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Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 ROMIPLOSTIM en PÚRPURA TROMBOCITOPENICA IDIOPATICA (Informe para la Comisión de Farmacia y Terapéutica del CHU A Coruña) Fecha 12/11/2009 1.- IDENTIFICACIÓN DEL FÁRMACO Y AUTORES DEL INFORME. Fármaco: Romiplostim Indicación clínica solicitada: pacientes adultos esplenectomizados con Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas). Se puede considerar su utilización como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía esté contraindicada. Tipo de informe: Actualizado. Basado en el informe BASE de Romiplostin de Luis Javier Hernández Pastor y Ana Ortega. Autores / Revisores: Ángeles Porta Sánchez y Lorenley España Valiño Declaración Conflicto de Intereses de los autores: Ninguno 2.- SOLICITUD Y DATOS DEL PROCESO DE EVALUACIÓN. Facultativo que efectuó la solicitud: Dra. xxxxxx Servicio: Hematología Justificación de la solicitud: Recientemente se ha descrito que la fisiopatología de la PTI además de la destrucción acelerada de plaquetas incluye una trombopoyesis subóptima. El mecanismo de acción de romiplostim en el tratamiento de la PTI se basa en estimular la producción de plaquetas, en lugar de en evitar su destrucción, como ocurre con el resto de tratamientos utilizados hasta la fecha. En los ensayos clínicos, el tratamiento con romiplostim produjo aumentos del recuento plaquetario dependientes de la dosis. Fecha recepción de la solicitud: 11 de Marzo de 2009 Petición a título: Consenso + Xefe de servicio 3.- AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO. Nombre genérico: ROMIPLOSTIM Nombre comercial: NPLATE® Laboratorio: Amgen Europe B.V. Grupo terapéutico. Denominación: Antihemorrágicos Código ATC: B02BX04 Vía de administración: Subcutánea Tipo de dispensación: Uso hospitalario (H) Vía de registro: Centralizado por la EMEA. Designado como Medicamento Huérfano Presentaciones y precio Código Coste envase PVP Coste por unidad PVP Nplate® 250 mcg 1 vial polvo sol 1 vial polvo inyectable sol inyectable 662117 602,5 € 602.,5 € Nplate® 500 mcg 1 vial polvo sol 1 vial polvo inyectable sol inyectable 662118 1.205 € 1.205 € Forma farmacéutica y dosis Envase Conservar en nevera. Vial exento de látex. 1 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 4.- ÁREA DE ACCIÓN FARMACOLÓGICA. 4.1 Mecanismo de acción. Romiplostim es una proteína de fusión Fc-péptido (cuerpo peptídico) que señala y activa las rutas de transcripción intracelular a través del receptor de la trombopoyetina (TPO) (también denominado cMpl) para aumentar la producción de plaquetas. La molécula del cuerpo peptídico está formada por un dominio Fc de la inmunoglobulina humana IgG1, con cada subunidad de cadena simple unida mediante enlace covalente en el extremo C a una cadena peptídica que contiene dos dominios de unión del receptor de la TPO. 4.2 Indicaciones clínicas formalmente aprobadas y fecha de aprobación. AGEMED y EMEA (Febrero 2009) Romiplostim está indicado para pacientes adultos esplenectomizados con Púrpura Trombocitopénica Inmune (Idiopática) (PTI) crónica que son refractarios a otros tratamientos (por ejemplo, corticosteroides, inmunoglobulinas). Se puede considerar la utilización de romiplostim como segunda línea de tratamiento en pacientes adultos no esplenectomizados en los que la cirugía esté contraindicada. 4.3 Posología, forma de preparación y administración. Romiplostim debe administrarse una vez a la semana en forma de inyección subcutánea. Dosis inicial La dosis inicial de romiplostim es de 1 μg/kg calculada en función del peso corporal real. Cálculo de la dosis Dosis inicial o posteriores una vez a la semana: Peso* en kg x dosis en μg/kg = dosis individual del paciente en μg. Volumen de administración: Dosis en μg x 1 ml 500μg Ejemplo: paciente de 75 kg Dosis inicio: 1μg/kg de romiplostim Dosis individual del paciente = 75 kg x 1 μg = 75 μg La cantidad correspondiente de solución de Nplate® que hay que inyectar = 75 μg x 1 ml = 0,15 mL 500 μg = cantidad que hay que inyectar en ml *Al calcular la dosis de romiplostim debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento. Los