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Pág. 256 – 260 Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXX Nº 3 Julio – Septiembre. Año 2014 UCLA. Decanato de Ciencias de la Salud. Barquisimeto – Venezuela CASO CLÍNICO REPORTE DE CASO CLÍNICO DE PACIENTE CON SÍNDROME DE MARFÁN Y POLINEUROPATÍA SENSITIVO-MOTORA PERIFÉRICA 1 * Luis E. García; * Andrea Ferrer; * Francelys Escalona; ** Pedro Estrada. PALABRAS CLAVE: Síndrome de Marfán. Tejido conectivo. Polineuropatía. RESUMEN El Síndrome de Marfán es un trastorno genético hereditario que afecta el tejido conectivo, generando manifestaciones clínicas en distintos sistemas y órganos, como el esquelético, cardiovasuclar, ocular, piel, pulmones, entre otros. La herencia es autosómica dominante con penetrancia casi completa, pero con expresiones variables. En el presente trabajo se describen los hallazgos clínicos de un paciente, adolescente, quien es referido a la consulta de Genética Médica del Decanato de Ciencias de la Salud de la Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado”. Es hijo de padres no consanguíneos, y no cuenta con historia familiar refente a tal patología. Característicamente manifiesta alteraciones electromiográficas y de conducción nerviosa en los miembros superiores e inferiores, respaldados a través de estudios específicos. Se discuten los hallazgos, se revisa la literatura y se comparan las características de este paciente con respecto a la bibliografía señalada. Se llega al diagnóstico de Síndrome de Marfán con Polineuropatía Sensitivo-Motora Periférica a través de los hallazgos clínicos y paraclínicos. CLINICAL CASE REPORT OF PATIENT WITH MARFAN SYNDROME AND SENSORYMOTOR PERIPHERAL POLYNEUROPATHY KEY WORDS: Marfan syndrome. Connective tissue. Polyneuropathy. ABSTRAC Marfan syndrome is an inherited genetic disorder that affects connective tissue, causing clinical manifestations in different organs and systems, including the skeletal, cardiovasuclar, eye, skin, lungs, among others. Inheritance is autosomal dominant with almost complete penetrance but variable expressions. In this paper the clinical findings of a patient, adolescent, who is referred to the consultation of Medical Genetics of the Dean of Health Sciences at the University Centroccidental "Lisandro Alvarado" are described . He is the son of non consanguineous parents and no family history with such pathology. Typically manifests electromyographic alterations and nerve conduction in the upper and lower limb abnormalities, supported through specific studies. The findings are discussed, the literature is reviewed and the characteristics of this patient are compared with respect to the indicated literature. You get to the diagnosis of Marfan syndrome with Sensory-Motor Peripheral polyneuropathy through clinical and laboratory findings. * Decanato de Ciencias de la Salud, Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado”, UCLA. Barquisimeto, Venezuela. ** Unidad de Genética, Decanato de Ciencias de la Salud, UCLA. Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXX Nº 3 Julio – Septiembre. Año 2014 INTRODUCCIÓN El síndrome de Marfán (SM) es un trastorno genético autosómico dominante que afecta las fibras elásticas del tejido conectivo, manifestándose en aquellos sistemas u órganos que la contienen en mayor concentración, tales como el cardiovascular, esquelético, duramadre, ocular, piel, tegumentos y pulmón1,2. En 1991, fue detectado el gen que codifica la proteína implicada en esta patología, la FBN1 y que conforma la base genética de la enfermedad, y esto amplió el conocimiento global de la misma y ayudó a la definición de otras enfermedades del colágeno asociadas al Marfán, algunas con mejor pronóstico que la misma enfermedad y otras con un peor pronóstico, que precisan diferentes consideraciones en su seguimiento3. En este gen se han descrito más de 500 mutaciones y casi todas son únicas para un individuo o familia afectada4, dando origen a un defecto hereditario de la fibrilina, lo que ocasiona una formación de fibras elásticas anormales, con la consiguiente disfunción de los tejidos que la poseen5. La incidencia ha sido descrita entre 1/3000 y 1/20000 habitantes2,6. El 70% a 85% de los casos de Marfán clásico son hereditarios2. Se han informado casos en todas las razas y grupos étnicos2,6,7. Las características clínicas más importantes son: talla superior a la media, malformaciones óseas como la aracnodactilia, pectus carinatum o excavatum, hiperextensibilidad de las articulaciones, genu recurvatum, paladar ojival, pie plano, cifoescoliosis y grasa subcutánea escasa. Pueden presentar alteraciones oculares, como luxación del cristalino, miopía intensa, desprendimiento de retina espontáneo e iridodonesis. Las alteraciones cardiovasculares constituyen las manifestaciones más graves y potencialmente letales de la enfermedad. Otro hallazgo frecuente es la ectasia dural, que