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Tema 7.Genética Humana 1
Juan M. González Triguero
La Genética Humana es la disciplina científica dedicada
al estudio de la Herencia en la especie humana.
Se inicia en 1902 con los estudios sobre la alcaptonuria
realizados por Archibald Garrod.
La Genética Médica o Clínica es
el estudio de los mecanismos
hereditarios, que en nuestra
especie, dan lugar a patología.
Los principios de la herencia son los mismos en el
hombre y en otros organismos. Por tanto, la Genética
en el hombre no es diferente de la Genética que se
puede estudiar en cualquier otro ser vivo.
Sin embargo, al ser su objeto de estudio el ser humano,
conlleva una serie de limitaciones éticas y morales que
impide por ejemplo, llevar a cabo “cruzamientos
dirigidos” o realizar determinados experimentos.
Los estudios genéticos en el hombre tienen una serie de
inconvenientes como es el largo tiempo que media entre
una generación y la siguiente y el escaso número de
descendientes
que
se
obtienen
en
cada
emparejamiento.
Análisis de pedigríes.
Un pedigrí es una representación
gráfica de la historia de una familia,
en la que se señala en un árbol
familiar, la herencia de una o varias
características. En el árbol se
emplea una serie de símbolos.
Normalmente, el estudio genético se
inicia con la consulta de una
persona afectada. Después hay que
extenderlo a cuantos más familiares
mejor. El paciente inicial se domina
caso índice o “propositus” o
probando y se señala con una
flecha.
TIPOS DE HERENCIA:
•Autosómica recesiva
•Autosómica dominante
•Recesiva ligada al cromosoma X
•Dominante ligada al cromosoma X
•Ligada al cromosoma Y
•Mitocondrial
TIPOS DE
HOMBRE
ENFERMEDADES
GENÉTICAS
EN
EL
Las alteraciones de uno o de varios genes pueden
producir trastornos genéticos que se clasifican en varios
grupos:
•Trastornos que afecta a genes únicos:
•autosómico (dominante, recesivo)
•ligado al sexo (dominante, recesivo)
•Trastornos mitocondriales
•Trastornos multifactoriales
•Trastornos cromosómicos
RASGOS AUTOSÓMICO RECESIVOS
•Aparecen en ambos sexos con igual frecuencia
•Tienden a saltar generaciones
•Los descendientes afectados suelen tener padres no afectados
•Cuando ambos padres son heterocigóticos, el 25% de sus hijos estarán
afectados
•Aparece más a menudo en los hijos de matrimonios consanguíneos
Ejemplos:
Albinismo
Fibrosis quística
Anemia falciforme
Hemocromatosis hereditaria
Albinismo oculocutáneo
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Hay más de 12 trastornos hereditarios que
producen albinismo, con diferentes tipos de
herencia.
Ausencia de melanina en los melanocitos.
Nistagmo, que es la desviación rítmica e
involuntaria de la mirada.
Dos grandes grupos. a) albinismos
oculares (AO) b) albinismos oculocutaneos
(AOC).
AOC-1A es el más frecuente en
poblaciones europeas (1:40.000). Mutación
en el gen de la tirosinasa A situado en
11q14. Una variante es el AOC-1B en el
que la tirosinasa A tiene algo de
funcionalidad. Frecuente en poblaciones
Amish.
AOC-2
en poblaciones africanas
(1:10.000). Se produce por mutaciones en
el gen P que codifica una proteína de la
membrana del melanosoma.
Fibrosis quística
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Gen situado en 7q21
El gen se expresa en glándulas exocrinas
(moco, enzimas digestivas, sudor…)
Se han descrito más de 1500 mutaciones
diferentes. La más frecuente es ΔF508 (≈
70% de los casos)
Secuencia genómica de 230 Kb. 27 exones
La proteína es un canal de cloro (CFTR=
regulador transmembrana de la fibrosis
quística)
Frecuencia variable según poblaciones. Ej.
Poblaciones
europeas
1/2000,
menos
frecuente en poblaciones africanas y
asiáticas.