futuros ajustes de la dosis se basarán únicamente en los cambios en los recuentos plaquetarios y se realizarán en incrementos de 1 μg/Kg (consultar la siguiente tabla). Romiplostin se presenta en un vial en forma de polvo liofilizado que debe reconstituirse con 0,72 mL de agua p.i. para producir un volumen liberado de 0,5 mL. En cada vial se incluye una cantidad adicional de medicamento para garantizar que se puedan administrar 250 mcg de romiplostim. Requiere la disolución, mediante movimiento suaves (evitar la agitación) durante unos 2 min. La solución obtenida debe utilizarse en las 24 h posteriores tras su mantenimiento a Tª de 25 ºC o en nevera, protegido de la luz. Ajustes de la dosis Para calcular la dosis debe utilizarse siempre el peso corporal real del paciente en el momento de iniciar el tratamiento. La dosis semanal de romiplostim debe aumentarse en incrementos de 1 μg/kg hasta que el paciente alcance un recuento plaquetario ≥ 50 x 10 9/L. Hay que evaluar los recuentos plaquetarios semanalmente hasta alcanzar un recuento estable (≥ 50 x 109/L) durante al menos 4 semanas sin ajuste de la dosis). Posteriormente hay que evaluar los recuentos plaquetarios mensualmente. No sobrepasar la dosis máxima semanal de 10 μg /kg. 2 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Ajustar la dosis de la siguiente manera: Acción Recuento de plaquetas (x 109/L) < 50 Aumentar la dosis semanal en 1 μg/kg > 200 durante 2 semanas consecutivas Disminuir la dosis semanal en 1 μg/kg > 400 No administrar; continuar evaluando el recuento plaquetario semanalmente. Después de que el recuento plaquetario haya descendido a < 200 x 10 9/L, reiniciar la administración con una dosis semanal reducida en 1 μg/kg. Forma de administración Una vez reconstituido el polvo, la solución inyectable de romiplostim se administra por vía subcutánea utilizando una jeringa con graduaciones de 0,01 ml. Debe interrumpirse la administración de romiplostim si, tras 4 semanas de tratamiento a la mayor dosis semanal de 10 μg/kg, el recuento plaquetario no aumenta hasta un nivel suficiente que evite hemorragias clínicamente relevantes. Es posible que reaparezca la trombocitopenia tras la interrupción del tratamiento. Poblaciones especiales - Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y ≥ 65 años de edad. Aunque según estos datos no se requiere un ajuste de la pauta posológica en pacientes de edad avanzada, se aconseja precaución, teniendo en cuenta el reducido número de pacientes de edad avanzada incluidos en los ensayos clínicos realizados hasta la fecha. - Niños y adolescentes (< 18 años) Romiplostim no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. No se puede proporcionar una recomendación de dosis para esta población. - Insuficiencia hepática y renal No se han realizado ensayos clínicos formales en estas poblaciones de pacientes, por lo que debe administrarse con precaución a estos pacientes. 4.4 Farmacocinética. La farmacocinética de romiplostim implica una distribución mediada por las células diana, que es presumiblemente mediada por receptores de la TPO sobre las plaquetas y otras células del linaje trombopoyético como los megacariocitos. Absorción: Tras la administración SC entre 3-15 μg/kg de romiplostim, se obtuvieron las concentraciones séricas máximas de romiplostim en los pacientes con PTI tras 7-50 horas (mediana de 14 horas). Las concentraciones plasmáticas variaron de un paciente a otro y no se correlacionaron con la dosis administrada. Los niveles plasmáticos de romiplostim presentan una relación inversa con los recuentos plaquetarios. Distribución: El volumen de distribución de romiplostim tras la administración intravenosa de romiplostim descendió de manera no lineal desde 122, 78,8 a 48,2 ml/kg para dosis intravenosas de 0.3, 1 y 10 μg/kg, respectivamente administradas a sujetos sanos. Este descenso no lineal del volumen de distribución está en línea con la fijación mediada por células diana (megacariocitos y plaquetas) de romiplostim, que puede saturarse cuando se administran las dosis más altas. Eliminación: La semivida de eliminación de romiplostim en pacientes con PTI