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Corticoides inhalados en asma
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Órgano Oficial de la Sociedad Española de
Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR)
VOLUMEN 1 · NÚMERO 4 · AÑO 2014
Tipos de corticoides inhalados. ¿Son todos iguales?
Autor
Carlos Melero Moreno
Servicio de Neumología. Instituto de Investigación. Hospital Universitario 12 de Octubre. Madrid, España
Correspondencia
Carlos Melero Moreno
Servicio de Neumología. Hospital Universitario 12 de Octubre
Avda. de Córdoba, s/n. 28041 Madrid, España
Tel.: +34 616 96 79 95. E-mail: [email protected]
RESUMEN
Los corticoides inhalados (CI) constituyen un ejemplo de las dificultades para medir la eficacia clínica de determinados fármacos, consecuencia de
los impedimentos para aplicar en ellos los principios clásicos de la farmacocinética y la farmacodinámica, además de los problemas técnicos para
la realización de los estudios de equivalencia entre las diferentes dosis para cada uno de ellos y la incertidumbre añadida de una comparación con
diferentes dispositivos de administración.
El examen de paridad entre los diferentes corticosteroides inhalados debería contemplar estos aspectos a la hora de su elección para valorar adecuadamente el riesgo-beneficio y la adherencia terapéutica.
INTRODUCCIÓN
Los CI constituyen en la actualidad el eje terapéutico de la enfermedad asmática, y así lo recomiendan las guías de práctica clínica al uso
(GPC)1-3, si bien tienen una posición adecuada en otras enfermedades respiratorias, como la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
(EPOC) o la tos crónica. Es evidente que desde el comienzo de su utilización, en 1950, han tenido una amplia repercusión sobre la disminución en la morbimortalidad del asma y en el número de exacerbaciones
asmáticas4.
Se dispone de una gran variedad de CI –dipropionato de beclometasona, budesonida, propionato de fluticasona, ciclesonida, furoato de
mometasona, flunisolida, triamcinolona, furoato de fluticasona– en una
heterogénea variedad de presentaciones, según su comercialización en
diferentes países, y en diversos dispositivos, lo que puede tener su trascendencia al evaluar las diferencias entre ellos. Todos ejercen sus efectos
farmacológicos a través de un mecanismo complejo, de modo que para
establecer algunas de sus diferencias se han de revisar los perfiles de estructura y farmacocinética que expliquen las variaciones en eficacia y en
efectos adversos, si las mismas fueran determinantes. De este modo el
CI ideal sería el de mayor biodisponibilidad pulmonar, con activación a
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nivel de la vía aérea, insignificante o nula biodisponibilidad oral, elevada
unión a proteínas plasmáticas, un rápido aclaramiento sistémico y un
alto mantenimiento a nivel pulmonar que permitiera una única dosificación al día, lo que podría facilitar la adherencia terapéutica.
MECANISMO DE ACCIÓN
Los corticoides actúan a distintos niveles, genómico mediante un fenómeno disociado (transrepresión), ligado principalmente a los efectos
beneficiosos de los corticosteroides, y la activación específica de genes de
la secuencia del ADN (transactivación), vinculado a los efectos adversos
(Figura 1), y por efectos biológicos independientes de la transcripción
génica. Su mayor efecto antiinflamatorio se produce mediante la inhibición de la transcripción genética de numerosos genes que codifican
proteínas proinflamatorias (citoquinas, quimiocinas, moléculas de adhesión), y mediante el aumento de la transcripción de mediadores antiinflamatorios (Tabla 1). Realizan sus acciones a través de la unión a un
receptor intracitoplasmático específico con dos isoformas moleculares
(α y β), siendo β incapaz de unirse a la hormona y, por tanto, inactiva5.
