Download 01. Inicio y Sumario.indd

CONTRIBUCIÓN ORIGINAL
Bap1 y Neoplasias Melanocíticas.
Sergio Álvarez V, Juan E. Carrasco Z, Montserrat Molgó N, Pablo Uribe G, Luis Mondaca C, Sergio González B.
Depto. de Dermatología y Anatomía Patológica. Facultad de Medicina. Pontificia Universidad Católica de Chile
Resumen
Summary
El melanoma maligno cutáneo (MMC) es un cáncer genéticamente
heterogéneo, en cuya patogénesis participarían varios genes. Algunos de estos activan la vía MAP kinasa (BRAF, NRAS, KIT, NF1),
mientras que otros confieren una mayor susceptibilidad a melanoma
familiar, como CDKN2A, CDK4, MITF y BAP1.
Malignant cutaneous melanoma (MMC) is a genetically heterogeneous cancer and various genes participate in its pathogenesis. Some of these genes activate the MAP kinase pathway
(BRAF, NRAS, KIT, NF1) and others are related to a higher
susceptibility to familial melanoma like CDKN2A, CDK4, MITF
y BAP1.
BAP1 (BRCA1-associated-protein 1) ha sido descrito como una proteína que se une a BRCA1 para inhibir el crecimiento celular. Actualmente se sabe que es producto de un gen supresor de tumores
(denominado BAP1) y que actúa como una enzima con actividad
deubiquitinasa, la cual se asocia a varios complejos de proteínas,
regulando diversas vías celulares relacionadas con el ciclo celular,
diferenciación y muerte celular, así como también gluconeogénesis
y respuesta a daño del ADN. Tanto su actividad deubiquitinasa como
su localización nuclear son relevantes para su función en la supresión
de tumores.
BAP1 (BRCA1-associated –protein 1) has been described as
a BRCA1-binding protein inhibiting cell growth. This protein is
a product of a gene with tumor suppressor activity, the protein
being a deubiquitinase associated to multiple protein complexes regulating various cellular pathways, including the cell
cycle, differentiation and cell death, as well as gluconeogenesis and DNA damage response. Both deubiquitinase activity
and location to the nucleus are relevant to its tumor suppressor
function.
Palabras claves: melanoma cutáneo, BAP1, nevo de Wiesner, melanoma familiar.
Key words: cutaneous melanoma, BAP1, Wiesner nevus, familial
melanoma.
Introducción
La mutaciones germinales del gen BAP1 se asocian a un síndrome tumoral de tendencia familiar, caracterizado por una
alta penetrancia genética, un temprano inicio de neoplasias
melanocíticas cutáneas benignas y por una alta incidencia de
mesotelioma, melanoma uveal y melanoma cutáneo en edades más tardías8,9. También sería responsable de conferir una
mayor susceptibilidad a desarrollar un tipo especial de nevos
melanocíticos con componente epitelial/spitzoide y tumores
como meningioma y carcinomas renal y pulmonar, entre otros;
además, podría tener un papel en neoplasias melanocíticas
esporádicas1. También se ha visto que la inactivación mutacional de BAP1 sería un evento clave en la adquisición de
competencia metastásica del melanoma uveal10; sin embargo,
el significado clínico y pronóstico de esta inactivación en otras
neoplasias cutáneas, incluyendo melanoma cutáneo, no ha
sido completamente establecido11.
BAP1 es un gen supresor de tumores, que estaría inactivado en varios tipos de neoplasias. Codifica la proteína Bap1
(BRCA1-associated-protein 1), la cual es una enzima deubiquitinasa que inicialmente (1998)1 se identificó como una
proteína que se unía a BRCA1; está asociada a complejos
multi-proteicos que regula varios procesos celulares importantes, incluyendo el ciclo celular, diferenciación, muerte celular,
gluconeogénesis y la respuesta al daño del ADN2-5. Esta proteína es codificada por el gen BAP1, localizado en el brazo
corto del cromosoma 3 (3p21.1)4. Se cree que sus efectos son
mediados a través de regulación de la cromatina nuclear, la
regulación transcripcional y posiblemente por medio del sistema ubiquitina-proteosoma y las vías de respuesta al daño
del ADN5-7.
Correspondencia: Sergio González B..
Correo electrónico: [email protected]
Rev. Chilena Dermatol. 2015; 31 (1) : 43 - 46
43
Sergio González B. y cols.
