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El cáncer de mama hereditario
José Hernando Arteaga Caiza, M.D.* y Adrián Pablo Huñis, M.D.
Desde hace más de un siglo se acepta que en algunas familias el mayor
riesgo para la susceptibilidad al cáncer de mama lo constituye un componente genético y hoy se reconoce que un gen autosómico dominante
es detectado en esas familias. Surge así el concepto de cáncer de mama
hereditario para describir en una familia un patrón de segregación
mendeliana de cáncer de mama.
José Hernando Arteaga Caiza
M. D.*
*Médico Especialista en Ginecología
Adrián Pablo Huñis M. D.°
°Docente Adscripto de Medicina
Interna (UBA)
Profesor Asociado de Oncología
(Universidad Maimónides)
1/MEDICO INTERAMERICANO 2004
Con el descubrimiento en 1990 de
mutaciones germinales que pasan de
generación en generación, hoy se sabe que el cáncer puede aparecer más
tempranamente que lo usual, porque
no hay que esperar a que se produzcan las primeras etapas que son las
más lentas. Según la literatura, alrededor del 5 al 10 % de todos los cánceres de mama son hereditarios.
Al menos 2 genes están asociados al
cáncer de mama hereditario: el BRCA1 al síndrome de cáncer de mama
y ovario y el BRCA2 al síndrome de
cáncer de mama sitio específico, los
cuales, juntos, determinan aproximadamente el 85 % de todos los cánceres de mama hereditarios. (1)
La formulación de la teoría de la doble mutación se convirtió en un hecho trascendental para comprender la
génesis del cáncer hereditario. Los
genes descubiertos – BRCA1, BRCA2 – juegan un papel muy importante en el cáncer hereditario de mama y del ovario. Ayudan a prevenir el
cáncer produciendo moléculas que
impiden que las células se multipliquen anormalmente. Si una mujer
hereda una mutación del BRCA1 o
del BRCA2 de su madre o del padre,
las mamas y los ovarios son más susceptibles de desarrollar el cáncer.
Datos epidemiológicos
En los EE.UU. las mujeres tienen un
riesgo de 1 en 10 y de 1 en 55 de desarrollar cáncer de mama y cáncer de
ovario durante su período de vida.
Cuando existen mutaciones en cualquiera de los genes BRCA1 y BRCA2
el riesgo se multiplica por ocho y es
del 70% al 90% y para el cáncer de
ovarios se multiplica por 30 y el riesgo es de 40% al 60%.
Los cánceres de mama hereditarios
poseen características clínicas e histopatológicas diferentes de las que presentan los cánceres de mama esporádicos:
1°) edad más joven al diagnóstico
2°) frecuencia de afectación bilateral
2°) peor pronóstico (aneuploidía, alto
grado
histológico,
índice
de
proliferación elevado).
El riesgo de padecer cáncer de mama
en las mujeres que tienen la madre o
hermana con cáncer de mama es dos
o tres veces superior al del resto de la
población. En aquellos casos en que
estaban afectas ambas, la madre y la
hermana el riesgo aumentaba hasta
6.5 veces respecto a la población sin
antecedentes familiares de primer
grado.
Al tratarse de una mutación germinal
la que causa la predisposición al cáncer, se encuentra en todas las células
del organismo, por lo que se necesitan muy pocas mutaciones somáticas,
en el ámbito de las células ductales
de la mama, para que tenga lugar el
desarrollo de la neoplasia. Puede ser
heredada tanto de la madre como del
padre, estando presente la mutación
desde el nacimiento en las portadoras.
