tras la administración subcutánea a ratas lactantes, etanercept se excretó a través de la leche y
se detectó en el suero de las crías. Debería decidirse si dejar la lactancia o suspender el
tratamiento con Enbrel durante la misma.
Interacciones: anakinra, abatacept, sulfasalazina.
INFLIXIMAB(9)
Precauciones:
-Trastornos neurológicos, al igual que etanercept.
- Reacciones hematológicas: pancitopenia, leucopenia, neutropenia, trombocitopenia.
- Intervenciones quirúrgicas: Si se planea una intervención quirúrgica se deberá tener en cuenta la
larga semivida de infliximab. El paciente que requiera cirugía durante el tratamiento con Remicade
deberá ser controlado estrechamente en cuanto a infecciones, y se deberán tomar las acciones
adecuadas.
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Poblaciones especiales:
- Pacientes de edad avanzada (>65años), mayor incidencia de infecciones graves.
- Embarazo: Infliximab atraviesa la placenta y se ha detectado hasta 6 meses en el suero de los
bebés nacidos de mujeres tratadas con infliximab durante el embarazo. Por lo tanto, estos niños
pueden tener un mayor riesgo de infección.
- Lactancia: no datos concluyentes.
Interacciones: el uso concomitante de metotrexato y otros inmunomoduladores reduce la
formación de anticuerpos frente a infliximab y aumenta las concentraciones plasmáticas de
infliximab. No se recomienda la combinación de Remicade y anakinra o abatacept ni con vacunas
vivas.
GOLIMUMAB (10)
Precauciones:
- Reacciones alérgicas: En la experiencia postcomercialización, se han observado reacciones
graves de hipersensibilidad sistémica (incluyendo reacción anafiláctica). Si se produce una
reacción anafiláctica, se debe interrumpir inmediatamente la administración e iniciar el tratamiento
adecuado.
Interacciones:
-Anakinra y abatacept.
- Pueden recibir vacunas, a excepción de vacunas de virus vivos, como los demás anti-TNF.
- MTX: aumento de concentraciones en estado estacionario de golimumab.
Poblaciones especiales:
- Pacientes de edad avanzada (>65años), mayor incidencia de infecciones graves.
- Insuficiencia renal y hepática: No se han llevado a cabo ensayos específicos de golimumab en
pacientes con insuficiencia renal o hepática. Utilizar con precaución en pacientes con insuficiencia
hepática.
- Embarazo: No se recomienda el uso de golimumab en mujeres embarazadas; solamente se
debe administrar golimumab a una mujer embarazada si fuese estrictamente necesario.
- Lactancia: se ha observado que pasa a la leche materna del mono y como las inmunoglobulinas
humanas se excretan en la leche, las mujeres no deben dar el pecho durante y al menos 6 meses
después del tratamiento con golimumab.
USTEKINUMAB (11)
Poblaciones especiales:
Pediatría. No está recomendado para uso en menores de 18 años debido a la escasez de
datos sobre seguridad y eficacia.
Embarazo. No existen datos suficientes sobre la utilización de ustekinumab en mujeres
embarazadas. Los estudios en animales no muestran efectos dañinos directos o indirectos sobre
el embarazo, desarrollo embrional/fetal, parto o desarrollo postnatal. Las mujeres en edad de
riesgo de embarazo tienen que utilizar medidas anticonceptivas eficaces durante y hasta 15
semanas después del tratamiento.
Ancianos. No se detectaron diferencias generales de eficacia o seguridad en los pacientes de
65 o más años de edad en comparación con pacientes más jóvenes. Precaución en pacientes
en edad avanzada por la elevada incidencia de infecciones en esta población.
Insuficiencia Renal:No se han realizado ensayos específicos en pacientes con insuficiencia
hepática y renal.
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Infecciones activas clínicamente relevantes.
Interacciones:
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En el análisis de farmacocinética poblacional de los ensayos en fase III se investigó el efecto de
los medicamentos concomitantes más utilizados en los pacientes con psoriasis sobre la
farmacocinética de ustekinumab. No hubo indicios de interacciones.
No se deben administrar vacunas de microorganismos vivos atenuados al mismo tiempo que
Ustekinumab.
No se han evaluado la seguridad ni la eficacia de ustekinumab en combinación con otros
inmunosupresores, incluidos los biológicos, o con fototerapia.
CERTOLIZUMAB PEGOL(12)
Poblaciones especiales:
Pediatría. No se ha establecido la seguridad y eficacia en niños y adolescentes menores de 18
años. No hay datos disponibles.
Embarazo No se dispone de datos suficientes.