Anemia falciforme
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Hemoglobina anormal (HbS).
Déficit en el transporte de oxígeno. Hematíes
en forma de hoz, frágiles y se rompen.
Cansancio,
insuficiencia
cardíaca,
obstrucción de capilares. Crisis de
falciformación. Ictus apopléjicos.
Gen situado en 11p15.5
El alelo mutante es muy frecuente en
poblaciones africanas y del sur del
mediterráneo. En poblaciones negras de
USA la frecuencia de heterocigotos es de
1:12.
Heterocigotos parcialmente resistentes al
paludismo.
Hemocromatosis hereditaria
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Exceso de hierro, que se acumula en distintos
órganos como hígado, riñón, corazón,
páncreas, articulaciones.
Fatiga, dolor articular, diabetes, pigmentación
en la piel, hepatomegalia, disminución de la
libido.
Gen situado en 6p codifica para HFE que es
una proteína transmembrana que se une al
receptor de la transferrina.
Frecuencia de heterocigotos en población
europea 1:8, siendo uno de los trastornos más
frecuentes.
RASGOS AUTOSÓMICO DOMINANTES
•Aparecen en ambos sexos con igual frecuencia
•Los hijos afectados deben tener un progenitor afectado, a menos
que posean una mutación nueva
•Cuando uno de los padres está afectado (heterocigótico) y el otro
no, el 50% de sus hijos estarán afectados
•Los padres no afectados no transmiten el rasgo
Ejemplos:
Síndrome de Marfan
Acondroplasia
Enfermedad de Huntington
Síndrome de Marfan
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Descrito en 1896 por el médico francés Marfan.
Gen FBN1 situado en 15q21.
Codifica para una proteína denominada fibrilina.
Prevalencia de 1:10000. Afecta a tres sistemas:
ocular, esquelético y cardiovascular, a veces con
ensanchamiento y rotura del cayado de la aorta.
Se han identificado un gran número de
mutaciones, la mayoría son mutaciones de
sentido erróneo, también las hay de cambio de
marco de lectura y de stop.
En muchos casos, las mutaciones de sentido
erróneo son más graves debido a un efecto
negativo dominante.
Algunas mutaciones de FBN1 producen
aracnodactilia familar, sin otros síntomas del
Síndrome de Marfan.
Hay otro gen FBN2 que codifica para otra
fibrilina cuya mutacion produce aracnodactilia
contractural congénita, con manifestaciones
esquelética del síndrome de Marfan.
Acondroplasia
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Gen FGFR3 (Receptor 3 para el factor de
crecimiento fibroblástico), situado en 4p16.3.
La acondroplasia es una de las principales causas
de déficit de estatura, con promedios de 1,30 m en
varones y de 1,23 en mujeres.
La prevalencia, varía según los estudios pero está
en torno a 2,5. 10-5.
La mayoría de las mutaciones son debidas a un
cambio de tipo transición G>A, que modifica el
codón 380 cambiando de una glicina a una
arginina.
El gen está activo en la zona de cartílago en
reposo del cartílago metafisario de crecimiento de
los huesos largos.
La mutación presenta penetrancia completa.
El emparejamiento de dos individuos afectados
tiene una probabilidad del 25% de tener hijos
homocigóticos para la mutación que raramente
sobreviven a la etapa perinatal.
http://www.egiptologia.com/arte/10
4-obras-en-detalle/2996-seneb-ysu-familia.html
El bufón don Sebastián de
Morra,
un
enano
acondroplásico,
pintado
por Velázquez.
Enfermedad de Huntington
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También denominada Corea de Huntington
Es una enfermedad degenerativa , con pérdida de neuronas
del cerebro, especialmente del cuerpo estriado, llegando a
perderse hasta el 25% del peso del cerebro. Se manifiesta en
la edad adulta, normalmente entre los 35 y los 55 años,
aunque hay caso de aparición a la edad de 1 año y otros caso
a partir de los 80.
Al ser de aparición tardía, cuando se manifiesta el individuo ya
ha tenido descendencia y ha transmitido el alelo mutante.
