Download Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica

Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
ROMIPLOSTIM en PÚRPURA
TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA
(Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica
del CHU A Coruña)
Fecha 12/11/2009
1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME.
Fármaco: Romiplostim
Indicación clínica solicitada: pacientes adultos esplenectomizados con Púrpura
Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos
(por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas). Se puede considerar su utilización como
segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía
esté contraindicada.
Tipo de informe: Actualizado. Basado en el informe BASE de Romiplostin de Luis Javier
Hernández Pastor y Ana Ortega.
Autores / Revisores: Ángeles Porta Sánchez y Lorenley España Valiño
Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno
2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN.
Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. xxxxxx
Servicio: Hematología
Justificación de la solicitud: Recientemente se ha descrito que la fisiopatología de la PTI
además de la destrucción acelerada de plaquetas incluye una trombopoyesis subóptima. El
mecanismo de acción de romiplostim en el tratamiento de la PTI se basa en estimular la
producción de plaquetas, en lugar de en evitar su destrucción, como ocurre con el resto de
tratamientos utilizados hasta la fecha. En los ensayos clínicos, el tratamiento con romiplostim
produjo aumentos del recuento plaquetario dependientes de la dosis.
Fecha recepción de la solicitud: 11 de Marzo de 2009
Petición a título: Consenso + Xefe de servicio
3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO.
Nombre genérico: ROMIPLOSTIM
Nombre comercial: NPLATE®
Laboratorio: Amgen Europe B.V.
Grupo terapéutico. Denominación: Antihemorrágicos Código ATC: B02BX04
Vía de administración: Subcutánea
Tipo de dispensación: Uso hospitalario (H)
Vía de registro: Centralizado por la EMEA. Designado como Medicamento Huérfano
Presentaciones y precio
Código
Coste envase PVP
Coste por unidad
PVP
Nplate® 250 mcg 1 vial polvo sol 1 vial polvo
inyectable
sol inyectable
662117
602,5 €
602.,5 €
Nplate® 500 mcg 1 vial polvo sol 1 vial polvo
inyectable
sol inyectable
662118
1.205 €
1.205 €
Forma farmacéutica y dosis
Envase
Conservar en nevera. Vial exento de látex.
1
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA.
4.1 Mecanismo de acción.
Romiplostim es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señala y activa las
rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la trombopoyetina (TPO) (también
denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico
está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de
cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que
contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO.
4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación.
AGEMED y EMEA (Febrero 2009)
Romiplostim está indicado para pacientes adultos esplenectomizados con Púrpura
Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos
(por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas).
Se puede considerar la utilización de romiplostim como segunda línea de tratamiento en
pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía esté contraindicada.
4.3 Posología, forma de preparación y administración.
Romiplostim debe administrarse una vez a la semana en forma de inyección subcutánea.
Dosis inicial
La dosis inicial de romiplostim es de 1 μg/kg calculada en función del peso corporal real.
Cálculo de la dosis
Dosis inicial o posteriores una vez a
la semana:
Peso* en kg x dosis en μg/kg = dosis
individual del paciente en μg.
Volumen de administración:
Dosis en μg x 1 ml
500μg
Ejemplo: paciente de 75 kg
Dosis inicio: 1μg/kg de romiplostim
Dosis individual del paciente =
75 kg x 1 μg = 75 μg
La cantidad correspondiente de solución de
Nplate® que hay que inyectar =
75 μg x 1 ml = 0,15 mL
500 μg
= cantidad que hay
que inyectar en ml
*Al calcular la dosis de romiplostim debe utilizarse siempre el peso corporal real del
paciente en el momento de iniciar el tratamiento. Los futuros ajustes de la dosis se basarán
únicamente en los cambios en los recuentos plaquetarios y se realizarán en incrementos de
1 μg/Kg (consultar la siguiente tabla).
Romiplostin se presenta en un vial en forma de polvo liofilizado que debe reconstituirse con
0,72 mL de agua p.i. para producir un volumen liberado de 0,5 mL. En cada vial se incluye una
cantidad adicional de medicamento para garantizar que se puedan administrar 250 mcg de
romiplostim. Requiere la disolución, mediante movimiento suaves (evitar la agitación) durante
unos 2 min. La solución obtenida debe utilizarse en las 24 h posteriores tras su mantenimiento
a Tª de 25 ºC o en nevera, protegido de la luz.
Ajustes de la dosis
Para calcular la dosis debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento
de iniciar el tratamiento. La dosis semanal de romiplostim debe aumentarse en incrementos de
1 μg/kg hasta que el paciente alcance un recuento plaquetario ≥ 50 x 10 9/L. Hay que evaluar
los recuentos plaquetarios semanalmente hasta alcanzar un recuento estable (≥ 50 x 109/L)
durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis). Posteriormente hay que evaluar los
recuentos plaquetarios mensualmente. No sobrepasar la dosis máxima semanal de 10 μg /kg.
2
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
Ajustar la dosis de la siguiente manera:
Acción
Recuento de plaquetas (x 109/L)
< 50
Aumentar la dosis semanal en 1 μg/kg
> 200 durante 2 semanas
consecutivas
Disminuir la dosis semanal en 1 μg/kg
> 400
No administrar; continuar evaluando el recuento plaquetario semanalmente.
Después de que el recuento plaquetario haya descendido a < 200 x 10 9/L,
reiniciar la administración con una dosis semanal reducida en 1 μg/kg.
Forma de administración
Una vez reconstituido el polvo, la solución inyectable de romiplostim se administra por vía
subcutánea utilizando una jeringa con graduaciones de 0,01 ml.
Debe interrumpirse la administración de romiplostim si, tras 4 semanas de tratamiento a la
mayor dosis semanal de 10 μg/kg, el recuento plaquetario no aumenta hasta un nivel suficiente
que evite hemorragias clínicamente relevantes.
Es posible que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento.
Poblaciones especiales
- Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y ≥ 65
años de edad. Aunque según estos datos no se requiere un ajuste de la pauta posológica en
pacientes de edad avanzada, se aconseja precaución, teniendo en cuenta el reducido número
de pacientes de edad avanzada incluidos en los ensayos clínicos realizados hasta la fecha.
- Niños y adolescentes (< 18 años)
Romiplostim no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años debido a la
escasez de datos sobre seguridad y eficacia. No se puede proporcionar una recomendación de
dosis para esta población.