137
Tabla 1
Efecto de los glucorticosteroides sobre la transcripción genética
Incremento de la transcripcion genética
––
––
––
––
––
––
––
Lipocortina 1
Receptores β2
SLPI (serum leukoprotease inhibitor)
Proteína de células claras (CC10, inhibidor de la fosfolipasa A2)
Antagonista del receptor de la IL-1
IκB-α (inhibidor del factor nuclear kappa B)
IL-10
Disminución de la transcripción genética
–– Citocinas (IL-1, IL-2, IL-3, IL-4, IL-5, IL-6, IL-8, IL-11, IL-13, factor de necrosis tumoral alfa, factor estimulante de colonias de granulocitos
y macrófagos)
–– Quimiocinas (RANTES, eotaxina, proteína Iα inflamatoria de los macrófagos [MIP-1α], proteínas quimiotácticas de monocitos 1 y 3)
–– Enzimas (óxido nítrico sintetasa inducible, ciclooxigenasa 2, fosfolipasa A2 citoplasmática [cPLA2])
–– Moléculas de adhesión (molécula 1 de adhesión intracelular, molécula 1 de adhesión de células vasculares)
–– Receptores (receptor de la IL-2, receptor de la taquicinina 1 [NK-1])
IL: interleucina
Figura 1
Modelo disociado de la acción genética de los glucocorticoides
GC: glucocorticoide; NF-kB: factor nuclear Kappa B. CM [email protected]
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Aunque es un hecho constatado que las acciones biológicas de los corticosteroides son claramente independientes de las actuaciones genómicas6,7, es en los últimos quince años cuando la investigación en este
campo ha proporcionado los datos más relevantes. La primera evidencia
fue comunicada en 1942 por Selye8, quien informó del efecto anestésico
producido por algunos corticoides a los pocos minutos de su aplicación.
Veinte años después se describieron los efectos cardiovasculares agudos
de la aldosterona (arritmias e hipopotasemia)9. Las actuaciones de acción
rápida, no genómicas, de los corticoides se realizan a través de segundos
mensajeros (adenosín monofosfato cíclico o proteinasas), como consecuencia de la activación de los receptores de membrana. En la actualidad
las investigaciones están centradas en las acciones sobre el flujo sanguíneo de la mucosa bronquial, ya que diferentes estudios10 han demostrado un incremento del mismo en pacientes asmáticos en relación con
sujetos sanos, y los CI tienen un efecto vasoconstrictor transitorio, que
alcanza un pico máximo a los 30 minutos y regresa a su estado basal a
los 90 minutos del tratamiento11. Este efecto es dosis-dependiente y se
produce por la acción vasoconstrictora ejercida sobre el músculo liso
de los vasos sanguíneos de la mucosa bronquial, como consecuencia de
impedir la recaptación y el metabolismo postsináptico del neurotransmisor (inhibición de catecol-O-metiltransferasa), lo que comporta una
estimulación mayor del receptor alfa, una vasoconstricción significativa
y una actividad rápida, que justificaría su aplicación clínica a dosis altas
en los sujetos asmáticos de mayor gravedad12-14, sin que por ello se vea
comprometida la administración sistémica, que es de elección.
MÉTODOS PARA COMPARAR LOS
DIFERENTES CORTICOIDES INHALADOS
Estructura y acción farmacológica
El término esteroide no está asociado a una actividad biológica en particular, sino que designa a toda molécula que posee tres anillos de 6
átomos de carbono (C) y uno de 5 carbonos, dispuestos de una forma
determinada, que constituyen el esqueleto estructural del esteroide, el
cual puede adquirir distintas conformaciones según estén fusionados los
anillos y los tipos de grupos funcionales presentes. Considerando como
elemento base la estructura química fundamental de los corticoides, y la
uniformidad química del receptor corticoideo (GR), la primera aproximación comparativa de los CI sería determinar qué posiciones se contemplan como esenciales para ejercer determinadas acciones (Figura 2),
ya que ello tiene sus consecuencias sobre los efectos antiinflamatorios y
su farmacocinética15.
Figura 2
Estructura química de los diferentes corticoides inhalados
CM. [email protected]
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139
La presencia en el anillo A del grupo 3-ceto es esencial para la actividad
glucocorticoidea, mientras que la presencia de un doble enlace adicional
en posición 1,2 incrementa dicha actividad. En el anillo B, la presencia
de un elemento halógeno (comúnmente flúor, y en algunos casos cloro)
en posición 6α y 9α aumenta también la actividad, si bien la presencia de
estos átomos dota también al esteroide de mayor afinidad por el receptor
y da resistencia a los procesos metabólicos de degradación. Además, estas
modificaciones incrementan la conexión del esteroide por el receptor
mineralocorticoide (MR), con lo cual se amplían los efectos adversos
relacionados con este receptor. En el anillo C, un grupo hidroxilo (OH)
en posición 11β es requerido para la actividad glucocorticoide. En el
anillo D, existe un cierto grado de libertad para introducir cambios en
los carbonos C16 y C17. La introducción de un grupo metilo en C16,
en posición α o β, tiende a aumentar la actividad glucocorticoidea y a
disminuir la actividad mineralocorticoidea. Se ha sintetizado una gran
cantidad de derivados con la introducción de cambios sobre el grupo
OH de C17 y C21, mayormente esteres, los cuales aumentan significativamente la actividad y pueden añadir alguna peculiaridad de interés en
relación con los efectos adversos.