Los síntomas comienzan con perturbaciones emocionales,
depresión y finalizan con demencia total, movimientos
involuntarios.
La prevalencia es de 1:20.000 en europeos, menos frecuente
en japoneses y africanos.
El gen HD está situado en el cromosoma 4p.
Codifica para una proteína denominada huntingtina.
El alelo normal tiene cerca del extremo 5’ de 8 a 35 tripletes
repetidos CAG que codifican para glutamina.
En el alelo mutante se ha producido una expansión de dichos
tripletes.
También se puede dar el fenómeno de la anticipación.
Herencia ligada al sexo
•
•
Los genes ligados al sexo son los que están situados en el cromosoma X o en el
cromosoma Y.
Los genes situados en los segmentos diferenciales de éstos cromosomas se dice que están
totalmente ligados al sexo y si están en el segmento apareante, parcialmente ligados al
sexo.
Herencia recesiva ligada al cromosoma X
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El carácter (o enfermedad) es más frecuente en
varones que en las mujeres.
Un alelo de enfermedad puede transmitirse a
través de una serie de mujeres heterocigóticas
(portadoras) de fenotipo normal. Da la apariencia
de que saltan generaciones.
No se transmite de padre a hijo varón.
Puede haber casos de mujeres portadoras que
expresan el carácter o enfermedad debido a
sesgos en la inactivación del cromosoma X. Se
denominan mujeres heterocigotas manifiestas.
En la herencia recesiva ligada al sexo, el emparejamiento más frecuente es el de una mujer
portadora y un varón normal, pero hay otras posibilidades.
Ejemplos de enfermedades y trastornos recesivos ligados al cromosoma X:
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Hemofilia A
Distrofias musculares de Duchenne-Becker
Daltonismo
Hemofilia A
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Mutación en el gen que codifica para el factor VIII de coagulación.
Prevalencia de 1 de cada 5000 o 10000 varones.
Enfermedad conocida desde la antigüedad. Talmud.
Árbol genealógico dela reina Victoria.
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Gen situado en Xq28
Secuencia genómica de 186 Kpb, con 26 exones.
Codifica para una proteína de 2.351 aminoácidos.
Otros trastornos de coagulación: hemofilia B o enfermedad de
Christmas y la enfermedad de Von Willebrand
Hemofilia A
Distrofia muscular de Duchenne-Becker
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Debilidad y pérdida muscular progresiva.
Descrita por el neurólogo francés Duchenne (1868)
Prevalencia de 1:3500 varones.
La distrofia muscular de Becker es originada por
mutación en el mismo gen pero es menos frecuente
y menos severa.
Síntomas antes de los 5 años. Degeneración del
músculo esquelético.
Gen situado en Xp21. Es el gen más grande
conocido del hombre (2,5 Mpb).
Codifica para una proteína denominada distrofina
(0,002% de la masa proteica de una célula muscular
estriada).
Elevada tasa de mutación 10-4.
Normalmente se producen las mutaciones por
deleciones, que en la DMD da lugar a cambio en el
cuadro de lectura y en la DNB no.
Normal Skeletal Muscle
http://www.histology-world.com/
DMD Skeletal Muscle
http://medgen.genetics.utah.edu
Distrofia muscular de Duchenne-Becker
Methods in Enzymology Volume 479, 2010, Pages 291–322
Daltonismo
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Visión mediante fotorreceptores: 130 millones de bastones y 8 millones de conos.
Bastones sensibles a todo el espectro de luz, contienen rodopsina (cromosoma 3).
Conos contienen pigmentos sensibles a distintas longitudes de onda: rojo, verde o azul.
Pigmentos: formados por una proteína (opsina) + el cromóforo 11-cis-retinaldehído derivado de la
vitamina A. Pigmento sensibles al rojo (cromosoma X), verde (cromosoma X), o azul (cromosoma 7).
http://www.easternbiotech.com/Cell-toCell%20Interactions.php
http://ocuclinic.com.mx/2010/09/degeneracion-macular/
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Se conocen árboles genealógicos con daltonismos dese 1794 (John Dalton).