Lactancia. No hay información suficiente sobre la excreción de certolizumab pegol en la leche
materna y animal. Dado que las inmunoglobulinas se excretan en la leche materna, no puede
excluirse un riesgo para el lactante. La decisión de continuar o interrumpir la lactancia materna o
el tratamiento con certolizumab pegol debe tomarse teniendo en cuenta el beneficio de la
lactancia materna para el niño y el beneficio del tratamiento con certolizumab pegol para la
madre.
Ancianos. No se necesita ajuste de dosis. No se observó ningún efecto de la edad en los análisis
farmacocinéticas poblacionales.
Insuficiencia renal y hepática. Certolizumab pegol no se ha estudiado en estas poblaciones de
pacientes
Contraindicaciones:
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes.
Tuberculosis activa u otras infecciones graves como sepsis o infecciones oportunistas
Insuficiencia cardiaca de moderada a grave (clases III/IV según la clasificación de la NHYA)
Interacciones:
Basándose en un análisis farmacocinética poblacional, el tratamiento concomitante con
metotrexato, corticosteroides, antiinflamatorios no esteroideos (AINEs) y analgésicos no mostró
efectos sobre la farmacocinética de certolizumab pegol.
No está recomendada la combinación de certolizumab pegol y anakinra o abatacept
La administración conjunta de certolizumab pegol con metotrexato no tuvo efecto significativo
sobre la farmacocinética de metotrexato. En una comparativa entre ensayos la farmacocinética
de certolizumab pegol pareció similar a la observada previamente en sujetos sanos.
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7. AREA ECONÓMICA
7.1 Coste tratamiento. Coste incremental
Comparación de costes del tratamiento evaluado frente a otra/s alternativa/s medicamento
Adalimumab
Etanercept
Infliximab
Golimumab
Ustekinumab
Pluma
Jeringa
Vial 100mg
Pluma
Jeringa
precargada
precargada
precargada
precargada
40mg
50mg
50mg
45mg
Precio unitario
534,7€
246,3€
557,7€
1.127€
3.174,4€*
(PVL+IVA)
Posología
40mg sc cada 2 25mg sc 2 5mg/Kg iv sem 50mg sc una 45mg sc
semanas
veces / sem o
0, 2 y 6, y vez al mes
semanas 0, 4
50mg/semana
posteriormente
y
cada
8
posteriorment
semanas
e cada12
semanas
Coste
tratamiento
completo
o
tratamiento/año
Coste
incremental
(diferencial)
respecto a la
terapia de
referencia
13.902,2€
(26 dosis)
12.807,6€
(52 dosis)
Primer año
60 Kg: 936€
70Kg:-1224,8€
80Kg: -3385,8€
Años siguientes
60 Kg: 3.027,2€
70 Kg: 1.215,2€
80 Kg: -597,8€
Primer año
60 Kg: -159€
70 Kg: -2.320€
80 Kg: -4.481€
Años siguientes
60 Kg: 1.932€
70 Kg: 120€
80 Kg: -1693€
Primer año
60 Kg: 12.966€
70 Kg: 15.127€
80 Kg: 17.288€
Años siguientes
60 Kg: 10.875€
70 Kg: 12.687€
80 Kg: 14.500€
13.524€
(12 dosis)
Primer año
15.910€
Años
siguientes
13.793,35€
Primer año
60 Kg: 558€
70Kg: -1603€
80Kg:-3.764€
Años
siguientes
60Kg: 2.649€
70 Kg: 837€
80 Kg: -976€
Primer año
60 Kg: 2.944€
70Kg: 783€
80Kg:-1.378€
Años
siguientes
60Kg: 2.918€
70 Kg: 1106€
80 Kg: -707€
Certolizumab
Jeringa
precargada
200mg
474€
400mg sc
semanas 0,2 y
4,
posteriormente
200mg cada 2
semanas
Primer año
13.360€
Años siguientes
11.376€
Primer año
60 Kg: 394 €
70Kg: -1.767€
80Kg:-3.928€
Años siguientes
60Kg: 501€
70 Kg: -1.311€
80 Kg: -3.124€
Los costes de infliximab se han calculado con el máximo aprovechamiento de viales. Serían algo
mayores a los consignados si incluimos los costes de administración, o si se desperdiciara parte
de los viales.
Estos precios están sujetos a ofertas propias de cada hospital, no se ha aplicado ningún
descuento.
* El precio de ustekinumab al añadir una nueva indicación será reevaluado, pero en este
momento se cumplimenta esta tabla con el precio disponible actualmente.