se trata de un ensanchamiento del saco dural y del canal espinal, a veces con afectación de las raíces nerviosas, con una prevalencia en Marfán del 65- UCLA. Decanato de Ciencias de la Salud. Barquisimeto – Venezuela 92%. Esto hace que un grupo de pacientes exhiban alteraciones neuromusculares, como miopatía o polineuropatía o ambos, y los signos de radiculopatía lumbosacra, con síntomas que están más pronunciados en los pacientes de mayor edad8. Se presenta un caso de un paciente de 11 años de edad, con manifestaciones clínicas compatibles con el Síndrome de Marfan, donde lo más resaltante es el trastorno neuromuscular que manifiesta, evidenciado en estudios electromiográficos que serán detallados posteriormente. Cabe resaltar que existen pocos reportes científicos al respecto. PRESENTACIÓN DEL CASO Una vez hecho el consentimiento informado, autorizado por la representante, se procedió al estudio del paciente masculino de 11 años de edad, quien es referido a la consulta de Genética Médica de la Universidad Centroccidental “Lisandro Alvarado” por presentar talla alta y dismorfias faciales. Es producto de IV gesta, con embarazo simple a término, no controlado; padre de 39 años, madre de 36 años, ambos sanos, niegan consanguinidad, sin toxicomanías. Actualmente presenta una somatometría con talla de 1,76mts y peso de 49kg. Signos Vitales con tensión arterial: 80/60mmHg, frecuencia cardíaca: 73lpm y frecuencia respiratoria: 28rpm. Se realizó la evaluación del paciente; en la tabla N˚1 se pueden apreciar los detalles y los hallazgos. El paciente presenta al examen físico signos de micrognatia, tórax asimétrico con pectus excavatum, escoliosis clínica y aracnodactilia en manos y pies. En la evaluación oftalmológica y de ORL se diagnostica astigmatismo miópico y paresia de cuerdas vocales. En estudios imagenológicos se observa raíz aórtica dilatada e insuficiencia aórtica leve. Y por último, el estudio de electromiografía de miembros superiores e inferiores indica una polineuropatía motora y sensitiva axonal y desmielinizante de las cuatro extremidades. Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXX Nº 3 Julio – Septiembre. Año 2014 UCLA. Decanato de Ciencias de la Salud. Barquisimeto – Venezuela Tabla Nº 1. Hallazgos en el paciente Alteraciones Somatométricas y Clínicas. Somatometría: Talla: 1,76mts. Peso: 49Kg. Clínica: Hipotensión Arterial (80/60mmHg). Tórax asimétrico, Pectus excavatum. Escoliosis clínica, aracnodactilia en ambos pies y manos. Hipermotilidad articular. Disfonía. Alteraciones Astigmatismo miópico. Neuropatía periférica de los nervios Oftalmológicas y de ORL. laríngeos superior e inferior (recurrente) bilateral a predominio del derecho. Alteraciones Cardiovasculares. Ecocardiograma: Raíz aortica dilatada (36mm), unión sinotubular morfológicamente anormal y asimétrica (24mm). Rx de Tórax: Índice Cardiotorácico incrementado. Alteraciones electromiográficas y de conducción nerviosa en miembros superiores e inferiores. Conducción motora: nervio mediano izquierdo con conducción lenta (52m/s). Nervio tibial anterior izquierdo con velocidad de conducción lenta y amplitud baja. Conducción sensitiva: nervio peroneo superficial izquierdo con latencia distal prolongada. Figura Nº 1 Presencia de pectum excavatum Figura Nº 2 Tórax asimétrico, escoliosis clínica, micrognatia Figura Nº 3 Aracnodactilia Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXX Nº 3 Julio – Septiembre. Año 2014 DISCUSIÓN La EM es una de las enfermedades del colágeno hereditarias más comunes, causada de forma principal por una mutación heterocigota en el gen que codifica la FBN1 (15q21.1)9, proteína que forma la red de microfibrillas que sirve de armazón para el depósito de elastina y el ensamblaje de las fibras elásticas. La fibrilina1 mutante destruye el ensamblaje de las microfibrillas normales, posiblemente, al actuar con los productos del alelo normal2,3, 10. Actualmente, se distinguen dos tipos de síndrome de Marfán: el Tipo 1, debido a mutaciones en el gen que determina la estructura de la fibrilina (gen FBN1), y el Tipo 2, debido a mutaciones en los genes TGFBR1 y TGFBR2 (factor de crecimiento tisular beta receptor). Es imposible diferenciar desde el punto de vista clínico, un tipo de otro. Sin embargo, diferenciarlos es de gran importancia, ya que las mutaciones en el gen TGFBR se acompañan de un curso clínico más agresivo con presentación más temprana de complicaciones vasculares como la disección aórtica 11. Cualquiera de los dos se transmite con un carácter autosómico dominante, aunque se ha informado de casos esporádicos (19), tal como el que presenta el paciente en cuestión, puesto que ninguno de sus padres cursa con la enfermedad, tratándose así de una mutación nueva. En 1896 Antoine-Bernard-Jean Marfán describió por primera vez esta entidad en una niña de 5 años con varias anomalías esqueléticas12. Desde entonces el conocimiento de la