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El virus de la Hepatitis C
170.000.000 de INFECTADOS
15-40% ELIMINAN LA INFECCIÓN
60-85% HCV CRÓNICA
El virus de la Hepatitis C
•Estructura
•Variabilidad viral : importancia
FLAVIVIRUS
HEPACIVIRUS
HEPATITIS C
VIRUS ENVUELTO
RNA ss (+)
VARIABILIDAD GENOMICA
Morfología del HCV
Partícula de 55 – 65 nm
con finas proyecciones
espiculadas.
Kaito M. y col.. J Gen Virol 75: 17551760, 1994.
El genoma viral
Cápside
5´NCR
C
Serina proteasa
Envoltura Proteasa RNA helicasa
Cofactor
de NS3
E1
F
?
E2 p7
?
NS2
RNA polimerasa
NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
?
RNA (+) 9,4 kb.
Flia. Flaviviridae. Género Hepacivirus
?
3´NCR
Proteínas virales
Clivaje por proteasas celulares
Cápside
C
1
Serina proteasa
Envoltura Proteasa RNA helicasa
Cofactor
de NS3
E1
F
E2 p7
?
?
Frameshifting ribosomal
Clivaje por proteasas virales
NS2
RNA
polimerasa
NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B
?
?
30083037
Variabilidad del HCV
HEPATITIS C REPLICACION
• PENETRACION A LA CELULA HUESPED Y LIBERACION
DEL RNA EN EL CITOPLASMA
• TRADUCCION DEL RNA EN UNA GRAN POLIPROTEINA
Y LA FORMACION DEL COMPLEJO REPLICASA ASOCIADO
A LA MEMBRANA INTRACELULAR
• ENCAPSIDACION Y LIBERACION DEL VIRUS
Ralf Bartenschlager and Volker Lohmann ; J of Gen Virology (2000), 81, 1631–1648
HEPATITIS C REPLICACION
Variabilidad genómica del
HCV (II)
TIPOS (1-6)
Recombinantes
(1b - 2k)
Subtipos
(a,b,c…)
Aislamientos
Cuasiespecies
Variabilidad del HCV (III)
• Cambios menores:
RNA polimerasa viral:
1 c/103 – 104 nt/sitio/año (genómico)
Presión de selección
de la Rta. Inmune (Ag)
CUASIESPECIES
*CAMBIOS MAYORES
Rta. inmune
Recombinación
Distribución mundial de
genotipos de HCV
?
GENOTIPOS
SUBTIPOS
1
1a
1b
CUASIESPECIES
2
3
4
5
6
30-50% 10-30%
5-10%
VARIACIONES EN LA
SECUENCIA DE NUCLEOTIDOS
7
8
9
¿Para qué sirve el genotipo de HCV?
Para estimar la respuesta al tratamiento
antiviral (< en genotipo 1)
Para establecer la duración del
tratamiento antiviral:
Genotipos 1 (12 meses) vs. No-1 (6 meses)
¿Qué valor tienen el genotipo para
evaluar la severidad o el pronóstico
de una hepatitis crónica C?
Ninguno fehacientemente comprobado
Significado clínico de los
genotipos de HCV
Asociaciones:
3a: en DEV
2 : en pacientes con crioglobulinemia (Zeheader, 1998)
2: en pacientes con enfermedades linfoproliferativas?
Andreone, 1998 (Sí) vs Frangeoul, 1996 (No)
Genotipos y enfermedad hepática: No hay consenso
1b: ¿Mayor severidad del daño?
¿o mayor duración de la infección?
2: ¿Infección silente por muchos años.?
Hay consenso:
1 y 4 : Peor respuesta al tratamiento con Ifn sólo o con ribavirina.
Genotipos de HCV
Método
Autor
Secuenciació
Secuenciaci
ón directa
Simmonds y col (1993)
Amplificación por PCR
Okamoto y col (1992)
RLFP (polimorfismo de los
McOmish y col (1993)
fragmentos de restricción)
Inno LIPA (PCR + hibridización
Simmonds y col (1993)
con múltiples sondas)
1a
2a
3a
1b
2b
3b
1c
2c
4a
5a
6a
Genotipificación por RFLP