Atendiendo a estos costes incrementales, la terapia más económica es etanercept, seguido de
certolizumab, golimumab y adalimumab. El tratamiento con infliximab es, a priori, el más costoso
durante el primer año, considerando un paciente medio de 70Kg, incluyendo la dosis de carga y
no teniendo en cuenta ni el coste de administración intravenosa, ni los habituales aumentos de
dosis. Por el contrario, en los años posteriores, infliximab resulta el más económico para los
pacientes con peso de 60Kg. En pacientes con un peso >60Kg el tratamiento más económico
sería certolizumab.
Sin embargo, si se declararan ATE, estos costes se encontrarían sujetos a las posibles ofertas
por la aparición de competencia.
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7.2.a Coste eficacia incremental. Estudios publicados
No se dispone de ningún dato en la bibliografía donde se calcule el coste / eficacia incremental de
los seis fármacos.
Considerando ATE los cinco fármacos, aceptando que no existen diferencias relevantes en
eficacia/seguridad que condicionen la selección de un solo fármaco para la mayoría de los
pacientes, resultaría interesante realizar un análisis de minimización de costes en cada hospital
adaptándolo a sus ofertas propias.
7.2.b Coste eficacia incremental (CEI). Datos propios
No tiene sentido calcular el coste eficacia incremental de ustekinumab con respecto a los
biológicos considerados ATE, porque aquél no aporta beneficios de eficacia superiores, según los
resultados de la comparación indirecta. Al contrario, presenta un resultado inferior.
7.3 Estimación del número de pacientes candidatos al tratamiento en el hospital
Los autores del estudio CALIPSO(38) (2010), estiman que aproximadamente el 0,2% de la
población española (47.265.321), según Instituto Nacional de Estadística a 1/1/2012) padece
artritis psoriásica, lo que supondría 94.531 personas. Esta prevalencia está estimada usando
datos de investigación poblacional estadounidense; otros datos basados en investigación de
registros médicos, quizá más próximos a la estimación de la población que estaba siendo tratada
realmente, estiman una prevalencia del 0,1%, que supondría 47.266 pacientes(39). De éstos,
según el estudio CALIPSO, el 51,8% (N=24.484) estaban en tratamiento con anti-TNF, con o sin
otros FAME asociados. Teniendo esto en cuenta, podemos hacer un cálculo aproximado del coste
que supondría cada anti-TNF propuesto.
Según el Catálogo Nacional de Hospitales 2013, existe una cama por cada 381 personas en
Andalucía, por lo que, para un hospital estándar de 500 camas, se estima un total de 190.500
habitantes. De estos, el 0,1% (191) presentarían artritis psoriásica y unos 99 estarían en
tratamiento con anti-TNF. En la práctica, muchos pacientes con artritis psoriásica pueden estar
siendo tratados bajo la indicación de psoriasis. Se estima que durante un año serán tratados, en
un hospital medio de 500 camas, un total de 99 pacientes con algún anti-TNF.
Estimación del número de pacientes año candidatos al tratamiento en el hospital, coste
estimado anual y unidades de eficacia anual
INFLIXIMAB (para peso estándar de 70Kg, con máximo aprovechamiento de viales, sin incluir
costes de administración ni aumentos de dosis)
Nº anual de
Coste incremental por paciente
Impacto económico anual
pacientes
99
Primer año: 15.127€
1.497.573€
Resto de tratamiento: 12.687€
1.256.013€
ADALIMUMAB
99
13.902,2€
1.376.317,3€
ETANERCEPT
99
12.807,6€
1.267.952,4€
GOLIMUMAB
99
13.524€
1.338.876€
USTEKINUMAB
99
Primer año: 15.910€
1.575.090€
Resto de tratamiento: 13793,4€
1.365.541€
CERTOLIZUMAB
99
Primer año: 13.360€
1.322.640€
Resto de tratamiento: 11.376€
1.126.224€
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.
7.4 Estimación del impacto económico sobre la prescripción de Atención Primaria.
No procede
7.5 Estimación del impacto económico global a nivel autonómico/estatal
No se ha estimado en este ámbito.
8. EVALUACIÓN DE LA CONVENIENCIA.
8.1 Descripción de la conveniencia
Adalimumab, etanercept, golimumab, ustekinumab y certolizumab se administran de forma
subcutánea, pero la frecuencia de administración es diferente: adalimumab es semanal,
golimumab, mensual; etanercept, dos veces a la semana (dosis de 25 mg) o una vez a la semana
(dosis de 50mg); ustekinumab es trimestral y certolizumab cada dos semanas. Infliximab requiere
una administración intravenosa cada 8 semanas en el hospital de día.
8.2 Influencia de la conveniencia en la efectividad del tratamiento
No se ha estudiado.