enfermedad se ha ampliado de forma progresiva, con la descripción de afectaciones oculares, esqueléticas, cardiovasculares, en el pulmón, en la piel y en los tegumentos, que definen la enfermedad3. El diagnóstico de la enfermedad se realiza sobre bases predominantemente clínicas. El más reciente y aceptado es el sistema de Ghent, el cual contempla 4 criterios clínicos y uno genético. El diagnóstico de un caso índice se realiza al cumplir un criterio mayor en al menos dos sistemas orgánicos con involucro de un tercero13. En cuanto a las manifestaciones clínicas, las alteraciones esqueléticas son las más frecuentes y precoces de detectar y por ello son las que primero establecen la sospecha de la enfermedad14. Manifiestan principalmente una estatura por arriba del percentil 95 y dolicostenomelia; otras UCLA. Decanato de Ciencias de la Salud. Barquisimeto – Venezuela características son: la escoliosis, el pectum excavatum o carinatum, paladar ojival, laxitud ligamentaria (aunque ocasionalmente hay extensión articular limitada), aracnodactilia, protrusión acetabular y facies características (dolicocefalia, hipoplasia malar, enoftalmos, retrognatia y fisuras palpebrales antimongólicas)13. En el caso clínico que se está presentando, el paciente muestra este sistema comprometido, puesto que cuenta con criterios mayores, como lo son el pectum excavatum que requiere cirugía y escoliosis clínica, así como criterios menores, tales como hipermotilidad articular y dismorfias faciales. Sin embargo, son los síntomas neuromusculares expresados a través de la polineuropatía, lo que toma real importancia en el caso expuesto, debido a los pocos e infrecuentes reportes de dichas alteraciones en este tipo de pacientes14. Es probable que la ectasia dural que corresponde al 65-92% de los individuos con Síndrome de Marfán sea la causante de estas alteraciones neuromusculares, siendo las más comunes: lumbalgia, cefalea, disminución de la sensibilidad, dolor rectal y púbico, así como debilidad muscular y deficiencia funcional leve11. En un reciente estudio realizado se evaluó la participación neuromuscular en 10 pacientes con síndrome de Marfan a través de un cuestionario estandarizado, la exploración física, estudio de conducción nerviosa (NCS), electromiografía de aguja (EMG), la ecografía muscular, la investigación de laboratorio, y la biopsia muscular. Neuroimágenes existentes fueron seleccionados para la ectasia dural y quistes meníngeos espinales. Veinte controles sanos con edades similares completaron el cuestionario. Los resultados mostraron que varios síntomas neuromusculares ocurren con más frecuencia en los pacientes. Cuatro pacientes mayores reportaron debilidad muscular, cinco pacientes tuvieron una reducción de leve a moderada en el sentido de vibración, y todos los pacientes de más edad mencionaron deficiencias funcionales leves. NCS mostró polineuropatía axonal en cuatro y EMG cambios miopáticos y neurogénicos en todos los pacientes. En conclusión, la mayoría de los pacientes con síndrome de Marfan exhibieron síntomas neuromusculares caracterizados como miopatía o polineuropatía o ambos, y los signos de radiculopatía lumbosacra, con síntomas que están más pronunciados en los pacientes de mayor edad. Con respecto al caso clínico presentado, los estudios electromiográficos y de conducción nerviosa en Boletín Médico de Postgrado. Vol. XXX Nº 3 Julio – Septiembre. Año 2014 miembros superiores e inferiores demuestran una clara reducción de la velocidad de conducción y de la amplitud de los impulsos; incluso llegando a presentar neuropatía periférica de los nervios laríngeos superior e inferior de forma bilateral, significando un compromiso aún mayor que abarca la conducción nerviosa fuera de la ya mencionada polineuropatía sensitivo-motora periférica, lo que condiciona paresia de las cuerdas vocales. Finalmente, se puede declarar la existencia de pocos estudios dedicados a describir y caracterizar este tipo de alteraciones y aunque merece la corroboración, estos resultados indican la necesidad de promover la conciencia de la participación neuromuscular en esta población15. REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS 1. LIPSCOMB KJ, CLAYTON-SMITH J, HARRIS R. Evolving phenotype of Marfan’s Syndrome. Arch Dis Child 1997; 76: 41 – 6. 2. ROBBINS. Síndrome de Marfán. En: Patología Estructural y Funcional. 6ª Ed. McGraw-Hill. Interamericana. Madrid 2000. Pág. 159 – 160. 3. DE PAEPE A, DEVERERUX RB, DIETZ HC, HENNEKAM RC, PYERITZ RE. Revised diagnostic criteria for the Marfan syndrome. Am J Med Genet. 1996; 62:4 17 – 26. 4. ROBBINS. Elastina, fibrilina y fibras elásticas. En: Patología Estructural y Funcional. Cotran, Kumar y Collins. 6ª Ed. Madrid, McGraw-Hill Interamericana, 2000. Pág. 106. 5. MEIJBOOM LJ, NOLLEN GJ, MULDER BJM. Prevention of cardiovascular complications in the Marfan Syndrome. 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