En esta línea, aunque la mayoría de los CI son una mezcla estructural
de los caracteres descritos, los aspectos diferenciales más relevantes son
los siguientes: la beclometasona y la ciclesonida poseen, en C21, esteres
que previenen la unión con el receptor y los hacen ser inactivos hasta su
depósito en la vía aérea y posterior hidrólisis; el propionato de fluticasona posee un grupo sulfuro que le proporciona mayor anclaje con el GR;
la flunisolida debe sus propiedades al elemento halogenado flúor en el
anillo B, y al ester en la posición C21.
Aspectos farmacocinéticos y farmacodinámicos
Potencia
Este término está referido a la respuesta fisiológica o farmacológica de
un medicamento a una concentración conocida de una droga, y aunque
tiene una extensión al uso hacia el vocablo eficacia clínica, la relación
entre estas dos expresiones en el caso de los CI es compleja16, ya que las
pruebas empleadas en su valoración son diversas y no reflejan exactamente los aspectos fisiopatológicos de la enfermedad16; de hecho, los CI
constituyen un buen ejemplo de las dificultades para medir la eficacia
clínica de un fármaco16,17.
140
–– Test blanqueante de McKenzie. Ha sido la técnica más empleada18. El
esteroide a testar es formulado en una solución y aplicado en la piel
sobre la cara volar del antebrazo con oclusión posterior. El grado de
blanqueo o palidecimiento de la piel subyacente, consecuencia del
efecto vasoconstrictor, con mediciones sucesivas en una escala visual
(0-3) en el curso de las 24 horas siguientes, y expresado en el área bajo
la curva, ha sido utilizado para medir la potencia de los diferentes CI
a diversas concentraciones, y extrapolado de forma predictiva a los
efectos antiinflamatorios antiasmáticos sobre la mucosa bronquial,
con los consiguientes efectos confusores y resultados inconsistentes,
si bien dadas las dificultades de conocer las concentraciones efectivas depositadas sobre la vía aérea de los CI, resulta de utilidad el
conocimiento del comportamiento tópico sobre la piel a diferentes
concentraciones.
–– Actividad inhibitoria de los CI in vitro. Otra aproximación utilizada
para medir y comparar la potencia de los CI resulta de cuantificar la
liberación de histamina (H) o de eicosanoides, procedentes de los basófilos y células epiteliales, o de valorar la viabilidad de eosinófilos en
cultivos celulares de sangre periférica o en líneas celulares específicas
procedentes de la mucosa bronquial19, en concentraciones diversas o
equivalentes de los CI que se desean contrastar, lo que puede resultar
en una aproximación mejor a la patofisiología asmática.
–– Afinidad media de los CI al receptor corticoideo. Los CI con mayor afinidad por el GR son considerados los más potentes desde el
punto de vista farmacológico, ya que producen una activación a una
concentración menor, tienen una avidez mayor o permanecen mayor
tiempo ligados al mismo. Todos son cuantificados en relación con la
dexametasona, considerada el Gold estándar y calificada con el nivel
de afinidad 10017. De esta manera, entre los CI al uso, el propionato de fluticasona (FP) tendría una afinidad relativa de 1.800; le
seguiría el monopropionato de beclometasona (BMP), con un valor
relativo de 1.345, y la budesonida (BUD), junto con el dipropionato
de beclometasona (BDP), con una afinidad de 935 y 53, respectivamente. La ciclesonida (CIC) es inhalada como un compuesto inactivo y muestra una afinidad relativa de 12, que pasa a ser de 1.200
(Figura 3) una vez se ha producido su activación20 por hidrólisis a
(des-CIC). Sin embargo, esta aproximación tiene sus limitaciones, ya
que las células que se utilizan in vitro para esta estimación pueden no
reflejar la misma afinidad que pueden demostrar estos compuestos
con los eosinófilos y mastocitos21, además de que su acción va más
allá de la simple unión con el receptor.