9. AREA DE CONCLUSIONES.
9.1 Resumen de los aspectos más significativos respecto a la alternativa y propuestas
Consideramos el ACR50 una variable de gran relevancia y robustez para la comparación de los
fármacos y poder declararlos alternativas terapéuticas equivalentes. Así, la tasa de respuesta de
ambos grupos (control y experimental) en la comparación indirecta reportará mayor fiabilidad que
el ACR20 a la semana 24, considerando que en los estudios IMPACT, GO-REVEAL y PSUMMIT
existen pacientes que abandonan el tratamiento ante la falta de respuesta.
En la comparación indirecta entre los fármacos no se aprecian diferencias estadísticamente
significativas, salvo para ustekinumab. Según aplicación del algoritmo, podrían considerarse
infliximab, etanercept, adalimumab, golimumab y certolizumab como ATE en cuanto a la eficacia
medida según ACR50 a las 24 semanas. Sin embargo, existe diferencia estadísticamente
significativa en la variable ACR70 en etanercept y ustekinumab, desfavorable frente a los otros
cuatro fármacos, la cual es clínicamente relevante frente a infliximab y estaría en el límite de la
relevancia clínica frente a adalimumab. Pero este hallazgo con etanercept para ACR70 a las 24
semanas no es consistente con los datos obtenidos en esta misma variable a las 12-14 semanas,
ni con los obtenidos para ACR20 y ACR50 a las 24 semanas. También hay diferencias que serían
clínicamente relevantes y desfavorables a etanercept en las medidas de mejora dermatológica de
la psoriasis (PASI75 y PASI50), si bien estos resultados hay que tomarlos con precaución por la
dudosa comparabilidad de las poblaciones en este aspecto.
La reacción adversa más frecuente en todos los fármacos es la infección en el tracto respiratorio
superior, pero no se observan diferencias estadísticamente significativas entre ellos. En
etanercept, sin embargo, la reacción en el sitio de la inyección es más frecuente que en los otros
fármacos y alcanza diferencia estadísticamente significativa, pero hay que tener en cuenta la
subjetividad de la variable, que dificultad la comparabilidad de estudios distintos. Este dato no se
muestra en el caso de ustekinumab.
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B) Coste, Coste eficacia incremental e Impacto presupuestario
La terapia más económica es etanercept, seguido de certolizumab, golimumab y adalimumab. El
tratamiento con infliximab es, a priori, el más costoso durante el primer año, considerando un
paciente medio de 70Kg, incluyendo la dosis de carga y no teniendo en cuenta ni el coste de
administración intravenosa, ni los habituales aumentos de dosis. Por el contrario, en los años
posteriores, infliximab resulta el más económico para los pacientes con peso de 60Kg. En
pacientes con un peso >60Kg el tratamiento más económico sería certolizumab.
9.2 Decisión
9.3 Condiciones de uso (Solo en caso de clasificación D-E de la guía GINF)
No procede
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Informe Base Página:
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Versión:
GENESIS-SEFH
Programa MADRE versión 4.0 Fecha:
Informe Base Página:
4.0
10-12-2012
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Formulario de declaración de conflictos de intereses
Los potenciales conflictos de intereses en la elaboración de informes de evaluación se consideran
siempre que superen la cantidad de 2.000 euros anuales (últimos 3 años).
– Nombre y apellidos:
– Institución en la que trabajan:
Participación en el informe de evaluación como:
1-Autor/a
2-Tutor/a
3-Revisor/a externo/a
Tras haber y leído y comprendido la información remitida sobre la declaración de conflictos para el
presente informe, formulan la siguiente declaración:
SI
A- Intereses personales (En caso afirmativo especificar):
Actividad
xNO
Institución
Fecha
Financiación para reuniones y congresos, asistencia a cursos
(inscripciones, bolsas de viajes, alojamiento…)
Honorarios como ponente (conferencias, cursos…)
Financiación de programas educativos o cursos (contratación de
personal, alquiler de instalaciones…)
Financiación por participar en una investigación
Consultoría para una compañía farmacéutica/otras tecnologías
Accionista o con intereses comerciales en una compañía
Intereses económicos en una empresa privada relacionada con la
salud (propietario, empleado, accionista, consulta privada…), que
puede ser significativo en relación a la autoría del informe
Conflictos de intereses de índole no económico que pueden ser
significativos en relación a la autoría en la guía
SI
B- Intereses no personales (En caso afirmativo especificar):
Actividad
x NO
Institución
Fecha
Financiación o ayudas económicas para la creación de la unidad
o servicio
Dotación significativa de material a la unidad o servicio
Contratación o ayudas económicas para contratar personal en la
unidad o servicio
Ayuda económica para la financiación de una investigación
Financiación de programas educativos o cursos para la unidad
C-Otros posibles conflictos de intereses no señalados en apartados anteriores (especificar)
FECHA 4/2/2014
FIRMA
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