Funciones de la proteína BAP1
BAP1 es una enzima deubiquitinasa de 90 kDa. Tiene actividad ubiquitina carboxil hidrolasa y localización nuclear, ambos
requisitos fundamentales para la supresión tumoral mediada
por BAP11,7. BAP1 participaría en forma directa o a través de la
regulación de complejos proteicos en la transcripción, modulación de la cromatina y en la supresión tumoral. Esta última acción la logra acelerando la progresión del ciclo celular a través
del punto G1-S, lo que lleva a acumulación de daño de ADN y
muerte celular1, 12.
Alteraciones del gen BAP1
La pérdida o inactivación del gen BAP1 puede ocurrir por deleción cromosómica de su locus o por variación en su secuencia
genética. Las alteraciones pueden incluir deleciones de exones
(con pérdida de la región N terminal o terminación prematura
de la proteína), deleciones focales, mutaciones en el sitio de
corte y empalme (splicing), mutaciones por cambio de lectura
(frameshift) y sustituciones de base, condicionando así mutaciones con y sin sentido (nonsense and missense). Estas alteraciones pueden resultar en pérdida de la localización nuclear
del dominio C-terminal o de la función ubiquitina hidrolasa1.
Es probable que el tipo de mutación y la región del gen en la
cual ocurre conduzcan a diferentes consecuencias funcionales. Por otro lado, las diferentes mutaciones en BAP1 pueden
expresarse como diferentes fenotipos tumorales, dependiendo del tipo celular afectado y de la existencia de mutaciones
oncogénicas coexistentes5; por ejemplo, la mutación de BAP1
confiere peor pronóstico al carcinoma renal de células claras13.
da a tumores melanocíticos cutáneos, especialmente tumores
epiteloideos/spitzoides y melanomas; específicamente melanoma uveal (donde se ha asociado al desarrollo de metástasis y a un mal pronóstico)16,17, mesotelioma, meningioma y
carcinoma de células renales. Otras neoplasias asociadas a
este síndrome incluyen al carcinoma de ovario y mama, colangiocarcinoma, carcinoma pancreático, paraganglioma, tumores neuroendocrinos, carcinoma pulmonar, mieloma múltiple,
leiomiosarcoma y enfermedades mieloproliferativas5.
Los pacientes con este síndrome presentan una alta penetrancia de neoplasias melanociticas, las que tienen forma de
domo o son pedunculadas, de color piel8,15. Dentro de éstas
se ha descrito al Nevo de Wiesner, descrito por Wiesner et al
en 20118, el cual es considerado como el marcador cutáneo
de este síndrome por sus particulares características clínicopatológicas e inmunohistoquímicas18.
El Nevo de Wiesner, también denominado BAPoma, tumor
spitzoide epiteloideo atípico o MBAIT (melanocytic BAP1associated intradermal tumor) es un tumor exofítico, con forma de domo, superficie suave y color piel; a la histopatología
muestra melanocitos sptizoides intradérmicos atípicos que a
la inmunohistoquímica son VE1 (V600E) positivos y BAP 1
negativos. El hallazgo de múltiples nevos de Wiesner debiera
hacernos sospechar la presencia de mutaciones germinales
de BAP1, las cuales pueden ser detectadas a través de la
pérdida de detección inmunohistoquímica (IHQ) de BAP118,19
(Figura 1).
También habría coexistencia de mutaciones; por ejemplo, se
ha reportado que la mutación de BRAF-V600E y BAP1 predispone a la aparición de proliferaciones melanocíticas spitzoides
atípicas14, 15
Tumores asociados a mutaciones de
BAP1
Las mutaciones germinales en BAP1 se han identificado en
un pequeño número de familias con neoplasias heredables5,8,9.
Recientemente fue descrito el Síndrome de predisposición tumoral BAP1 (o Síndrome de susceptibilidad tumoral BAP1), el
cual se heredaría en forma autosómica dominante en sujetos
con mutaciones germinales de BAP1; específicamente se asocia a inactivación o pérdida bialélica de BAP1 en el cromosoma
3p218. Estas mutaciones confieren una susceptibilidad hereda-
44 Rev. Chilena Dermatol. 2015; 31 (1) : 43 - 46
Figura 1a. Microfotografía con visión panorámica de un nevo
dérmico epitelioideo spitzoide (nevo de Wiesner) bien delimitado, hipercelular con inflamación periférica. HE, 40x.