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Figura 3
Afinidad relativa de los CI al GR en relación con la dexametasona
CI: corticoides inhalados; GR: receptor glucocorticoideo; FP: propionato de fluticasona; BMP: monopropionato de beclometasona; BUD: budesonida; CIC: ciclesonida; des-CIC: ciclesonida activada; DEX: dexametasona. Realizado según datos tomados de Derendorf H. Allergy Asthma Proc.
2005;26:327-35.
–Transactivación y transrepresión. La medición de la potencia de los CI
cuando se valora su acción genómica puede ayudar a determinar mejor su potencia y a predecir sus efectos adversos. Ambas acciones son
realizadas y estimadas en cultivos de líneas celulares humanas (A549)
derivadas del epitelio alveolar de células tipo II y HeLa S3 (procedente
del cáncer de cérvix uterino), expuestos a diferentes concentraciones del
CI elegido22,23, para cuantificar los efectos de su acción genómica a través de los resultados ejercidos sobre el factor inhibidor de la proteína 1
(AP-1), el factor nuclear kB (NF-kB), la inducción de la enzima tiroxina
aminotransferasa (TAT) y la inhibición de la producción de la quimiocina RANTES, mediante plásmidos o por inmunoensayo, y expresado en
quimioluminiscencia22,23.
La transrepresión puede ser estudiada al considerar la inhibición NF-kB,
por medio del tratamiento con TNF alfa, o al medir la sobrexpresión de
la unidad NF-kB-p65. Esta última técnica produce una inducción de la
actividad transcripcional casi nueve veces mayor, asignándole un valor
nominal del 100%, con la que se compara la ejercida por cada uno de
los CI de manera dosis-dependiente a una determinada I50 (concentración necesaria para inhibir la mitad de la respuesta biológica máxima del
agonista), obtenida de las curvas dosis-respuesta. La potencia de transrepresión secuencial, comparativa para cada uno de los CI según esta
metodología, es: fluticasona, budesonida y triamcinolona, seguidas por
beclometasona y flunisolida, con similares I50. La transrepresión cuantificada por la actividad AP-1 tiene una comparación de orden de potencia
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muy similar. En ambos métodos la simple observación muestra que las
diferencias de potencia son claras y que a concentraciones bajas algunos
CI pueden ser inactivos.
Los estudios realizados para medir la transactivación22, acción mayormente ligada a los efectos adversos de los corticosteroides (GRE),
muestran que la budesonida tiene la mayor acción de transactivación a
contracciones de 10-8 M, siendo a este nivel la más potente. La fluticasona a concentraciones inferiores tiene una potencia de GRE entre 2,8 y
11,9 veces mayor que el resto de los CI comparados. A la concentración
de 10-6 M, son prácticamente equipotentes, pero a la concentración de
10-7 M, la fluticasona tiene una transactivación menor estadísticamente
significativa que la budesonida y la triamcinolona.
Las implicaciones de estos datos y las de trabajos posteriores23, salvando
las diferencias metodológicas y la utilización de líneas celulares distintas,
traducen que los CI producen un bajo nivel de transactivación, y que las
concentraciones plasmáticas están en estrecha relación con sus efectos
adversos sistémicos in vivo, mientras que su capacidad de transrepresión
está en concordancia con su eficacia clínica; con una tendencia mayor
hacia NF-kB comparada con AP-1, para una determinada E50 (concentración plasmática requerida para obtener el 50% de un efecto máximo
in vivo) para aquellos CI comparados (Tabla 2), es decir, con menores
dosis mayores efectos en una de las facetas de la transrepresión, así como
para los esteroides sistémicos cotejados23.