- Insuficiencia hepática y renal
No se han realizado ensayos clínicos formales en estas poblaciones de pacientes, por lo que
debe administrarse con precaución a estos pacientes.
4.4 Farmacocinética.
La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por las células diana, que
es presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre las plaquetas y otras células del
linaje trombopoyético como los megacariocitos.
Absorción: Tras la administración SC entre 3-15 μg/kg de romiplostim, se obtuvieron las
concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI tras 7-50 horas
(mediana de 14 horas). Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se
correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan
una relación inversa con los recuentos plaquetarios.
Distribución: El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa de
romiplostim descendió de manera no lineal desde 122, 78,8 a 48,2 ml/kg para dosis
intravenosas de 0.3, 1 y 10 μg/kg, respectivamente administradas a sujetos sanos. Este
descenso no lineal del volumen de distribución está en línea con la fijación mediada por células
diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran
las dosis más altas.
Eliminación: La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y
34 días (mediana, 3,5 días). La eliminación de romiplostim plasmático depende en parte del
receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada los pacientes con
recuentos plaquetarios elevados se asocian a bajas concentraciones plasmáticas y viceversa.
En otro ensayo clínico sobre la PTI, no se observó acumulación en las concentraciones
plasmáticas tras 6 dosis semanales de romiplostim (3 μg/kg).
Poblaciones especiales de pacientes
3
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
No se ha investigado la farmacocinética de romiplostim en pacientes con insuficiencia renal o
hepática. La farmacocinética de romiplostim no parece estar afectada en un grado clínicamente
significativo por la edad, el peso y el sexo.
4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación
disponibles en el Hospital.
Actualmente el tratamiento de la PTI se basa en la utilización de tratamientos para disminuir la
destrucción acelerada de plaquetas. Tal como se recoge en el informe de solicitud las opciones
terapéuticas que se utilizan comprenden:
1. Primera línea: Corticosteroides:
 Prednisona 1-2 mg/kg/día durante 3-4 semanas administrada oralmente como
dosis única o dividida en varias dosis.
 Altas dosis de dexametasona 40 mg/día durante 4 días consecutivos cada 2-4
semanas.
2. En pacientes con hemorragias agudas graves o en los que se precisa un aumento
rápido del recuento plaquetar (ej. tratamiento de rescate o previo a cirugía) se utiliza la
Inmunoglobulina inespecífica (Flebogamma®) a dosis de 1 g/kg/día x 2 días,
asociada o no a corticosteroides.
3. En pacientes que no responden a la primera línea de tratamiento o cuando está
contraindicada por algún motivo se utilizan distintas alternativas quirúrgicas y
terapéuticas (las cuales se utilizan “fuera de ficha técnica” por no estar autorizados
para la indicación de PTI):
 Esplenoctomía.
 anti- CD 20 (Rituximab®) (375 mg/m2 durante cuatro semanas)
 Azatioprina (150 mg/día)
 Ciclosporina A (2,5-3 mg/kg/día)
 Ciclofosfamida (1-2 mg/kg/día durante al menos 16 semanas por vía oral ó
0.3-1 g/ m2 por 1-3 dosis cada 2-4 semanas). Se utiliza en pacientes
refractarios a los esteroides y/O ESPLENOCTOMÍA.
 Vincristina que induce incrementos de los recuentos plaquetares.
 Danazol (200 mg 2-4 veces al día)
 Micofenolato mofetilo, dapsona y colchicina.
En pacientes que no responden a la primera línea de tratamiento la mayoría de las opciones
terapéuticas disponibles tienen eficacia limitada a largo plazo y no están exentos de efectos
adversos.
5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA.
La púrpura trombobitopénica idiopática (PTI) es una enfermedad autoimmune caracterizada por
una destrucción de plaquetas causada por auto-anticuerpos antiplaquetarios. La incidencia
estimada es de 100 casos/1 millón personas/año, y aproximadamente la mitad de estos casos
se presentan en niños. La PTI se clasifica en aguda (duración < 6 meses) o crónica. Además
puede ser primaria o secundaria a una alteración de base.
El diagnóstico puede ser difícil debido a la variedad de presentaciones y a la ausencia de
criterios específicos. La única anomalía consistente es una anemia hemolítica
microangiopática, que se caracteriza por fragmentación de las células rojas, y trombocitopenia,
alteraciones que pueden presentarse en otras patologías. También se puede presentar
anomalías neurológicas y renales, y fiebre. El inicio de la enfermedad es, a menudo, insidioso
debido a que la historia y el examen físico son normales, excepto para los síntomas que
acompañan las alteraciones plaquetarias (púrpura, epistaxis, y sangrado gingival son
comunes). En general, PTI se define por un recuento plaquetario bajo, médula ósea normal, y
ausencia de otras causas de trombocitopenia.
Actualmente los tratamientos disponibles para la PTI crónica actúan disminuyendo la
destrucción plaquetaria e incluyen corticosterosteroides, gammaglobulina intravenosa (IVIG),
gammaglobulina anti-D o supresión de la producción de anticuerpos antiplaquetarios. Las
recaídas son comunes cuando estos agentes son suspendidos. La espenectomía se considera
como terapia de segunda línea en adultos con PTI despues del uso de esteroides y usualmente
resulta en remisión. Un pequeño porcentaje de pacientes es severamente afectado y no
4
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
responden al tratamiento. Los pacientes que fracasan a mantener un recuento de plaquetas
9
superior a 30 x 10 /L despues de 6 a 12 meses de terapia estándar son a menudo definidos
como refractarios al tratamiento.
5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada.
Se dispone del informe EPAR[2] de la EMEA, en el que se describen 2 ensayos clínicos en
fase III pivotales, el 20030105 y el 20030212, ambos doble ciego controlados con placebo, en
pacientes con PTI esplenectomizados y no esplenectomizados, respectivamente.
Se realizó con fecha 16 de noviembre de 2009 una búsqueda bibliográfica en PUBMED con los
términos “romiplostim“ y como único límite “Randomized Controlled Trial”, obteniéndose la
publicación [3] que recoge los dos estudios pivotales descritos en el informe EPAR, un ensayo
clínico randomizado en fase II en pacientes con PTI[4], dos ensayos clínicos randomizados en
fase I en pacientes sanos [5][6], dos estudios de valoración de la calidad de vida en pacientes
con PTI [7][8] y un estudio de seguimiento prolongado de la eficacia y seguridad[12].