oscila entre 1 y 34 días (mediana, 3,5 días). La eliminación de romiplostim plasmático depende en parte del receptor de la TPO en las plaquetas. En consecuencia, para una dosis dada los pacientes con recuentos plaquetarios elevados se asocian a bajas concentraciones plasmáticas y viceversa. En otro ensayo clínico sobre la PTI, no se observó acumulación en las concentraciones plasmáticas tras 6 dosis semanales de romiplostim (3 μg/kg). Poblaciones especiales de pacientes 3 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 No se ha investigado la farmacocinética de romiplostim en pacientes con insuficiencia renal o hepática. La farmacocinética de romiplostim no parece estar afectada en un grado clínicamente significativo por la edad, el peso y el sexo. 4.5 Características comparadas con otros medicamentos con la misma indicación disponibles en el Hospital. Actualmente el tratamiento de la PTI se basa en la utilización de tratamientos para disminuir la destrucción acelerada de plaquetas. Tal como se recoge en el informe de solicitud las opciones terapéuticas que se utilizan comprenden: 1. Primera línea: Corticosteroides: Prednisona 1-2 mg/kg/día durante 3-4 semanas administrada oralmente como dosis única o dividida en varias dosis. Altas dosis de dexametasona 40 mg/día durante 4 días consecutivos cada 2-4 semanas. 2. En pacientes con hemorragias agudas graves o en los que se precisa un aumento rápido del recuento plaquetar (ej. tratamiento de rescate o previo a cirugía) se utiliza la Inmunoglobulina inespecífica (Flebogamma®) a dosis de 1 g/kg/día x 2 días, asociada o no a corticosteroides. 3. En pacientes que no responden a la primera línea de tratamiento o cuando está contraindicada por algún motivo se utilizan distintas alternativas quirúrgicas y terapéuticas (las cuales se utilizan “fuera de ficha técnica” por no estar autorizados para la indicación de PTI): Esplenoctomía. anti- CD 20 (Rituximab®) (375 mg/m2 durante cuatro semanas) Azatioprina (150 mg/día) Ciclosporina A (2,5-3 mg/kg/día) Ciclofosfamida (1-2 mg/kg/día durante al menos 16 semanas por vía oral ó 0.3-1 g/ m2 por 1-3 dosis cada 2-4 semanas). Se utiliza en pacientes refractarios a los esteroides y/O ESPLENOCTOMÍA. Vincristina que induce incrementos de los recuentos plaquetares. Danazol (200 mg 2-4 veces al día) Micofenolato mofetilo, dapsona y colchicina. En pacientes que no responden a la primera línea de tratamiento la mayoría de las opciones terapéuticas disponibles tienen eficacia limitada a largo plazo y no están exentos de efectos adversos. 5.- EVALUACIÓN DE LA EFICACIA. La púrpura trombobitopénica idiopática (PTI) es una enfermedad autoimmune caracterizada por una destrucción de plaquetas causada por auto-anticuerpos antiplaquetarios. La incidencia estimada es de 100 casos/1 millón personas/año, y aproximadamente la mitad de estos casos se presentan en niños. La PTI se clasifica en aguda (duración < 6 meses) o crónica. Además puede ser primaria o secundaria a una alteración de base. El diagnóstico puede ser difícil debido a la variedad de presentaciones y a la ausencia de criterios específicos. La única anomalía consistente es una anemia hemolítica microangiopática, que se caracteriza por fragmentación de las células rojas, y trombocitopenia, alteraciones que pueden presentarse en otras patologías. También se puede presentar anomalías neurológicas y renales, y fiebre. El inicio de la enfermedad es, a menudo, insidioso debido a que la historia y el examen físico son normales, excepto para los síntomas que acompañan las alteraciones plaquetarias (púrpura, epistaxis, y sangrado gingival son comunes). En general, PTI se define por un recuento plaquetario bajo, médula ósea normal, y ausencia de otras causas de trombocitopenia. Actualmente los tratamientos disponibles para la PTI crónica actúan disminuyendo la destrucción plaquetaria e incluyen corticosterosteroides, gammaglobulina intravenosa (IVIG), gammaglobulina anti-D o supresión de la producción de anticuerpos antiplaquetarios. Las recaídas son comunes cuando estos agentes son suspendidos. La espenectomía se considera como terapia de segunda línea en adultos con PTI despues del uso de esteroides y usualmente resulta en remisión. Un pequeño porcentaje de pacientes es severamente afectado y no 4 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 responden al tratamiento. Los pacientes que fracasan a mantener un recuento de plaquetas 9 superior a 30 x 10 /L despues de 6 a 12 meses de terapia estándar son a menudo definidos como refractarios al tratamiento. 