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Inductores del destino celular
Juan Escalona Meléndez
Después de la fertilización se genera el cigoto, que es una célula totipotente. Esto quiere
decir que de ella eventualmente surgen todos los tipos celulares que forman a un
organismo nuevo. Esta plasticidad es indispensable porque los organismos multicelulares
(compuestos de muchos tipos de células) necesitan asegurar que se podrán formar los
muchos tejidos necesarios para sobrevivir.
Conforme avanza el desarrollo, se va perdiendo la plasticidad en las células, lo
cual las obliga a convertirse en uno u otro tipo celular. Este proceso de pérdida comienza
muy temprano, y en realidad es sumamente veloz: en cuestión de 3 días, las células del
embrión pasan de tener el poder de convertirse en cualquier tipo celular a estar
comprometidas con la formación de ciertos tejidos. La primera elección que toma el
embrión consiste en tomar uno de dos caminos, el de formar parte del tejido
extraembrionario (como la placenta), o el de células que generarán los tejidos
embrionarios.
Curiosamente, poco se sabe del proceso que permite a una célula ganar o perder
esta plasticidad. Hasta hace poco se averiguó que hay una serie de factores de distintos
tipos que se encargan del proceso de pérdida de plasticidad. Los primeros en ser
encontrados fueron los llamados factores de transcripción. Los siguientes en ser
encontrados son factores que modifican el comportamiento del material genético al
“adornarlo” con pequeños compuestos—metilaciones, por ejemplo. Estos adornos a
menudo sirven como carnada para los factores de transcripción. En mamíferos, durante el
desarrollo embrionario el ADN (la molécula de la que se constituye el material genético)
sufre muchos cambios de metilación y demás adornos (1).
Para averiguar cuál es la relación entre estos cambios y la pérdida de plasticidad,
el grupo de investigación del Dr. Padilla se vale de análisis computacional y técnicas de
biología molecular. En uno de sus proyectos (2), de hecho, propuso que el uso combinado
de diversos modificadores de cromatina (las moléculas encargadas de adornar el ADN)
definen las transiciones de pérdida de plasticidad.
Para probar esto, primero evaluaron si se podía identificar en qué punto de pérdida
de la plasticidad estaban las células embrionarias con sólo observar la disposición de sus
componentes epígenéticos (sus adornos). Para esto fue necesario hacer análisis
computacionales y matemáticos, como el análisis de componentes principales (PCA por
sus siglas en inglés); este análisis se encarga de reducir las variaciones en los datos de
maneras que puedan representarse en una gráfica, donde los elementos similares entre sí
se agrupen. A través de este procedimiento se corroboró que sí, adornos particulares
corresponden a distintos estadios de desarrollo embrionario, siendo de especial interés la
transición que se alcanza cuando el embrión consta de 8 células.
Para darle contexto temporal al desarrollo de cada una de las células del embrión,
aprovecharon también los datos del PCA para hacer un “paisaje epigenético”. Ésta es una
representación de la estabilidad a la que se llega entre transiciones de pérdida de
plasticidad. A través de este análisis se determinó que hay 5 puntos clave entre
transiciones: el de una célula, 2, 4 y el que comprende entre las 8 y 32 células.
Interesantemente, conforme se avanza en el desarrollo (se tienen más células en
un embrión), resulta más difícil diferenciar estos estados entre transiciones. Para explicar
esto, indican que quizás la intervención de las modificaciones epigenéticas en el
desarrollo podría disminuir con el tiempo, y ser sustituída por la acción de los factores de
transcripción.
Alrededor de sus resultados de PCA, el grupo del Dr. Padilla llegó a otras
interesantes conclusiones: el tejido extraembrionario posee un perfil epigenético distinto
del de sus células hermanas, más plásticas. Además, la presencia de distintos
modificadores de cromatina también tiene relación con la distribución en el espacio de las
distintas células que forman al embrión. Así, la presencia de un cierto factor aumenta la
probabilidad de que una célula decida no ser extraembrionaria. Esto es muy importante
porque los distintos linajes celulares eventualmente deberán encontrarse en contacto con
otros de manera específica; un ejemplo de esto es que es indispensable que una célula
de piel esté al exterior de un organismo, no al interior.
Este tipo de trabajo es de suma relevancia porque nos permite entender mejor
cómo las células toman sus decisiones, y demuestra el poder y valor de usar distintos
enfoques para alcanzar mejores conclusiones en un proyecto de investigación.
Parfitt, D.E., Zernicka-Goetz, M. 2010. Epigenetic modification affecting expression of cell
polarity and cell fate genes to regulate lineage specification in the early mouse
embryo. Mol. Biol. Cell 21: 2649-2660.
Burton A1, Muller J, Tu S, Padilla-Longoria P, Guccione E, Torres-Padilla ME. 2013.
Single-cell profiling of epigenetic modifiers identifies PRDM14 as an inducer of cell
fate in the mammalian embryo. Cell Rep. 5:687-701