141
Tabla 2
Afinidad relativa al receptor y potencia relativa por transactivación y transrepresión de diferentes corticoides inhalados y glucocorticoides sistémicos
Glucocorticoides
RRA
GRE
NF-kB
Potencia
Transactivación/represión
AP-1
EC50 (pM)
Potencia
relativa
EC50 (pM)
Potencia
relativa
EC50 (pM)
Potencia
relativa
NF-kB
vs GRE
AP-1 vs GRE
Prednisolona
16
4320 (198)
21.0
16969 (596)
12.4
4705 (484)
7.77
3.9
1.1
Fluocortolona
82
744 (279)
122
7847 (2063)
26.8
839 (324)
43.6
11
1.1
Dexametasona
100
907 (131)
100
2106 (479)
100
366 (34.6)
100
2.3
0.4
Flunisolida
180
289 (33.1)
313
1563 (630)
135
309 (170)
118
5.4
1.1
Triamcinolona
233
300 (39.3)
302
830 (392)
254
524 (34.5)
69.7
2.8
1.7
Budesonida
935
90.3 (0.4)
1005
289 (5.2)
729
130 (9.4)
280
3.2
1.4
Des-ciclesonida
1210
10.3 (0.7)
8785
729 (215)
289
67.6 (4.0)
540
71
6.5
Propionato de
fluticasona
1800
10.6 (1.2)
8572
327 (28)
645
29.0 (20.4)
1262
31
2.7
Furoato de
mometasona
2900
9.29 (3.01)
9763
37.2 (2.1)
5662
8.25 (3.45)
4428
4.0
0.89
RRA: afinidad relativa por el receptor glucocorticoideo; GRE: efectos de transactivación; NF-kB: factor nuclear kB; AP-1: proteína -1; EC: concentración del plasma requerida para obtener el 50% de un efecto máximo. Adaptado y modificado de Pharmazie 2008;63:893-8.
Biodisponibilidad
Las medidas al uso para aproximarse a la farmacocinética (perfil de la
droga, cálculo de liberación de la misma, concentraciones en suero expresadas en el tiempo y área bajo la curva), consideradas como estándares, no se tienen en la mayoría de los casos, ya que la eficacia de los CI
está relacionada con sus efectos antiinflamatorios tópicos y no con sus
concentraciones plasmáticas. La concentración de la droga en este caso
resulta de la suma del depósito pulmonar y la fracción absorbida del
componente oral. La biodisponibilidad de un producto depende de la
vía de administración (la vía intravenosa es la considerada estándar), y
para determinar una alta eficacia con el menor número de efectos adversos el CI debería tener una biodisponibilidad pulmonar alta y baja
biodisponibilidad oral.
El grado de depósito pulmonar determina la cantidad de fármaco que es
capturado en la vía aérea y ejerce su efecto antiinflamatorio in situ, pero
está influenciado por diversos factores: los relacionados con la formulación del fármaco; el grado de higroscopia; la velocidad, tamaño y forma
de las partículas; la velocidad del aire; los mecanismos del aclaramiento
mucociliar; la geometría de la vía aérea y la técnica de inhalación del
paciente, componentes que han sido estudiados por técnicas basadas en
142
la dinámica de fluidos, en modelos matemáticos y en patrones de la vía
aérea para simular el comportamiento del flujo aéreo y el depósito de las
partículas en aerosol24. En la actualidad se estudia la distribución de los
fármacos a nivel pulmonar por gammagrafía y tomografía computarizada (TC) en tres dimensiones, aunque otras técnicas, como la tomografía
por emisión de positrones (PET) y la resonancia magnética (RM), están
incidiendo con fuerza en el análisis de partículas marcadas con diversos
componentes (tecnecio 99, flúor, nitrógeno y oxígeno), para correlacionar radiactividad con el depósito farmacológico25.
La biodisponibilidad oral de los CI es variable y depende del preparado
a considerar. Una aproximación conlleva administrar de forma concomitante con el fármaco carbón activado, para prevenir la absorción en
el tracto gastrointestinal, y posteriormente dar la droga de forma aislada. La diferencia entre ambos valores mostrará la absorción oral, si bien
también se puede establecer la misma con la toma de diferentes muestras
plasmáticas o de orina en un periodo de 24-48 horas. La biodisponibilidad oral de algunos de los CI recogida de varios trabajos17,26-28, realizados
con diferentes dosis de CI y dispositivos, oscila entre menos del 1% para
fluticasona, ciclesonida y mometasona y el 26% para la forma activa de
la beclometasona, que mostraría los mayores efectos adversos (Figura 4).