5.1 Ensayos clínicos disponibles para la indicación clínica evaluada. Se dispone del informe EPAR[2] de la EMEA, en el que se describen 2 ensayos clínicos en fase III pivotales, el 20030105 y el 20030212, ambos doble ciego controlados con placebo, en pacientes con PTI esplenectomizados y no esplenectomizados, respectivamente. Se realizó con fecha 16 de noviembre de 2009 una búsqueda bibliográfica en PUBMED con los términos “romiplostim“ y como único límite “Randomized Controlled Trial”, obteniéndose la publicación [3] que recoge los dos estudios pivotales descritos en el informe EPAR, un ensayo clínico randomizado en fase II en pacientes con PTI[4], dos ensayos clínicos randomizados en fase I en pacientes sanos [5][6], dos estudios de valoración de la calidad de vida en pacientes con PTI [7][8] y un estudio de seguimiento prolongado de la eficacia y seguridad[12]. 5.2 Resultados de los ensayos clínicos. La evaluación de la eficacia se basa en los resultados de los dos ensayos clínicos en fase III pivotales. [2]. Los dos estudios pivotales fase III, estudio 20030105 y el estudio 20030212 que se desarrollaron de forma paralela (multicéntricos, internacionales, doble ciego, controlados con placebo, de grupos paralelos) evaluaron la eficacia y seguridad de romplostin frente a placebo en pacientes con PTI reafractarios a esplenectomía (20030105) y en paciente no sometidos a esplenectomía (20030212). Ambos estudios fueron publicados de forma conjunta por Kuter D et al (Lancet, 2008). El objetivo principal era establecer la eficacia de romiplostin determinado mediante el porcentaje de pacientes que alcanzan una respuesta plaquetaria duradera, un recuento 9 plaquetario semanal ≥ 50 x 10 /L presente seis o más veces durante las semanas de estudio 18-25 en ausencia de tratamientos de rescate en cualquier momento durante el periodo de tratamiento. Otros parámetros que se determinaron fueron: - La respuesta plaquetaria transitoria se definió como un recuento plaquetario semanal ≥ 9 - 50 x 10 /L presente cuatro o más veces durante las semanas de estudio 2-25, pero sin respuesta plaquetaria duradera. El paciente puede no presentar una respuesta semanal en las 8 semanas posteriores a la administración de cualquier medicamento de rescate La respuesta plaquetaria global: se define como la consecución de respuestas plaquetarias duraderas o transitorias. El número de semanas con respuesta plaquetaria se define como el número de 9 - - semanas con recuentos plaquetarios ≥ 50 x 10 /L durante las semanas 2-25 del estudio. Los tratamientos de rescate se definen como cualquier tratamiento administrado para aumentar el recuento de plaquetas. Los pacientes que requirieron medicación de rescate no fueron considerados para la respuesta plaquetaria duradera. Los tratamientos de rescate permitidos en el ensayo fueron IGIV, transfusiones de plaquetas, inmunoglobulina anti-D y corticosteroides. La dosis estable se definió como la dosis mantenida en ± 1 μg/kg durante las últimas 8 semanas de tratamiento. El diseño de ambos estudio es el mismo, Estudio Diseño 20030105 Fase III, DB, aleatorizado, controlado con placebo (2:1 romiplostin:placebo). Evaluar la eficacia y seguridad en sujetos ≥ 18 años, refractarios a esplenectomía, estratificados por terapia concomitante Posología 1 - 15 mcg/Kg SC/7 días, ajustado al recuento de plaquetas, durante 24 5 Nº pacientes / Edad Variable principal Incidencia respuesta duradera de 42 Romiplostin 21 Placebo (26 – 28 años) Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 20030212 Fase III, DB, aleatorizado, controlado con placebo (2:1 romiplostin:placebo). Evaluar la eficacia y seguridad en sujetos ≥ 18 años, no sometidos a esplenectomía, estratificados por terapia concomitante semanas. 