La predisposición al cáncer tiene una
herencia dominante, con un 50% de
riesgo de transmitir los alelos de las
mutaciones a los hijos, y por tanto un
50% de riesgo de ser portador de la
mutación genética (2)
Síndromes del cáncer
de mama hereditario
El estudio de numerosos antecedentes ha dado como resultado el reconocimiento de diferentes síndromes en
los que predomina la existencia de
cáncer de mama hereditario.
a. Síndrome de Li-Fraumeni
Descrpito inicialmente en 1969, con
un patrón de cáncer hereditario. Se
hereda de forma autosómica dominante con alta penetrancia. Incluye la
asociación de tumores de mama, sarcomas de partes blandas, tumores cerebrales, leucemia y carcinomas suprarrenales. De las mujeres con este
síndrome que presentan cáncer de
mama, el 77% se diagnostican entre
los 22 y 45 años y el 25% tienen tumores bilaterales. (3)
b. Enfermedad de Cowden
También llamado síndrome de múltiples hamartomas y cáncer de mama.
El cáncer de mama afecta al 90% de
las mujeres con una edad media al
diagnóstico de 40 años. Con frecuencia es de presentación bilateral.
c. Síndrome mama-ovario o síndrome
de Lynch (4)
La asociación entre el cáncer de mama y ovario fue descrita por Lynch Se
estima que el riesgo acumulado de
cáncer de mama o de ovario en las hijas de las madres afectas de este síndrome es del 46%,lo que se corresponde con una herencia autosómica
dominante de alta penetrancia.
A menor edad de diagnóstico y mayor
frecuencia de bilateralidad, es más
pequeña la probabilidad de que la
asociación sea debida al azar.
Narod y sus colaboradores encontraron una relación inequívoca entre el
marcador genético D17S74 en 17q21
y la aparición de cáncer de ovario en
los miembros de la familia. (5)
El gen BRCA1 y la función
de su proteína
El gen BRCA1 se expresa en distintos epitelios del organismo durante el
desarrollo, y su expresión se ve aumentada durante el embarazo y disminuye tras el parto. Se ha observado
que el BRCA1 es inducido por estrógenos. La inhibición del BRCA1 causa un aumento de la proliferación de
células de epitelio mamario tanto
normales como cancerosas. En los
cánceres de mama hereditarios y en
algunos esporádicos, se ha detectado
una menor expresión de la proteína
BRCA1 normal. (6)
De acuerdo con esto la expresión del
gen normal, pero no de las formas
mutadas, inhibe el crecimiento de células tumorales de mama y ovario. La
delección de los diez últimos aminoácidos de BRCA1 es suficiente para
abolir su capacidad de inhibir el crecimiento tumoral.
Aproximadamente la mitad de los tumores de mama y ovario de las portadoras de mutaciones presentan la
pérdida de la copia normal del BRCA1, quedando sólo la forma que
contiene la mutación heredada. Todo
esto indica el carácter del BRCA1 como gen supresor y su efecto específico sobre cánceres de mama.
El síndrome del cáncer hereditario
relacionado con el BRCA 1 tiene un
fenotipo patológico característico (7,
8) que consiste en un aumento en el
número de cánceres aneuploides, bajos índices de ADN aneuploide, más
carcinomas medulares y una alta tasa
de proliferación medida por citometría de flujo de ADN y el grado de
mitosis y menor evidencia de carcinoma intraductal in situ que en el cáncer de mama en general.(Tabla 1)
Tipos de mutaciones de BRCA1
Las mutaciones más frecuentes en el
gen BRCA1 corresponden a delecciones o inserciones de bases que provocan un desplazamiento de la fase de
lectura, Son las llamadas mutaciones
frameshift, que aparecen hasta en el
71% de los casos.
Existen mutaciones puntuales consistentes en la sustitución de un solo
nucleótido, se denomina mutación
missense.
Si el nucleótido que es sustituido
provoca un codón stop, finalizando la
traducción de la proteína, se conoce
como mutación nonsense.
Es posible que la frameshift sea la
mutación más frecuente, al ser la que
se detecta con más facilidad.