5.2 Resultados de los ensayos clínicos.
La evaluación de la eficacia se basa en los resultados de los dos ensayos clínicos en fase III
pivotales. [2].
Los dos estudios pivotales fase III, estudio 20030105 y el estudio 20030212 que se
desarrollaron de forma paralela (multicéntricos, internacionales, doble ciego, controlados con
placebo, de grupos paralelos) evaluaron la eficacia y seguridad de romplostin frente a placebo
en pacientes con PTI reafractarios a esplenectomía (20030105) y en paciente no sometidos a
esplenectomía (20030212). Ambos estudios fueron publicados de forma conjunta por Kuter D
et al (Lancet, 2008).
El objetivo principal era establecer la eficacia de romiplostin determinado mediante el
porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta plaquetaria duradera, un recuento
9
plaquetario semanal ≥ 50 x 10 /L presente seis o más veces durante las semanas de estudio
18-25 en ausencia de tratamientos de rescate en cualquier momento durante el periodo de
tratamiento.
Otros parámetros que se determinaron fueron:
- La respuesta plaquetaria transitoria se definió como un recuento plaquetario semanal ≥
9
-
50 x 10 /L presente cuatro o más veces durante las semanas de estudio 2-25, pero sin
respuesta plaquetaria duradera. El paciente puede no presentar una respuesta semanal en
las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate
La respuesta plaquetaria global: se define como la consecución de respuestas
plaquetarias duraderas o transitorias.
El número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de
9
-
-
semanas con recuentos plaquetarios ≥ 50 x 10 /L durante las semanas 2-25 del estudio.
Los tratamientos de rescate se definen como cualquier tratamiento administrado para
aumentar el recuento de plaquetas. Los pacientes que requirieron medicación de rescate
no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera. Los tratamientos de
rescate permitidos en el ensayo fueron IGIV, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina
anti-D y corticosteroides.
La dosis estable se definió como la dosis mantenida en ± 1 μg/kg durante las últimas 8
semanas de tratamiento.
El diseño de ambos estudio es el mismo,
Estudio
Diseño
20030105
Fase III, DB, aleatorizado, controlado
con placebo (2:1 romiplostin:placebo).
Evaluar la eficacia y seguridad en
sujetos ≥ 18 años, refractarios a
esplenectomía,
estratificados
por
terapia concomitante
Posología
1 - 15 mcg/Kg
SC/7
días,
ajustado
al
recuento
de
plaquetas,
durante
24
5
Nº pacientes /
Edad
Variable
principal
Incidencia
respuesta
duradera
de
42 Romiplostin
21 Placebo
(26 – 28 años)
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
20030212
Fase III, DB, aleatorizado, controlado
con placebo (2:1 romiplostin:placebo).
Evaluar la eficacia y seguridad en
sujetos ≥ 18 años, no sometidos a
esplenectomía,
estratificados
por
terapia concomitante
semanas.
41 romiplostin
21 placebo
(21 – 88 años)
DB: doble ciego
Los criterios de inclusión y exclusión son comunes a ambos estudios con la única diferencia de que uno de ellos incluyó
a pacientes que se sometieron a espelenectomía 4 semanas antes.
- Criterios de inclusión: Pacientes adultos con diagnóstico de PTI (de acuerdo con las guías de la
Sociedad Americana de Hematología), esplenectomizados en las 4 semanas o más antes de la entrada
en el estudio (estudio 20030105), haber completado por lo menos un tratamiento previo para la PTI,
pacientes con más de 60 años debían tener un diagnóstico de PTI con biopsia de médula ósea, media de
recuento plaquetar en tres determinaciones durante la fase de reclutamiento y screening inferior o igual a
< 30×109/L plaquetas/L.
- Criterios de exclusión: Creatinina > 2 mg/dL, bilirrubina superior a 1,5 veces el rango normal,
hemoglobina <9 g/dL, alteraciones de la médula ósea no propias de la PTI, cancer activo aunque se
permitieron pacientes con historia antigua (> de 5 años) de carcinoma basocelular o carcinoma cervical in
situ, pacientes en tratamiento activo para PTI exceptuando corticoides, azatioprina, danazol administrados
de manera fija (se excluyó específicamente a aquellos pacientes con tratamiento previo de
inmunoglobulinas endovenosas en las 2 semanas previas al screeining, rituximab en cualquier indicación
en las 14 semanas previas, cualquier factor de crecimiento hematopoyético en las 4 semanas anteriores
cualquier agente alquilante en las 8 semanas previas).
La dosis de inicio de romiplostin fue de 1 mcg/Kg para alcanzar un recuento de plaquetas de 50-200 x
109/L. Al cabo de 24 semanas el tratamiento se discontinuaba y el recuento de plaquetas se monitorizaba
cada semana. Los pacientes completaban el estudio a la semana 36 o una vez que el recuento de
plaquetas era < 50x109/L. Todos aquellos pacientes que completaban el estudio fueron incluidos en una
fase de extensión abierta de romiplostin.
Tabla 1. Estudio 20030105. Pacientes con PTI esplenectomizados. [2][3]
-Nº de pacientes: 63
-Diseño: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Después de 24 semanas, el tratamiento se suspende y
los recuentos plaquetares se monitorizaron durante las semanas 26 a 36. Los pacientes salen del estudio si su
recuento plaquetar desciende por debajo de 50x10-9 plaquetas/L o al alcanzar la semana 36.
-Pérdidas: Ninguna
-Tipo de análisis: intención de tratar.
Caracteristicas de los pacientes incluidos en el estudio:
diagnostico de PTI aproximadamente 8 años antes del momento de su inclusión en el ensayo.