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Figura 4
Biodisponibilidad oral de diferentes corticoides inhalados
FP: propionato de fluticasona; MF: furoato de mometasona; CIC: ciclesonida; Des-CIC: forma activa de ciclesonida; FLN: flunisolida; BUD:
budesonida; BMP: propionato de beclometasona. Realizado según datos de Allergy and Asthma Proc. 2005;26(5):327–35. Eur Respir J.
1994;7:1839–1844. Ann Allergy Asthma Immunol. 2000;84:528–532. Eur J Clin Pharmacol. 1998;53:459–467
La estimación de un índice relativo de biodisponibilidad (pulmonar
/sistémico), ayuda a la comprensión y proporciona una base comparativa para cualquier producto y también para los CI (índice terapéutico),
relación (inhalado / oral sistémico), donde valores altos muestran que
la acción se ejerce directamente con dosis bajas y con menores efectos
adversos.
Los índices terapéuticos para algunos CI, con diferentes formulaciones y
dispositivos16, muestran que el simple cambio de propelente, de sistema
de dispensación, produce cambios en los mismos (mejores índices para
dispositivos de polvo seco que para presurizados), y las dosis repetidas
pueden tener repercusión sobre el mismo. Conociendo estos hechos, la
industria farmacéutica ha ido desarrollando CI con un mejor depósito
pulmonar y un mayor metabolismo hepático para las dosis absorbidas.
Índice de aclaramiento hepático
Se conoce como aclaramiento de una sustancia a la cuantificación en la
que un compuesto determinado queda eliminado de un fluido corporal
(sangre). Es igual a la dosis dividida por el área bajo la curva, y se expresa
como el volumen de fluido corporal que queda limpio de la sustancia
por unidad de tiempo.
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El aclaramiento de un compuesto normalmente es constante y a menudo es comparado con el flujo sanguíneo hepático (81 L / h), principalmente para drogas que son metabolizadas a este nivel. De este modo,
un compuesto rápidamente metabolizado por el hígado tiene un aclaramiento similar a su flujo sanguíneo, y escasos efectos adversos. Los CI
tienen todos niveles altos de aclaramiento próximos al flujo hepático:
84 L / h para la budesonida, y 69 para la fluticasona. Los valores para la
mometasona no han sido comunicados, y para compuestos que se activan una vez depositados en la vía aérea (profármacos) se han proporcionado datos asumiendo una conversión total a la forma activa (120 para
el monopropionato de beclometasona y 228 para la des-ciclesonida, lo
que sugiere una rápida eliminación29,30.
Vida media
La vida media de un fármaco viene expresada como el tiempo necesario
para reducir la concentración del mismo a la mitad en la circulación
sistémica. Para los CI (Figura 5), un rápido aclaramiento para cualquier
incremento de la droga absorbida es deseable y minimiza los efectos adversos31,32.
143
Figura 5
Vida media y fracción libre de algunos de los corticoides inhalados
FP: propionato de fluticasona; MF: furoato de mometasona; CIC: ciclesonida; des-CIC: forma activa de ciclesonida; FLN: flunisolida; BUD: budesonida: BMP: propionato de beclometasona. Realizado según los datos de J Allergy Clin Immunol. 2001 Jul;108 Supl 1:S26-31. Respir Care Clin
N Am. 1999 Dec;5:537–53. Br J Clin Pharmacol. 2001 May;51:400-9.
Fracción libre
Solo la fracción libre del CI es activa para ejercer su acción sobre el GR
(Figura 5); de este modo, a medida que el fármaco es capaz de unirse
a una proteína (generalmente albúmina), disminuye la posibilidad de
producir efectos adversos31,32.
TRABAJOS COMPARATIVOS DE LOS CI
Muchos son los trabajos que se han realizado para analizar los efectos de
los CI33,34-36. Sin embargo, en la mayoría de ellos no se han comparado
en la curva de dosis-respuesta, ni se han tomado en consideración los
aspectos mencionados de farmacocinética. Muchos de los estudios han
proporcionado información clínica relevante al proporcionar aspectos
de comparación entre los diferentes CI, pero con desigual dispositivo, y
todos o la mayor parte demuestran diferencias significativas entre dosis
y placebo, y entre dosis y efectos adversos, sin mostrar diferencias significativas entre las dosis adyacentes en la curva dosis-respuesta; o bien se
144
ha requerido cuadriplicar las dosis para mostrar diferencias significativas
entre los efectos, admitiéndose como respuesta mejorías en el flujo espiratorio pico (PEF), síntomas y utilización en la medicación de rescate.