Bap1 y Neoplasias Melanocíticas
negativos de aproximadamente 100% y 98,6%, respectivamente1.
Con respecto al estudio histopatológico, se ha visto que la pérdida
de BAP1 se puede asociar a algunas características morfológicas
celulares, en tumores epiteloideos/spitzoides, melanoma uveal
y carcinoma renal de células claras. Se han descrito células redondeadas o poligonales con abundante citoplasma eosinófilo o
anfofílico1.
Conclusiones
Figura 1b. Microfotografía que muestra el componente celular epitelioideo, compacto, sin mitosis atípicas en nevo de
Wiesner. HE, 400X.
BAP1 también tendría un papel en tumores esporádicos a
través de mutaciones somáticas, aunque en una baja proporción, incluyendo cáncer de próstata, ovario, intestino grueso y
mama1, aunque un estudio en mesotelioma pleural encontró
hasta un 20% de mutaciones somáticas de BAP120. También
se han reportado mutaciones somáticas en tumores melanocíticos esporádicos11. En el estudio de Wiesner8, BAP1 fue secuenciado en 156 tumores seleccionados al azar, en pacientes
sin historia familiar de neoplasias melanocíticas; de estos, 60
fueron melanomas cutáneos esporádicos, de los cuales solo 3
casos (5%) presentaron mutaciones somáticas de BAP1, resultado similar al encontrado en un estudio de 158 melanomas
cutáneos primarios, donde no se encontró expresión de BAP1
por IHQ en 9 tumores (5.6%)11.
BAP1 es un nuevo gen supresor de tumores, que participa en la
génesis de neoplasias cutáneas, principalmente melanocíticas,
metástasis (principalmente en melanoma uveal) y otras neoplasias no cutáneas. Su mutación estaría asociada a un síndrome
de predisposición tumoral BAP1, que incluiría una mayor susceptibilidad a este tipo de neoplasias y ciertas características
clínico-patológicas, en relación a tumores melanocíticos, que son
características del síndrome. La identificación y posterior estudio
de BAP1, a través de técnicas moleculares o de IHQ, ayudaría a
ampliar el conocimiento de este emergente gen.
El análisis inmunohistoquímico de BAP1 está disponible en nuestro laboratorio y puede realizarse en biopsias actuales y de archivo. La sensibilidad y especificidad de esta técnica es muy alta y
permite realizar estudio de tamizaje (screening) en casos esporádicos sospechosos y en familias con sospecha del síndrome de
predisposición tumoral BAP118, 21.
Estudio de BAP1
Los tumores con alteraciones genómicas del gen BAP1 que
muestren defectos en la expresión de la proteína BAP1 pueden
ser evaluados por RT-PCR (reverse transcription polymerase
chain reaction), Western blot o por inmunohistoquímica (Figura
2). Esta última es un método más rápido, costo-efectivo, sensible y específico, para evaluar la pérdida/inactivación de BAP1.
Incluso puede ser más sensible que la secuenciación ya que,
a diferencia de ésta, puede identificar pérdida/inactivación de
BAP1 debido a que puede detectar alteraciones que son resultado de otros mecanismos distintos a las variaciones de la
secuencia de ADN1,21. De esta manera la ausencia de tinción
nuclear de BAP1 por IHQ se correlaciona bien con la pérdida
genómica bialélica de BAP1, con valores predictivos positivos y
Figura 2. Tinción inmunohistoquímica para BAP1, que muestra reacción nuclear positiva, lo que indica proteína normal.
S-ABC, hematoxilina, 400x.
Rev. Chilena Dermatol. 2015; 31 (1) : 43 - 46
45
Sergio González B. y cols.
Referencias bibliográficas
1.
Murali R, Wiesner T, Scolyer RA. Tumours associated with BAP1 mutations.
Pathology. 2013; 45(2):116-126.
2.
Bis S, Tsao H. Melanoma genetics: the other side. Clinics in Dermatology,
2013; 31(2):148–155.
3.
4.
Griewank K, Scolyer R, Thompson J, et al. Genetic Alterations and
Personalized Medicine in Melanoma: Progress and Future Prospects. J Natl
Cancer Inst, 2014; 106: djt435 doi:10.1093/jnci/djt435.
