Download presentación

NUEVOS
? ASPECTOS
MOLECULARES DE
REMODELACION OSEA
Erich Fradinger
Ateneo IDIM Mayo 2013
Estrecha relación entre la
apoptosis del osteocito y la
reabsorción osea
APOPTOSIS
a los 18 días aumenta el nºde osteoclastos
aparición de molec
pro apoptóticas cerca
del microdaño y molec
anti apoptóticas en oc
adyacentes
APOPTOSIS
7 dias
APOPTOSIS
APOPTOSIS
Una clara asociación entre apoptosis y reabsorción es que tratan a animales
OVX con inhibidores de moléculas apoptóticas y evitan la perdida ósea
por deficit estrogenico
APOPTOSIS
Animales con receptor a toxina difterica en osteocitos.
Inyeccion de Toxina difterica producen la ablación de
80% de osteocitos en hueso cortical y trabecular
•
•
•
•
•
Lagunas vacias con invasion vascular
Corticales mas finas
Porosidad intracortical aumentada
Matriz no mineralizada
Microfracturas en hueso cortical
OSTEOCITOS
rol critico en mantener la reabsorción ósea
“controlada” y que, en ausencia de ellos, la
reabsorción se dispara
rol crítico en mantener la integridad estructural y
competencia mecánica
No se expresa RANKL ,no hay reabsorción, resiste la falta de carga
Re-loading: BY PASS DE OSTEOCITOS
CONCLUSIONES OSTEOCITOS
• Si bien el concepto es conocido, se muestra
• in vivo que son cruciales en la
mecanotransducción.
• En la etapa de “recuperación”, no serian
cruciales. Los mecanismos para mantener
hueso en carga normal serían distintos a los
mecanismos para recuperar hueso después de
falta de carga.
• Dos opciones:
• Osteocito en apoptosis transmite señales a
través de canalículos
• Osteocito en apoptosis interrumpe señales a
través de canalículos
De acuerdo a lo conocido, los blastos son los que proveen el RANKL
• 1) ablación de osteoblastos no reducen el
numero de clastos
• 2) algunas alteraciones geneticas alteran
numero de blastos y no de clastos
• 3) los GLS disminuyen numero de blastos,
pero no de clastos.
2011
Jinhu Xiong1,2, Melda Onal1,2, Robert L Jilka1,2, Robert S Weinstein1,2, Stavros C
Manolagas1,2 & Charles A O’Brien1,2
No hay ablación de osteocitos
Deletean especifícamente el gen RANKL en osteocitos
Vale decir, se deletea la
producción de RANKL en
osteocito, se deja de secretar y
los hago “resistentes” a la
inmovilvización..
2011
Osteocitos aislados tienen mas RANKL y mayor capacidad de
osteoclastogenesis que los osteoblastos.
Ratones sin RANKL en osteocitos generan un fenotipo de osteopetrosis
severa
SEÑALES QUE CONTROLAN
RANKL OSTEOCITICO
RANKL
SEÑALES QUE CONTROLAN RANKL DE OSTEOCITOS
O’Brien et al, Bone 2013
PTH
• SOBRE-EXPRESAN EL RECEPTOR A PTH EN
OSTEOCITO: AUMENTA PRODUCCION DE
RANKL Y NUMERO DE OSTEOCLASTOS
• DELECION DEL RECEPTOR DE PTH EN
OSTEOCITOS, DISMINUYE PRODUCCION DE
RANKL, DISMINUYE EL NUMERO DE
OSTEOCLASTOS
Acción paracrina de sclerostina
Atkins et al, Osteoporosis Int 2012
otro rol del osteocito
• “osteolisis osteocitica”
• Movilización del calcio y fosforo (no por
osteoclastos) sino por osteocitos.
• Es completamente dependiente de PTH.
• Expresa bomba de protones lisosomal.
AUTOFAGIA OSTEOCITICA
Es una respuesta citoprotectiva ante
stress, falta de energia, invasion de
microorganismos, etc.
Degradación de proteinas, organelas
dañadas, productos tóxicos, etc
Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93.
Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93.
Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93.
Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93.
Annu Rev Genet. 2009 ; 43: 67–93.
Deletean sólo en osteocitos un gen esencial para la autofagia.
J Biol Chem 2013
Efectos de disminuir la autofagia osteocitica.
J Biol Chem 2013
Se demuestra que la supresión de autofagia en osteocitos
producen cambios similares al envejecimiento.
Sera importante detectar los mecanismos por los cuales se llega
a estos efectos negativos y asi determinar si mantener o estimular
la autofagia es suficiente para prevenir algun aspecto del
envejecimiento del hueso.
glucocorticoides
•
•
•
•
•
Disminuyen apoptosis osteoclastos
Disminuyen proliferación de blastos
Inducen apoptosis de osteoblastos
Altera via Wnt : Aumenta Dkk
Aumenta GSK3 (disminuye
beta catenina)
• Aumentan apoptosis osteocítica
Yao et al, Bone 2013
Osteoclasto como célula
productora de señales de
acoplamiento
•OSTEOPETROSIS “rica” en OC, sin capac resortiva
BF aum
•“la presencia de oc y no tanto su actividad resortiva, sería esencial para la
actividad de los obl. Por lo tanto, el osteoclasto produce señales”
TGFB
IGF1
Henriksen et al, Calc Tiss Int 2013
BMP6
WNT10B
S1P
PDGFBB
AFAMINE
SEÑALES ANABOLICAS
Henriksen et al, Calc Tiss Int 2013
EPHRINAS: señales anabólicas
SEMAPHORINAS: señales no anabólicas
Henriksen et al, Calc Tiss Int 2013
EFECTOS DE PTH INTERMITENTE SIN RECEPTOR B2
EL RECEPTOR B2 SUPRIME LA ACCION ANABOLICA DE PTH
ESTO OCURRE AUN CON EL RECEPTOR DE PTH
CON MUTACION ACTIVANTE
LA SEÑAL DE PTH EN OSTEOBLASTO REQUIERE
LA PRESENCIA DEL RECEPTOR B2
MUCHAS GRACIAS