Mediana de tiempo desde la esplenectomía: 6,6 años (0,2-43),
mediana de tratamientos previos para la PTI: 6 (3-10) [corticosteroides (98%), inmunoglobulinas (97%),
rituximab (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%) y azatioprina (24%)].
mediana de recuento plaquetario: 14 x 109/L.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Placebo
Romiplostim
RAR
NNT
p
(n=21)
(n=42)
Pacientes con respuesta plaquetar
duradera
38,1%
(23,4 - 52,8)
3
(2 – 5)
78,6%
(66,2 - 91,0)
2
(2 – 2)
<0,0001
78,6%
26,2%
31,0%
(55,9 - 6,0)
4
(2-17)
<0,0001
57,1%
31%
31,0%
(17,0 - 44,9)
4
(3 - 6)
<0,0001
0%
0,2
12,3
-
-
<0,0001
0%
38,1%
0%
Proporción de pacientes que
requirieron medicación de rescate
Respuesta duradera con una dosis
estable
Respuesta plaquetar global
(duradera y transitoria)
Numero
de
semanas
con
respuesta plaquetar
(50x10-9 plaquetas/L el día de la
dosis de la semana 2 a la 25)
0,0013
Tabla 2. Estudio 20030212. Pacientes con PTI no esplenectomizados. [2][3]
-Nº de pacientes: 62
-Diseño: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Después de 24 semanas, el tratamiento se suspende y
6
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
los recuentos plaquetares se monitorizaron durante las semanas 26 a 36. Los pacientes salen del estudio si su
recuento plaquetar desciende por debajo de 50x10-9 plaquetas/L o al alcanzar la semana 36.
-Pérdidas: Ninguna
-Tipo de análisis: intención de tratar.
- Caracteristicas de los pacientes incluidos en el estudio:
diagnostico de PTI aproximadamente 2 años antes.
mediana de tratamientos para la PTI: 3 (1-7) [corticosteroides (90%), inmunoglobulinas (76%), rituximab
(29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%) y azatioprina (5%)]
mediana de recuento plaquetario de 19 x 109/L.
Resultados
Variable evaluada en el estudio
Placebo
Romiplostim
RAR
NNT
p
(n=21)
(n=41)
Pacientes con respuesta plaquetar
duradera
56,2%
(38,7 - 73,7)
2
(2 – 3)
87,8%
73,5%
(55,5 - 91,5)
2
(2 – 2)
<0,0001
61,9%
17,1%
44,8%
(68,6 - 21,1)
3
(2-5)
<0,0004
0%
51,2%
51,2%
(35,9 - 66,5)
2
( 2-3 )
<0,0001
1,3
15,2
-
-
<0,0001
4,8%
61,0%
Respuesta plaquetar global
(duradera y transitoria)
14,3%
Proporción de pacientes que
requirieron medicación de rescate
Respuesta duradera con una dosis
estable
Numero
de
semanas
con
respuesta plaquetar
-9
(50x10 plaquetas/L el día de la
dosis de la semana 2 a la 25)
<0,0001
En la siguiente tabla se recoge el porcentaje de pacientes con respuesta respuesta plaquetaria
duradera de cada estudio y de ambos estudios de forma combinada.
20030202
(NO esplenectomía)
Romo.
Pl
RAR
(n=41) (n=21)
% pac con
respt
plaquetaria
duradera
IC95%
p
61%
5%
38.7 – 73.7
< 0.0001
RAR: reducción absoluta de riesgo;
56%
NNT: 2
20030105
(esplenectomía)
Romi.
Pl
RAR
(n=42) (n=21)
38%
0%
23,4 - 52.8
0.0013
38%
NNT: 3
Ensayo 1 y 2
combinado
Romi.
Pl
RAR
(n=83) (n=42)
50%
2%
38 - 48
< 0.0001
48%
NNT: 2
La mediana de la dosis promedio semanal para los pacientes esplenectomizados era de 3
μg/kg y para los pacientes no esplenectomizados era de 2 μg/kg.El 45% de los pacientes
esplenectomizados y el 24% de los no esplenectomizados asignados a romiplastin requirieron
3 ó más aumentos de la dosis en las primeras 12 semanas.
En la semana 1 de terapia, el 25% de los pacientes tratados con romiplostin alcanzaron un
recuento plaquetar≥50x109/L y en las semanas 2-3 este recuento se alcanzó en el 50% de los
pacientes.
En las 2 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento, el 73% de los pacientes tratados
con romiplastin con respuesta al final del estudio presentaban recuentos de plaquetas por
debajo de 50x109/L y sólo 7 pacientes (8%: 5 no esplenectomizados) mantuvieron el recuento
de plaquetas superior a 50x109/L en las 12 semanas tras la suspensión.
Por protocolo, en las primeras 12 semanas se podía reducir la dosis de terapias para la PTI en
aquellos pacientes con recuentos ≥100x109/L. El 87% de los pacientes que recibieron
romiplostin discontinuaron (52%) o redujeron (35%) la terapia concomitante para la PTI frente
al 38% de los pacientes del grupo placebo.
La ausencia de esplenectomía y el peso basal <70 Kg se asociaron con un aumento de la
respuesta duradera y una menor utilización de terapias de rescate (diferencias significativas).
Los pacientes incluidos en un fase de extensión abierta (142) recibieron romiplostin durante
hasta 156 semanas (mediana de 69 semanas) mostraron respuesta plaquetaria (recuento de
7
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
plaquetas ≥50x109/L y doble respecto al basal) el 87% de los pacientes y esto se producía en el
67% del tiempo en los pacientes respondedores [12].
5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones.
Recientemente se han publicado varias revisiones sistemáticas [9][10] en las que se evalua
romiplostim como nuevo agente terapéutico para el tratamiento de PTI.
En una revisión sistemática en The lancet[9] se concluye que romiplostim es comparativamente
favorable en relación a otras terapias contra la PTI, lo que sugiere el papel clave que
desempeña la producción plaquetar en el tratamiento de esta patología. Se destaca así mismo
que sin ser un tratamiento curativo, este fármaco puede usarse en pacientes refractarios a
otros tratamientos incluida la esplenectomía y que en otros pacientes puede usarse con el
objetivo de retrasar la esplenectomía.[9]
En una revisión del American Journal of Health System Pharmacy [10] se destaca que
romiplostim constituye una nueva opción para los pacientes con PTI, aunque se debe valorar el
beneficio riesgo teniendo en cuenta que se desconocen los efectos adversos a largo plazo y
que es necesario el tratamiento continuado ya que los recuentos plaquetares descienden con el
cese del tratamiento. Así mismo se concluye que la esplenectomía proporciona respuestas
duraderas en un elevado porcentaje de pacientes por lo que sigue siendo una buena alternativa
para pacientes sin riesgo quirúrgico o infeccioso.[10] Esta conclusión concuerda con la del
informe EPAR[2] en la que se considera que la esplenectomía es una opción potencialmente
curativa y modificadora del curso de la enfermedad por lo que únicamente se ha aprobado la
indicación en la Unión Europea en pacientes refractarios a la esplenectomía o en aquellos en
los que la esplenectomía está contraindicada.