Jensen DE, Proctor M, Marquis ST, Gardner HP, Ha SI, et al. BAP1: a novel
ubiquitin hydrolase which binds to the BRCA1 RING finger and enhances
BRCA1-mediated cell growth suppression. Oncogene. 1998; 16(9): 1097–
1112.
5.
Carbone M, Yang H, Pass HI, Krausz T, Testa JR, et al. BAP1 and cancer.
Nat Rev Cancer. 2013; 13(3):153-159.
6.
Goldstein AM. Germline BAP1 mutations and tumor susceptibility. Nat
Genet. 2011; 43(10):925-926.
7.
Ventii KH, Devi NS, Friedrich KL, Chernova TA, Tighiouart M, et al. BRCA1associated protein-1 is a tumor suppressor that requires deubiquitinating
activity and nuclear localization. Cancer Res. 2008; 68(17):6953-6962.
8.
Wiesner T, Obenauf AC, Murali R, Fried I, Griewank KG, et al. Germline
mutations in BAP1 predispose to melanocytic tumors. Nature Genetics.
2011; 43(10):1018-1022.
9.
Cheung M, Talarchek J, Schindeler K, Saraiva E, Penney LS, et al. Further
evidence for germline BAP1 mutations predisposing to melanoma and
malignant mesothelioma. Cancer Genetics. 2013; 206(5):206-210.
10.
Harbour JW, Onken MD, Roberson ED, Duan S, Cao L, et al. Frequent
mutation of BAP1 in metastasizing uveal melanomas. Science. 2010;
330(6009):1410-1413.
11.
Murali R, Wilmott JS, Jakrot V, Al-Ahmadie HA, Wiesner T, et al. BAP1
expression in cutaneous melanoma: a pilot study. Pathology. 2013;
45(6):606-609.
46 Rev. Chilena Dermatol. 2015; 31 (1) : 43 - 46
12.
Machida YJ, Machida Y, Vashisht AA, Wohlschlegel JA, Dutta A.. The
deubiquitinating enzyme BAP1 regulates cell growth via interaction with
HCF-1. J Biol Chem. 2009; 284(49):34179-34188.
13.
Brugarolas J. PBRM1 and BAP1 as Novel Targets for Renal Cell Carcinoma.
Cancer J. 2013; 19(4):324-332.
14.
Busam KJ, Sung J, Wiesner T, von Deimling A, Jungbluth A. Combined
BRAFV600E-positive Melanocytic Lesions With Large Epithelioid Cells
Lacking BAP1 Expression and Conventional Nevomelanocytes. Am J Surg
Pathol. 2013; 37(2):193–199.
15.
Wiesner T, Murali R, Fried I, Cerroni L, Busam K, et al. A distinct subset of
Atypical Spitz Tumors is characterized by BRAF mutation and loss of BAP1
expression. Am J Surg Pathol. 2012; 36(6): 818–830.
16.
Carbone M, Ferris LK, Baumann F, Napolitano A, Lum CA, et al . BAP1
cancer syndrome: malignant mesothelioma, uveal and cutaneous
melanoma, and MBAITs. J Transl Med. 2012, 10:179.
17.
Njauw C-NJ, Kim I, Piris A, Gabree M, Taylor M, et al. Germline BAP1
Inactivation Is Preferentially Associated with Metastatic Ocular Melanoma
and Cutaneous-Ocular Melanoma Families. PLoS ONE. 2012; 7:e35295.
doi:10.1371/journal.pone.0035295.
18.
Llamas-Velasco M, Pérez-González Y, Requena L, Kutzner H.
Histopathologic clues for the diagnosis of Wiesner nevus. J Am Acad
Dermatol. 2014; 70(3):549-554.
19.
Busam KJ, Wanna M, Wiesner T. Multiple Epithelioid Spitz Nevi or Tumors
With Loss of BAP1 Expression. A clue to a hereditary Tumor Syndrome.
JAMA Dermatol. 2013; 149(3):335-339.
20.
Zauderer MG, Bott M, McMillan R, Sima CS, Rusch V, et al. Clinical
Characteristics of Patients with Malignant Pleural Mesothelioma Harboring
Somatic BAP1 Mutations. J Thorac Oncol. 2013; 8(11):1430-1433.
21.
Shah AA, Bourne TD, Murali R. BAP1 protein loss by immunohistochemistry:
a potentially useful tool for prognostic prediction in patients with uveal
melanoma. Pathology. 2013; 45(7):651-656.