Múltiples defectos en la visión de los colores, los ligados al sexo se denominan daltonismo, que
afecta al 8% de los varones de raza blanca.
Tipos: protanopes (1%) visión del rojo ausente o muy disminuida y protanómalos con menor
sensibilidad al rojo. Deuteranopes (5%) visión del verde ausente o muy disminuida y
deuteranómalo con menor defecto.
Tritanopia, ceguera para el azul. Gen situado en el cromosoma 7 y se hereda como defecto
autosómico recesivo.
Otros trastornos de la visión del color: monocromatismo de los bastones (autosómico recesivo)
visión en blanco y negro. Y monocromatismo de conos azules, en el que los conos rojos y
verdes están ausentes.
Genes para la visión rojo- verde, situados en Xq28.
Mazzarella R , Schlessinger D Genome Res. 1998;8:1007-1021
Test de Ishihara
Herencia dominante ligada al cromosoma X
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Son escasas y con poca incidencia.
Con árboles genealógicos característicos si
hay suficiente número de individuos. En
general las mujeres están afectadas en un
proporción doble que los varones.
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Ejemplos:
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Raquitismo hipofosfatémico
Incontinencia pigmentaria de tipo 1
Síndrome de Rett
Síndrome del cromosoma X frágil: expansión del triplete CGG
1:4000 varones y 1:8000 mujeres
Rasgos y síntomas: cara alargada, frente prominente, mentón
pronunciado, grandes orejas.
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http://es.wikipedia.org/wiki/
S%C3%ADndrome_X_fr%
C3%A1gil
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http://enebro.pntic.mec.es/~fdepedro
/cromo2.jpg
Retraso mental.
Hiperactividad.
Problemas de atención.
Contacto visual escaso.
Habla reiterativa.
Articulaciones hiperextensibles.
Testículos grandes.
Orejas prominentes.
Bajo tono muscular
Situado en Xq27.3
Para que se exprese es necesario cultivar las células en
medio pobres en ácido fólico y timidina.
Mutación semidominante con baja penetrancia en mujeres
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Origen del síndrome del X frágil: supresión funcional del gen FMR1 debido a
metilación
Presencia del trinucleótido CGG en la región SANT (Secuencia anterior no
traducida).
Normalmente hay entre 6 y 44 repeticiones
Entre 55 y 200 repeticiones el individuo presenta una premutación
Con más de 200 repeticiones hay una mutación plena, y se puede superan las 1000
repeticiones.
Se produce metilación de la región con las repeticiones y se extiende a la isla CpG
en la región reguladora del gen
http://commons.wikimedia.org/wiki/File:FMR1-Struktur1.png?uselang=es
•
•
El gen se expresa en espermatogonias testiculares, neuronas del hipocampo y del cerebro
La proteína FMR-1 se localiza en el citoplasma. Interviene en la síntesis proteica y en el
transporte de algunos ARN-m
Herencia ligada al cromosoma Y
•Afecta sólo a los varones
•Se transmite de padre a todos los
hijos varones
Ejemplos:
*Hipertricosis
*Ichtyosis hystris gravior
Herencia mitocondrial
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Las mitocondrias presentan una
herencia materna, ya que el
espermatozoide
no
aporta
mitocondrias al cigoto.
Cada célula contiene una población
de mitocondrias y por tanto de
ADNmt. Puede haber mitocondrias
con mutaciones y otras no, es lo que
se denomina heteroplasmia.
Debido a la heteroplasmia hay una
expresión
variable
de
las
enfermedades mitocondriales.
http://www.newbornscreening.info/Pro/Images/mitochondialGenes.gif
Se han descrito mutaciones de cambio de sentido. Ej. Neuropatía óptica hereditaria de
Leber.
Mutaciones en un gen de ARNt. Ej. Síndrome de epipepsia mioclónica con fibras rojas
desestructuradas (MERRF). Episodios de encefalopatía mitocondrial y pseudoictus
(MELAS)
Mutaciones de tipo duplicación o deleción Ej. Enfermedad de Kearns-Sayre