En una revisión del Annals of Pharmacotherapy[11] se concluye que romiplostim tiene un lugar
en la terapéutica en pacientes con PTI refractarios a otras terapias, y que el beneficio clinico
observado tiene que valorarse junto con el riesgo a largo plazo.[11]
5.4 Evaluación de fuentes secundarias.
Recientemente se han publicado un consenso Internacional sobre el tratamiento de la PTI
(Blood, Oct 2009) en donde se establecen las diversas opciones terapéuticas y consideran que
los agonistas del receptor de la trombopoyetina (romiplostin y eltrombopag) se recomienda
como 2ª línea de tratamiento en pacientes adultos con PTI debido a la excelente respuesta en
pacientes esplenectomizados o no esplenectomizados (Grado de recomendación A, nivel de
evidencia IIb)[13]. Indican que la respuesta a estos medicamentos persiste en tratamientos
durante 4 años y a menudo permite reducir o discontinuar otra terapias, asi como que tras la
interrupción del tratamiento, en la mayoría de los casos reaparece de nuevo la trombopenia.
Tratamiento de 1ª línea: (tratamiento de inicio tras diagnóstico): Corticoides es el
tratamiento estándar de primera línea en adultos con PTI que necesitan terapia y que no
presentan contraindicaciones relativas a su uso (e.j. diabetes, desordenes psiquiátricos). Ej:
prednisona se administra a dosis plena durante 10–28 días y después será reducida.
El uso de IVIg o IV anti-D pueden ser apropiadas para pacientes con hemorragias o con alto
riesgo de sangrado, o en los que no responde a prednisona.
Ciertos pacientes con contraindicaciones a altas dosis de esteroides (e.j. diabetes insulinodependiente) pueden ser tratados con Ig IV o Ig anti-D IV como primera línea.
Situaciones de emergencia (aumento urgente de las plaquetas por cirugía, alto riesgo de
sangrado, o con sangrado activo del SNC, GI o genitourinario): combinación de Ig IV +
corticoides.
Tratamiento de 2ª línea:
o Quirúrgico: Esplenectomía
o Terapéutico: agonistas del receptor de la trombopoyetina, rituximab,
inmunosupresores, danazol, dapsona, ciclosporina A.
Recomendaciones en pacientes que fallan a la 1ª y 2ª línea:
o agonistas del receptor de la trombopoyetina
8
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
o
otras terapias: combinación de quimioterapia, campath-1H y trasplante de
precursores hematopoyéticos.
A continuación, se recogen las tasas de respuesta de las distintas opciones terapéuticas, asi
como el tiempo para alcanzar la respuesta y la duración de una respuesta sostenida [13]:
Medicamento
Tasa de respuesta
Tiempo para
respuesta
90%
Varios
días-varias
semanas
Terapias de 1ª línea
Corticoides
(dexametasona 40 mg/día
x 4 días, c 2-4 sem x 1-4
ciclos)
Ig anti-D IV 50-75 mcg/Kg
Ig IV 1 g/Kg x 1-2 días
Hasta el
pacientes
inicialmente.
alcanza
normales
80% de
responde
La mistad
recuentos
4-5 días
24 h (habitualmente
en 2-4 días)
Duración de la respuesta
sostenida
Dexametasona 50-80%
Dura 3-4 semanas, pero puede
persistir meses en algunos pacientes
Rpta transitoria retorna a niveles pretratamiento en 2-4 semanas. Puede
persistir meses en algunos pacientes
Terapias de 2ª línea
Esplenectomía
Azatioprina 1-2
(máx: 150 mg/día)
mg/Kg
80% de los pacientes
responden.
2/3
alcanzan una respuesta
prolongada
1 - 24 días
Respuesta sostenida sin terapia
adicional en 2/3 de los pacientes en 510 años
Hasta 2/3
pacientes
Lenta - pueden
requerir
terapia
continua durante
3-6 meses
Hasta ¼ de los pacientes mantienen la
respuesta
de
los
Ciclosporina 5 mg/(Kg/día
(6 días), despues 2,5-3
mg/Kg/día
Dosis-dependiente.
Respuestas altas (5080%)
en
series
pequeñas
3-4 semanas
Aproximadamente la mitad de los
respondedores mantienen remisión
con dosis bajas (al menos 2 años)
Ciclofosfamida oral (1-2
mg/Kg/día x 16 semanas)
o IV (0.3-1 mg/m2, 1-3
dosis /2-4 semanas)
24-85%
1-16 semanas
Hasta un 50% muestra respuesta
mantenida
Danazol 200
veces/día
67%
completas
parciales
mg
2-4
Dapsona 75-100 mg
Micofenolato
mofetil
1g/12h durante al menos
3-4 semanas
Romiplostim
1-10
mcg/Kg/semana SC
Rituximab 375 mg/m2/sem
x 4 semanas
o
Respuesta en has un
50%
Hasta un 75% de los
pacientes–respta
completa hasta en 45%
Rspta
plaquetaria
global: 88%-79%
Tasa de respuesta 60%
- respta completa del
40%.
3-6 meses
3 semanas
4-6 semanas
1-4 semanas
1-8 semanas
46% mantienen remisión una mediana
de 119±45 meses y con una duración
media de danazol de 37 meses
Resp sostenida en hasta 2/3 de los
respondedores
Sostenida un corto periodo tras la
suspensión
Hasta 4 años con la administración
continuada
En remisión mantenida durante > 3-5
años el 15-20% de los pacientes.
Los respondedores pueden requerir
retratamiento meses-años más tarde.
6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD.
6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o
gravedad).
En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son
el dolor de cabeza, la fatiga, la epistaxis, las artralgias y las petequias. Los más graves son el
sangrado, los eventos tromboembólicos, la anormalidades de la médula ósea con el incremento
de la reticulina medular, las neoplasias y el potencial efecto inmunogénico asociado a todas las
proteínas biológicas.