CONCLUSIONES
Todos los argumentos expuestos sugieren que la función pulmonar o
los síntomas pueden tener una baja sensibilidad en la medición de los
efectos de los CI, y en consecuencia todas estas anotaciones deberían
ser consideradas al evaluar cualquier interpretación clínica de comparación entre los CI, además de contemplar las diferencias individuales
de respuesta37, el espectro de gravedad de la enfermedad37, y tener en
cuenta que en la mayoría de los estudios con interpretación de la curva
dosis-respuesta, los efectos se han conseguido casi en un 50% con la
menor dosis.
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Bibliografía
1. Guía Española para el Manejo del Asma (GEMA) 2009.
[Consultado 03-06-2014]. Disponible en: http://www.
gemasma.com.
2. Global Strategy for Asthma Management and Prevention
(GINA) 2014. [Consultado 03-06-2014]. Disponible en:
http://www.ginasthma.org.
3. British Guideline on the Management of Asthma (BTS) 2012.
[Consultado 03-06-2014]. Disponible en: https://www.britthoracic.org.uk/guidelines-and-quality-standards/asthmaguideline.
4. Haahtela T, Klaukka T, Koskela K, Erhola M, Laitinen LA;
Working Group of the Asthma Programme in Finland 19942004. Asthma programme in Finland: a community problem
needs community solutions. Thorax. 2001;56:806–14.
5. Cosío BG, Torrego A, Adcock IM. Mecanismos moleculares
de los glucocorticoides. Arch Bronconeumol. 2005;41:34–41.
6. Losel R, Wehling M. Nongenomic actions of steroid hormones.
Nat Rev Mol Cell Biol. 2003;4:46–56.
7. Wanner A, Horvath G, Brieva JL, Kumar SD, Mendes
FS. Nongenomic actions of glucocorticoids on the airway
vasculature in asthma. Proc Am Thorac Soc. 2004;1:235–8.
8. Selye H. Correlations between the chemical structure and
the pharmacological actions of the steroids. Endocrinology.
1942;30:437–53.
9. Klein K, Henk W. Klinisch-experimentelle Untersuchungen
über den Einfluß von Aldosteron auf Hämodynamik und
Gerinnung. Z Kreisl Forsch. 1963;52:40–53.
10.Kumar SD, Brieva JL, Danta I, Wanner A. Transient effect of
inhaled fluticasone on airway mucosal blood flow in subjects
with and without asthma. Am J Respir Crit Care Med.
2000;161:918–21.
11.Mendes ES, Pereira A, Danta I, Duncan RC, Wanner A.
Comparative bronchial vasoconstrictive efficacy of inhaled
glucocorticosteroids. Eur Respir J. 2003;21:989–93.
12.Rodrigo GJ, Rodrigo C. Triple inhaled drug protocol for the
treatment of acute severe asthma. Chest. 2003;123:1908–15.
13.Nuhoglu Y, Atas E, Nuhoglu C, Iscan M, Ozcay S. Acute effect
of nebulized budesonide in asthmatic patients. J Invest Allergol
Clin Immunol. 2005;15:197–200.
14.Rodrigo GJ. Comparison of inhaled fluticasone with
intravenous hydrocortisone in the treatment of adult acute
asthma. Am J Respir Crit Care Med. 2005;171:1231–6.
15.Pedersen S, O’Byrne P. A comparison of the efficacy and safety
of inhaled corticosteroids in asthma. Allergy. 1997;52 Supl
39:1–34.
16.Colice GL. Comparing Inhaled Corticosteroids. Respir Care.
2000;45:846–53.
17.Derendorf
H.
Corticosteroid
pharmacokinetic/
pharmacodynamic parameters and their relationship to safety
and efficacy. Allergy Asthma Proc. 2005;26:327–35.
18.McKenzie AW, Stoughton RB. Method for comparing
percutaneous absorption of steroids. Arch Dermatol.