Se han encontrado algunos rasgos
que aumentan la probabilidad de poseer mutaciones de BRCA1: la existencia de cáncer de mama y ovario en
un mismo individuo de la familia, el
diagnóstico de cáncer de mama a una
edad joven, y la existencia entre los
ancestros de judíos Asquenazíes. Las
portadoras de esta mutación presentan un aumento del riesgo de padecer
cáncer de mama a una edad temprana
de 27 veces, con un riesgo atribuido
del 20%. (9)
Estas observaciones serán de gran
utilidad en la práctica clínica para elegir aquellas mujeres de mayor riesgo
para realizar los estudios genéticos en
busca de las mutaciones del gen BRCA1.
El gen BRCA 2
En 1994 se localizó otro gen relacionado con la susceptibilidad heredada
al cáncer de mama, el BRCA2, ligado
al cromosoma 13. Este gen podría ser
el responsable del 25-30% de los casos de cáncer de mama.
La mujer portadora de la mutación
BRCA2 tendría un riesgo perpetuo
de cáncer de mama de aproximadamente 85%, y su riesgo para cáncer
ovárico está en el rango de 10-20%.
El varón portador de la mutación BRCA2 tienen un 7% riesgo perpetuo
MEDICO INTERAMERICANO 2004/
aproximado para cáncer del mama.
(10)
Desde la localización y posterior clonación del gen BRCA1 se han podido
realizar estudios que distinguen con
más precisión los casos de cáncer hereditario de los esporádicos, para poder luego determinar las posibles diferencias clínicas y patológicas entre
ambos. El conocimiento de estas características tendría importantes implicaciones en la vigilancia, diagnóstico y tratamiento del cáncer de mama
en las portadoras de mutaciones del
BRCA1. (11)
Recomendaciones para las
mujeres portadoras de mutaciones
Estas mujeres deben ser conscientes
de que las mamografías y la exploración clínica de la mama pueden no
detectar lesiones premalignas.
Es por ello que cuando existe una
historia familiar llamativa con pérdidas personales cercanas, resulta difícil convencer a las mujeres de que las
mamografías y la exploración física de
la mama no les aportan la protección
que ellas buscan. Con frecuencia estas mujeres solicitan información
acerca de otras opciones como la mastectomía profiláctica, en ausencia de
otras medidas preventivas.
En contra de la realización de cirugía
profiláctica se argumenta que la mastectomía total profiláctica no permite
la extirpación completa del tejido
mamario con las técnicas actuales, lo
que implica que ante la presencia de
una mutación germinal de BRCA1 y
resto de tejido mamario, persiste un
aumento de riesgo de desarrollar cáncer de mama después de la cirugía.
En cáncer de mama hereditario, se
estableció en las familias la diferenciación en dos grupos: moderado y alto riesgo, ambos probablemente con
diferentes bases moleculares subyacentes.
El grupo de moderado riesgo se caracteriza por una historia familiar menos llamativa, sin casos de cáncer de
ovario y con una edad media al diagnóstico más avanzada. Puede que en
estas familias la aparición de casos no
sea debida a un gen de predisposición heredado de forma dominante.
En el grupo de alto riesgo se encontrarían aquellas familias con múltiples casos de cáncer de mama (al me3/MEDICO INTERAMERICANO 2004
nos tres) en parientes cercanos, que
son diagnosticados a una edad muy
joven, pudiendo existir también casos de cáncer de ovario y que parecen
ser el resultado de la mutación de un
gen autosómico dominante de alta
penetrancia como BRCA1 ó BRCA2
(12)
En estas familias la susceptibilidad
puede ser transmitida por los padres a
los hijos con un patrón autosómico
dominante según el cual cada hijo
tiene una probabilidad del 50% de
ser portador de la mutación heredada.
(13)
Si se considera a una familia como de
alto riesgo y probablemente portadora de alguna mutación en BRCA1, se
puede realizar el análisis de las mutaciones en uno o más de los individuos
de la familia afectos de cáncer de mama. Si se identifica una mutación que
parece tener significado funcional,
entonces puede ser iniciado el estudio individual en aquellos miembros
sanos de la familia que estén interesados en saber si son portadores de la
misma mutación que su pariente con
cáncer de mama.