En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos
descritos en la tabla reflejan la exposición del romiplostim en 125 pacientes con PTI incluidos
en los estudios en fase III.
Referencia: Informe EPAR de la EMEA.[2][3]
Incidencia comparada de los efectos adversos observados en los estudios en fase III. Se han seleccionado aquellos
efectos adversos cuya incidencia en alguna de las ramas sea superior al 10%.
9
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
Resultados de seguridad
Variable de seguridad evaluada en Placebo
el estudio
(n=41)
Dolor de cabeza
Fatiga
Epistaxis
Artralgia
Contusión
Petequias
Diarrea
Infección del tracto respiratorio
superior
Somnolencia
Insomnio
Mialgias
Dolor de espalda
Nauseas
Dolor en extremidades
Tos
Ansiedad
Sangrado gingival
Dolor abdominal
Nasofaringitis
Equimosis
Romiplo
stim
(n=84)
RAR (IC 95%) Diferencia
Riesgo Absoluto *
32 %
29 %
24 %
20 %
24 %
22 %
15 %
12 %
35 %
33 %
32 %
26 %
25 %
17 %
17 %
17 %
-
0%
7%
2%
10 %
10 %
5%
17 %
15 %
12 %
0%
17 %
15 %
17 %
16 %
14 %
13 %
13 %
11 %
12 %
11 %
11 %
11 %
8%
7%
16,7% (8,7 - 24,6)
11,9% ( 3,1-20,7)
10,7% ( 4,1 - 17,3)
-
P
NNH o NND
(IC 95%)*
<0,05* 7 (5 - 12)
<0,05* 9 (5 - 33)
<0,05* 10 (6– 25)
-
*No se proporcionan
Durante el desarrollo clínico de romiplostim en la indicación de pacientes con PTI se
observaron 8 muertes (2,5%) en el grupo de romiplostim y 3 muertes (6,5 %) en pacientes
tratados con placebo. Una de las muertes por anemia aplásica en el grupo de romiplostim se
consideró relacionada con el tratamiento.[2]
En los estudios en fase III se observó un menor número de eventos hemorrágicos de grado 2
o superior (15% en romiplostim frente a 34% en placebo), con una diferencia que resultó
estadísticamente significativa [OR de 0,35 (IC 95% 0,14 – 0,85)]. Se observó una relación
inversa entre el recuento de plaquetas y los eventos hemorrágicos. En cualquier caso los
autores del informe EPAR concluyen que no se puede obtener una conclusión definitiva en
cuanto a la reducción de eventos hemorrágicos con romiplostim, variable de eficacia clínica
realmente relevante, puesto que estos datos de seguridad han sido obtenidos tras la
evaluación post-hoc de los ensayos clínicos. Estos resultados en cualquier caso proporcionan
un respaldo sobre la eficacia de romiplostin en cuanto a la reducción de estos eventos
hemorrágicos.[2]
Se obervaron eventos tromboembólicos en 13 de 219 (5,9%) pacientes en tratamiento con
romiplostim, de los cuales 10 eventos en 7 pacientes se consideraron relacionados con el
fármaco.[2]
En 9 de 219 (4,1%) pacientes en tratamiento con romiplostim se observaron anormalidades
de la médula ósea (deposición de reticulina en la médula ósea). No hubo anormalidades en el
grupo de placebo. Se documentó un caso de un paciente con anemia aplásica probablemente
relacionada con el tratamiento. En estudios preclínicos se ha observado un descenso de la
serie roja y un incremento en los leucocitos, aunque estos hallazgos no se han encontrado en
pacientes con PTI.[2]
En cuanto a la indicencia de cáncer existe un riesgo teórico, puesto que romiplostim puede
actuar como un factor de crecimiento incrementando el número de células progenitoras y
estimulando la progresión de neoplasias hematológicas. 15 de 519 pacientes (6,8%) con
romiplostim desarollaron una neoplasia cuando se encontraban en tratamiento con
romiplostim.[2]
10
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
En cuanto a la inmunogenicidad de romiplostim, ésta debería estar minimizada puesto que la
molécula no tiene secuencias homólogas a las de la trombopoyetina endógena. El formación
de anticuerpos se evaluó en 235 pacientes que recibieron romiplostim. En un único paciente en
tratamiento con romiplostim se indentificaron anticuerpos neutralizantes, que se negativizaron 4
meses después tras su identificación en la semana 79.[2]
Durante los estudios en fase III 7 pacientes desarrollaron insuficiencia renal. No se ha
demostrado una correlación entre romiplostim y el grado de insuficiencia renal. Se desconoce
si romiplostim puede haber contribuido al deterioro de la función renal.[2]
En el informe EPAR[2] se destaca que sería deseable tener una base de datos de seguridad
mayor en cuanto al número de pacientes y con un tiempo de seguimiento más prolongado. En
el programa de gestión del riesgo indicado por la EMEA para el fabricante se incluyen 2
estudios retrospectivos y un estudio prospectivo para determinar la incidencia de fibrosis
medular y eventos tromboembólicos en pacientes con PTI. Por otra parte se destaca que los
prescriptores deben de ser instruidos y deben recibir información educacional sobre
romiplostim, que será proporcionada por el fabricante. El fármaco sólo está disponible en la
Unión Europea bajo el programa de gestión del riesgo del laboratorio.[2]
6.4. Precauciones de empleo en casos especiales
Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años)
No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y ≥ 65
años de edad. [1]
Niños y adolescentes (< 18 años)
Romiplostim no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años debido a la
escasez de datos sobre seguridad y eficacia. No se puede proporcionar una recomendación de
dosis para esta población. [1]
Insuficiencia hepática y renal
No se han realizado ensayos clínicos formales en estas poblaciones de pacientes. Nplate debe
administrarse con precaución a estos pacientes. [1]
Embarazo y lactancia
No se dispone de datos clínicos sobre la exposición de mujeres embarazadas a romiplostim.
Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, tales como paso a través de la
barrera placentaria y aumento de los recuentos plaquetarios fetales en ratas.
No hay datos sobre la excreción de romiplostim en la leche materna. Sin embargo, es probable
que ésta se produzca y no pueden descartarse riesgos para el lactante. [1]
Contraindicaciones
Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas derivadas de
E. coli. [1]
Advertencias y precauciones especiales de empleo[1]
Reaparición de trombocitopenia y hemorragia tras la finalización del tratamiento:
Es probable que la trombocitopenia reaparezca tras interrumpir el tratamiento con romiplostim.