1962;86:608–10.
19.Stellato C, Atsuta J, Bickel CA, Schleimer RP. An in vitro
comparison of commonly used topical glucocorticoid
preparations. J Allergy Clin Immunol. 1999;104:623–9.
20.Dietzel K, Engelstätter R, Keller A. Ciclesonide: An on-siteactivated steroid. New Drugs for Asthma, Allergy, and COPD,
Vol. 31. Hansel T, and Barnes P (Eds). Basel: Karger, 91–93,
2001.
21.Kelly HW. Establishing a therapeutic index for the inhaled
corticosteroids. J Allergy Clin Immunol. 1998;102:S36–S51.
22.Jaffuel D, Demoly P, Gougat C, Balaguer P, Mautino G, Godard
P, et al. Transcriptional potencies of inhaled glucocorticoids.
Am J Respir Crit Care Med. 2000;162:57–63.
23.Dirks NL, Li S, Huth B, Hochhaus G, Yates CR, Meibohm
B. Transrepression and transactivation potencies of inhaled
glucocorticoids. Pharmazie. 2008;63:893–8.
24.Labiris NR, Dolovich MB. Pulmonary drug delivery. Part
I: Physiological factors affecting therapeutic effectiveness of
aerosolized medications. Br J Clin Pharmacol. 2002;56:588–99.
25.Fernández Tena A, Casan Clarà P. Depósito pulmonar de
partículas inhaladas. Arch Bronconeumol. 2012;48:240–6.
26.Thorsson L, Edsbäcker S, Conradson TB. Lung deposition of
budesonide from Turbuhaler is twice that from a pressurized
metered-dose inhaler P-MDI. Eur Respir J. 1994;7:1839–44.
27.Dickens GR, Wermeling DP, Matheny CJ, John W,
Abramowitz W, Sista SM, et al. Pharmacokinetics of flunisolide
administered via metered dose inhaler with and without a
spacer device and following oral administration. Ann Allergy
Asthma Immunol. 2000;84:528–32.
28.Möllmann H, Wagner M, Meibohm B, Hochhaus G, Barth J,
Stöckmann R, et al. Pharmacokinetic and pharmacodynamic
evaluation of fluticasone propionate after inhaled
administration. Eur J Clin Pharmacol. 1998;53:459–67.
29.Mackie AE, Ventresca GP, Fuller RW, Bye A. Pharmacokinetics
of intravenous fluticasone propionate in healthy subjects. Br J
Clin Pharmacol. 1996;41:539–42.
Melero Moreno C. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(4):137–146
145
30.Daley-Yates PT, Price AC, Sisson JR, Pereira A, Dallow
N. Beclomethasone dipropionate: absolute bioavailability,
pharmacokinetics and metabolism following intravenous,
oral, intranasal and inhaled administration in man. Br J Clin
Pharmacol. 2001;51:400–9.
31.Szefler SJ. Pharmacokinetics of intranasal corticosteroids.
J Allergy Clin Immunol. 2001;108 Supl 1:S26–S31.
32.Kelly HW. Comparative potency and clinical efficacy of inhaled
corticosteroids. Respir Care Clin N Am. 1999;5:537–53.
33.Barnes PJ, Pedersen S, Busse WW. Efficacy and safety of
inhaled corticosteroids. New developments. Am J Respir Crit
Care Med. 1998;157(3 Pt 2):S1–S53.
34.Van der Molen T, Foster JM, Caeser M, Müller T, Postma DS.
Difference between patient-reported side effects of ciclesonide
versus fluticasone propionate. Respir Med. 2010;104:1825–33.
35.Vogelmeier CF, Hering T, Lewin T, Sander P, Bethke TD.
Efficacy and safety of ciclesonide in the treatment of 24,037
asthmatic patients in routine medical care. Respir Med.
2011;105:186–94.
36.Bateman ED. Efficacy and safety of high-dose ciclesonide for
the treatment of severe asthma. Expert Rev Respir Med. 2013;
7:339–48.
37.Reddy D, Little FF. Glucocorticoid-resistant asthma: more
than meets the eye. J Asthma. 2013;50:1036–44.
146
Melero Moreno C. Monogr Arch Bronconeumol. 2014;1(4):137–146