Pero en definitiva tenemos que elegir una de las siguientes posibilidades:
1°)Vigilancia intensiva y precoz, con
repetidas exploraciones para intentar
identificar cuanto antes un posible
cáncer
2°)entrar en un programa de prevención química que disminuya potencialmente el riesgo de desarrollar cáncer (14)
2°)cirugía preventiva, extirpando la
zona problema (mastectomía bilateral
profiláctica, etc.).
Matloff y colaboradores realizaron
una encuesta con un grupo de especialistas en estudios genéticos. Concretamente incluyeron en su investigación a los miembros del National
Society of Genetic (NSGC) Special
Interest Group (SIG) en Cáncer. De
los 296 miembros activos del grupo
respondieron 163 (55%). La mayoría
de los que respondieron fueron mujeres (93.3%) y en edades entre 24 y
49 años (87.8%).
El 25% de participantes dijeron que
en caso de tener una mutación BRCA1/BRCA2 preferirían la mastectomía bilateral preventiva que la vigilancia intensiva o la prevención quí-
mica.
Conclusiones
No todas las mujeres que hereden el
gen de la susceptibilidad al cáncer de
mama van a desarrollar la enfermedad.
Gran parte de la investigación genética de la actualidad, plantea una serie
de retos sociales y éticos, en buena
medida similares a problemas ya habituales en la discusión filosófica, social o política. Pero debido a la magnitud y tipo de información que se va
a derivar, y sobre todo, atendiendo a
determinados contextos donde esa
información se podría usar, y recordando pasadas experiencias traumáticas de discriminación y barbarie con
el pretexto de datos genéticos, no es
extraño que junto al interés que puede acompañar a todo gran programa
científico, haya surgido la necesidad
de abordar una reflexión interdisciplinaria sobre los previsibles impactos de esta “Nueva Genética” y el
modo en que la sociedad debería gestionar y controlar sus resultados.
La difusión de datos genéticos personales a terceras personas o a entidades (empresas, compañías de seguros, etc.) podría suponer un grave
atentado a la intimidad y poner en
peligro expectativas de la persona
afectada, condicionando delicadas
decisiones en diversos ámbitos (familiar, educativo, de salud, laboral, de
seguros, etc.).
Muchos individuos podrían entrar en
la categoría de diagnosticados "por
adelantado" de "no-paciente" o "enfermo saludable". ¿Cómo organizarán
sus vidas a la vista del diagnóstico /
pronóstico? Muchos de ellos, independientemente de los problemas
psicológicos (hipocondría incluida),
tendrán que hacerse periódicas revisiones, pruebas, etc, y podrían acogerse a retiros laborales ante síntomas
que no tienen por qué tener relación
con la antedicha y temida enfermedad.
En el fondo late la preocupación social sobre el uso / abuso de los datos
genéticos. Se proyecta la sombra de
la duda sobre si la información genética servirá para discriminar a individuos o poblaciones y para conculcar
derechos fundamentales. La adquisi ción de datos genéticos fuera del contexto familiar puede llevar a la estig-
matización y discriminación de los individuos por motivos biológicos lo
que haría difícil el encontrar empleo
aun cuando no sufra todavía la enfermedad.
La mayor parte de organizaciones
profesionales de obstetricia y de genética se han opuesto a la introducción de pruebas genéticas fuera del
marco controlado de la investigación
académica clínica, y antes de que se
resuelvan las cuestiones sobre fiabilidad, control de calidad, etc. Personalidades del Programa ELSI (Ethical,
Legal and Social Issues) han advertido que las pruebas de los genes BRCA comercializadas no cumplen los
requisitos emanados de los grupos
consultivos del Proyecto Genoma so bre buena práctica con los tests genéticos.
Cabe recordar que los factores de
riesgo en cáncer de mama son muy
difíciles, sino imposibles de controlar.
Por tanto, la prevención debe ir dirigida al nivel secundario, y la mejor
manera de lograrla es mediante diagnósticos tempranos que permitirán
un aumento de la sobrevida y una
mejor calidad de vida para las enfermas.
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