Si se suspende el tratamiento con romiplostim mientras están siendo administrados
medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, aumenta el riesgo de hemorragias. Los
pacientes deben ser sometidos a un control estricto ante un posible descenso del recuento
plaquetario y tratados médicamente para evitar las hemorragias tras la suspensión del
tratamiento con romiplostim.. El tratamiento médico adicional puede incluir la interrupción del
tratamiento con anticoagulantes, antiplaquetarios y/o ambos, la reversión de la anticoagulación
o el tratamiento complementario con plaquetas.
Aumento de la reticulina en la médula ósea:
Se cree que el aumento de la reticulina en la médula ósea es el resultado de la estimulación del
receptor de la TPO, que conlleva un aumento de la cantidad de megacariocitos en la médula
ósea, que en consecuencia liberarán citocinas. Los cambios morfológicos de las células de la
sangre periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante
una biopsia de la médula ósea. Por tanto, se recomienda realizar análisis para detectar
11
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
anomalías morfológicas celulares utilizando un frotis sanguíneo periférico y un hemograma
completo antes y durante el tratamiento con romiplostim.
Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis sanguíneo periférico anormal en los pacientes,
deberá interrumpirse la administración de romiplostim. Se valorará la necesidad de realizar una
biopsia de médula ósea con la tinción adecuada para detectar la presencia de reticulina. Si se
encuentra disponible, deberá compararse con una biopsia de médula ósea anterior. Si se
mantiene la eficacia pero se observa en los pacientes un frotis sanguíneo periférico anormal, el
médico deberá seguir el criterio clínico adecuado, que incluye valorar la realización de una
biopsia de médula ósea y deberá evaluar de nuevo los riesgos y beneficios de romiplostim y las
opciones alternativas para el tratamiento de la PTI.
Complicaciones trombóticas/tromboembólicas
Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo teórico de
complicaciones
trombóticas/tromboembólicas.
La
incidencia
de
acontecimientos
trombóticos/tromboembólicos observada en los ensayos clínicos fue similar entre romiplostim y
placebo y no se observó una relación entre dichos acontecimientos y los recuentos
plaquetarios elevados.
Progresión de neoplasias hematopoyéticas existentes o síndromes mielodisplásicos (SMD)
Los estimuladores del receptor de la TPO son factores de crecimiento que conllevan la
expansión, la diferenciación de las células progenitoras trombopoyéticas y la producción de
plaquetas. El receptor de la TPO se expresa de forma predominante en la superficie de las
células del linaje mieloide. Existe una preocupación teórica acerca de que los estimuladores del
receptor de la TPO podrían estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas o SMD
existentes. Romiplostim no debe emplearse para el tratamiento de la trombocitopenia debida al
SMD ni a ninguna otra causa que no sea la PTI. No se ha determinado el balance riesgobeneficio de romiplostim en los SMD o en otras poblaciones de pacientes sin PTI.
Pérdida de respuesta a romiplostim
Una pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el
tratamiento con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la
búsqueda de los factores causales incluyendo la inmunogenicidad y el aumento de reticulina en
la médula ósea.
Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos
Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos
(disminución) y blancos (incremento) en ensayos toxicológicos no-clínicos (ratas y monos) pero
no en pacientes con PTI. Debería considerarse la monitorización de dichos parámetros en los
pacientes tratados con romiplostim
Interacciones con otros medicamentos[1]
No se han realizado estudios de interacciones. Se desconocen las interacciones potenciales de
romiplostim con medicamentos administrados conjuntamente a consecuencia de la unión a las
proteínas plasmáticas.
Los medicamentos empleados en el tratamiento de la PTI en combinación con romiplostim en
ensayos clínicos fueron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa
(IGIV) e inmunoglobulina anti-D. Cuando se combine romiplostim con otros medicamentos para
el tratamiento de la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar recuentos
plaquetarios fuera del intervalo recomendado.
7.- ÁREA ECONÓMICA.
7.1 Coste tratamiento / año
.
Se calcula el coste de romiplostin a dosis de 1-3 mg mcg/Kg/semana (mediana de dosis más
utilizada en los estudios), asi como el coste de un ciclo de Ig IV (Flebogamma®) y de rituximab
(Mabthera®), para reflejar el coste de cada opción terapéutica, considerando un paciente de 65
Kg y altura de 168 cm (superficie corporal 1,74 m 2) de uso hospitalario y que requieren la
administración en el hospital:
12
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
Coste comparativo frente a otras terapias utilizadas en el medio hospitalario
Nombre
Romiplostin
Rituximab
Vial 250 mcg
Presentación
Vial 500 mg / Vial 100 mg
PVL/unidad
602,5 €
1.247 € / 501,62 €
1-3 mcg/Kg/semana (65 375 mg/m2/sem x 4 semanas
Posología
– 195 mg/semana)
(652 mg/semana)
Coste/día (PVL)
157 – 470 €/día
2.009 €/dosis
Coste/4 semanas
4.396 - 13.159 €
8.038 €
Rpta plaquetaria global Tasa de respuesta 60% - respta
79-88%
completa del 40%. En remisión
Requiere
tratamiento mantenida durante > 3-5 años el
Eficacia
continuo para mantener 15-20% de los pacientes.
la respuesta
Los respondedores pueden
requerir retratamiento mesesaños más tarde.
Flebogamma®
Vial 10 g / 5 g
420 € / 210 €
1 g/Kg/día x 2 días
1.365 €
2.730 €
Hasta el 80% de los pacientes
responden inicialmente (la mitad
alcanza recuento plaquetario
normal. El recuento plaquetario
retorna a nivel pre-tratamiento en
2-4 semanas. Persiste meses en
pocos pacientes
Se calcula el coste teniendo en cuenta el coste/mg en el caso de romiplostin y rituximab,
considerando que se va a recurir a la administración centralizada en el Hospital de Día,
intentando agrupar a los pacientes para un máximo aprovechamiento del contenido de la dosis
de los viales.
En los ensayos clínicos en los que se evaluó el romiplostin se comparó frente a placebo en
pacientes refractarios a una mediana de 3-6 tratamientos previos (principalmente corticoides e
inmunoglobulinas en el caso de pacientes no esplenectomizados, junto con rituximab en el
caso de pacientes esplenectomizados).
Hay que tener en cuenta que se redujo el porcentaje de pacientes que requirieron medicación
de rescate en un 31% en caso de pacientes esplenectomizados y en un 44% en los pacientes
no esplenectomizados. Entre estas terapias de rescate se encuentran los corticoides o las
inmunoglobulinas, por lo que el coste del romiplostin podría verse reducido al utilizar menos
ciclos de Flebogamma®.
8.- ÁREA DE CONCLUSIONES.
8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta.
Las terapias actuales para el tratamiento de la PTI que aumentan rápidamente el recuento
plaquetario (esteroides, Ig IV, Ig anti-D, solas o en combinación) están diseñadas para prevenir
la destrucción de las plaquetas mediada por anticuerpos. La eplenectomia se considerará en
pacientes refractarios y otras opciones incluyen: rituximab (anti-CD20), azatioprina,
ciclosporina, y ciclofosfamida.
Romiplostin ha mostrado ser eficaz en paientes con PTI crónica con respuesta insuficiente a
corticoides, inmunoglobulinas o esplenectomía. Un 48% de los pacientes tratados con
romiplostin presentó una respuesta duradera en el recuento de plaquetas, mientras que una
respuesta global se alcanzó en aproximadamente el 80% de los pacientes. El aumento de las
plaquetas se observó en las 2 primeras semanas de terapia y se mantuvo a los largo de las 24
semanas de tratamiento en ambos grupos de pacientes. El aumento de plaquetas “diana” se
alcanzó en 2-3 semanas en el 50% de los pacientes, con más de 4/5 alcanzando una
respuesta global y aproximadamente la mistas mostraron respuesta duraderas.
Esta respuesta permitió la discontinuación de otras terapias en algunos pacientes con pocas
complicaciones hemorrágicas.
Los pacientes esplenectomizados han mostrado una mayor variabilidad en la respuesta a
romiplostin en comparación a los no esplenectomizados, aunque la respuesta global fue
similar. Estos pacientes se caracterizan por presentar una enfermedad más severa, mayor
número de terapias concomitantes y necesidad de dosis iniciales más elevadas para alcanzar
una respuesta inicial.
La respuesta global de romiplostin es similar a la mostrada por los corticoides y las
inmunoglobulinas pero superior a la alcanzada por otras terapias (anti-D, azatioprina, danazol).
Rituximab representa una opción de 2ª línea con respuesta en el 60% de los pacientes
(respuestas completas 40%) y con remisión prolongada en el 15-20%. Actualmente hay varios
estudios Fase III en marcha para evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en PTI.
Romiplostin presenta el inconveniente de requerir la revisión semanal del recuento de
plaquetas para establecer la dosis eficaz y la necesidad de la administración en el hospital para
el máximo aprovechamiento de los viales, debido a que la presentación de Nplate® no es la
más adecuada para una administración ambulatoria.
13
Modelo simplificado de informe de evaluación
Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0
Septiembre 2005
Se propone la inclusión de romiplostin en pacientes refractarios, en pacientes jóvenes con
fracaso o contraindicación a esplenectomía y a rituximab y en ancianos con contraindicación a
esplenectomia y a rituximab.
9.- BIBLIOGRAFÍA.
1.
2.
3.
4.
5.
6.
7.
8.
9.
10.
11.
12.
13.
Ficha técnica de Nplate. Disponible en www.agemed.es, acceso 22 de junio de 2009.
Informe
EPAR
de
la
European
Medicines
Agency.
Disponible
en
http://www.emea.europa.eu/humandocs/Humans/EPAR/nplate/nplate.htm, acceso 22 de junio de
2009.
Kuter DJ, Bussel JB, Lyons RM, Pullarkat V, Gernsheimer TB, Senecal FM, et al. Efficacy of
romiplostim in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: a double-blind randomised
controlled trial. Lancet 2008;371:395-403.
Bussel JB, Kuter DJ, George JN, McMillan R, Aledort LM, Conklin GT, et al. AMG 531, a
thrombopoiesis-stimulating protein, for chronic ITP. N Engl J Med 2006;355:1672-81.
Kumagai Y, Fujita T, Ozaki M, Sahashi K, Ohkura M, Ohtsu T, et al. Pharmacodynamics and
pharmacokinetics of AMG 531, a thrombopoiesis-stimulating peptibody, in healthy Japanese subjects:
a randomized, placebo-controlled study. J Clin Pharmacol 2007;47:1489-97.
Wang B, Nichol JL, Sullivan JT. Pharmacodynamics and pharmacokinetics of AMG 531, a novel
thrombopoietin receptor ligand. Clin Pharmacol Ther 2004;76:628-38.
Mathias SD, Gao SK, Rutstein M, Snyder CF, Wu AW, Cella D. Evaluating clinically meaningful
change on the ITP-PAQ: preliminary estimates of minimal important differences. Curr Med Res Opin
2009;25:375-83.
George JN, Mathias SD, Go RS, Guo M, Henry DH, Lyons R, et al. Improved quality of life for
romiplostim-treated patients with chronic immune thrombocytopenic purpura: results from two
randomized, placebo-controlled trials. Br J Haematol 2009;144:409-15.
Nurden AT, Viallard JF, Nurden P. New-generation drugs that stimulate platelet production in chronic
immune thrombocytopenic purpura. Lancet 2009;373:1562–69.
Perreault S, Burzynski J. Romiplostim: A novel thrombopoiesis-stimulating agent. Am J Health-Syst
Pharm. 2009; 66:817-24.
Ipema HJ, Jung MY, Lodolce AE. Romiplostim Management of Immune Thrombocytopenic Purpura.
Ann Pharmacother 2009;43:914-9.
Bussel J et al. Safety and efficacy of lonterm treatment with romiplostin in in thrombocytopenic
patients with chronic ITP. Blood, 2009;113(10):2161-71).
Provan D et al. International consensus report on the investigation and management of primary
immune thrombocytopenia. Blood. 2009 Oct 21. [Epub ahead of print]
Otras fuentes consultadas:
Food And Drug Administration:
Nplate, label. Disponible: http://www.accessdata.fda.gov/Scripts/cder/DrugsatFDA/, acceso 25 de junio.
14