41 romiplostin 21 placebo (21 – 88 años) DB: doble ciego Los criterios de inclusión y exclusión son comunes a ambos estudios con la única diferencia de que uno de ellos incluyó a pacientes que se sometieron a espelenectomía 4 semanas antes. - Criterios de inclusión: Pacientes adultos con diagnóstico de PTI (de acuerdo con las guías de la Sociedad Americana de Hematología), esplenectomizados en las 4 semanas o más antes de la entrada en el estudio (estudio 20030105), haber completado por lo menos un tratamiento previo para la PTI, pacientes con más de 60 años debían tener un diagnóstico de PTI con biopsia de médula ósea, media de recuento plaquetar en tres determinaciones durante la fase de reclutamiento y screening inferior o igual a < 30×109/L plaquetas/L. - Criterios de exclusión: Creatinina > 2 mg/dL, bilirrubina superior a 1,5 veces el rango normal, hemoglobina <9 g/dL, alteraciones de la médula ósea no propias de la PTI, cancer activo aunque se permitieron pacientes con historia antigua (> de 5 años) de carcinoma basocelular o carcinoma cervical in situ, pacientes en tratamiento activo para PTI exceptuando corticoides, azatioprina, danazol administrados de manera fija (se excluyó específicamente a aquellos pacientes con tratamiento previo de inmunoglobulinas endovenosas en las 2 semanas previas al screeining, rituximab en cualquier indicación en las 14 semanas previas, cualquier factor de crecimiento hematopoyético en las 4 semanas anteriores cualquier agente alquilante en las 8 semanas previas). La dosis de inicio de romiplostin fue de 1 mcg/Kg para alcanzar un recuento de plaquetas de 50-200 x 109/L. Al cabo de 24 semanas el tratamiento se discontinuaba y el recuento de plaquetas se monitorizaba cada semana. Los pacientes completaban el estudio a la semana 36 o una vez que el recuento de plaquetas era < 50x109/L. Todos aquellos pacientes que completaban el estudio fueron incluidos en una fase de extensión abierta de romiplostin. Tabla 1. Estudio 20030105. Pacientes con PTI esplenectomizados. [2][3] -Nº de pacientes: 63 -Diseño: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Después de 24 semanas, el tratamiento se suspende y los recuentos plaquetares se monitorizaron durante las semanas 26 a 36. Los pacientes salen del estudio si su recuento plaquetar desciende por debajo de 50x10-9 plaquetas/L o al alcanzar la semana 36. -Pérdidas: Ninguna -Tipo de análisis: intención de tratar. Caracteristicas de los pacientes incluidos en el estudio: diagnostico de PTI aproximadamente 8 años antes del momento de su inclusión en el ensayo. Mediana de tiempo desde la esplenectomía: 6,6 años (0,2-43), mediana de tratamientos previos para la PTI: 6 (3-10) [corticosteroides (98%), inmunoglobulinas (97%), rituximab (71%), danazol (37%), terapias citotóxicas (68%) y azatioprina (24%)]. mediana de recuento plaquetario: 14 x 109/L. Resultados Variable evaluada en el estudio Placebo Romiplostim RAR NNT p (n=21) (n=42) Pacientes con respuesta plaquetar duradera 38,1% (23,4 - 52,8) 3 (2 – 5) 78,6% (66,2 - 91,0) 2 (2 – 2) <0,0001 78,6% 26,2% 31,0% (55,9 - 6,0) 4 (2-17) <0,0001 57,1% 31% 31,0% (17,0 - 44,9) 4 (3 - 6) <0,0001 0% 0,2 12,3 - - <0,0001 0% 38,1% 0% Proporción de pacientes que requirieron medicación de rescate Respuesta duradera con una dosis estable Respuesta plaquetar global (duradera y transitoria) Numero de semanas con respuesta plaquetar (50x10-9 plaquetas/L el día de la dosis de la semana 2 a la 25) 0,0013 Tabla 2. Estudio 20030212. Pacientes con PTI no esplenectomizados. [2][3] -Nº de pacientes: 62 -Diseño: Randomizado, doble ciego, controlado con placebo. Después de 24 semanas, el tratamiento se suspende y 6 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 los recuentos plaquetares se monitorizaron durante las semanas 26 a 36. Los pacientes salen del estudio si su recuento plaquetar desciende por debajo de 50x10-9 plaquetas/L o al alcanzar la semana 36. -Pérdidas: Ninguna -Tipo de análisis: intención de tratar. - Caracteristicas de los pacientes incluidos en el estudio: diagnostico de PTI aproximadamente 2 años antes. mediana de tratamientos para la PTI: 3 (1-7) [corticosteroides (90%), inmunoglobulinas (76%), rituximab (29%), terapias citotóxicas (21%), danazol (11%) y azatioprina (5%)] mediana de recuento plaquetario de 19 x 109/L. Resultados Variable evaluada en el estudio Placebo Romiplostim RAR NNT p (n=21) (n=41) Pacientes con respuesta plaquetar duradera 56,2% (38,7 - 73,7) 2 (2 – 3) 87,8% 73,5% (55,5 - 91,5) 2 (2 – 2) <0,0001 61,9% 17,1% 44,8% (68,6 - 21,1) 3 (2-5) <0,0004 0% 51,2% 51,2% (35,9 - 66,5) 2 ( 2-3 ) <0,0001 1,3 15,2 - - <0,0001 4,8% 61,0% Respuesta plaquetar global (duradera y transitoria) 14,3% Proporción de pacientes que requirieron medicación de rescate Respuesta duradera con una dosis estable Numero de semanas con respuesta plaquetar -9 (50x10 plaquetas/L el día de la dosis de la semana 2 a la 25) <0,0001 En la siguiente tabla se recoge el porcentaje de pacientes con respuesta respuesta plaquetaria duradera de cada estudio y de ambos estudios de forma combinada. 20030202 (NO esplenectomía) Romo. Pl RAR (n=41) (n=21) % pac con respt plaquetaria duradera IC95% p 61% 5% 38.7 – 73.7 < 0.0001 RAR: reducción absoluta de riesgo; 56% NNT: 2 20030105 (esplenectomía) Romi. Pl RAR (n=42) (n=21) 38% 0% 23,4 - 52.8 0.0013 38% NNT: 3 Ensayo 1 y 2 combinado Romi. Pl RAR (n=83) (n=42) 50% 2% 38 - 48 < 0.0001 48% NNT: 2 La mediana de la dosis promedio semanal para los pacientes esplenectomizados era de 3 μg/kg y para los pacientes no esplenectomizados era de 2 μg/kg.El 45% de los pacientes esplenectomizados y el 24% de los no esplenectomizados asignados a romiplastin requirieron 3 ó más aumentos de la dosis en las primeras 12 semanas. En la semana 1 de terapia, el 25% de los pacientes tratados con romiplostin alcanzaron un recuento plaquetar≥50x109/L y en las semanas 2-3 este recuento se alcanzó en el 50% de los pacientes. En las 2 semanas posteriores a la suspensión del tratamiento, el 73% de los pacientes tratados con romiplastin con respuesta al final del estudio presentaban recuentos de plaquetas por debajo de 50x109/L y sólo 7 pacientes (8%: 5 no esplenectomizados) mantuvieron el recuento de plaquetas superior a 50x109/L en las 12 semanas tras la suspensión. Por protocolo, en las primeras 12 semanas se podía reducir la dosis de terapias para la PTI en aquellos pacientes con recuentos ≥100x109/L. El 87% de los pacientes que recibieron romiplostin discontinuaron (52%) o redujeron (35%) la terapia concomitante para la PTI frente al 38% de los pacientes del grupo placebo. La ausencia de esplenectomía y el peso basal <70 Kg se asociaron con un aumento de la respuesta duradera y una menor utilización de terapias de rescate (diferencias significativas). Los pacientes incluidos en un fase de extensión abierta (142) recibieron romiplostin durante hasta 156 semanas (mediana de 69 semanas) mostraron respuesta plaquetaria (recuento de 7 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 plaquetas ≥50x109/L y doble respecto al basal) el 87% de los pacientes y esto se producía en el 67% del tiempo en los pacientes respondedores [12]. 5.3 Revisiones sistemáticas publicadas y sus conclusiones. Recientemente se han publicado varias revisiones sistemáticas [9][10] en las que se evalua romiplostim como nuevo agente terapéutico para el tratamiento de PTI. En una revisión sistemática en The lancet[9] se concluye que romiplostim es comparativamente favorable en relación a otras terapias contra la PTI, lo que sugiere el papel clave que desempeña la producción plaquetar en el tratamiento de esta patología. Se destaca así mismo que sin ser un tratamiento curativo, este fármaco puede usarse en pacientes refractarios a otros tratamientos incluida la esplenectomía y que en otros pacientes puede usarse con el objetivo de retrasar la esplenectomía.[9] En una revisión del American Journal of Health System Pharmacy [10] se destaca que romiplostim constituye una nueva opción para los pacientes con PTI, aunque se debe valorar el beneficio riesgo teniendo en cuenta que se desconocen los efectos adversos a largo plazo y que es necesario el tratamiento continuado ya que los recuentos plaquetares descienden con el cese del tratamiento. Así mismo se concluye que la esplenectomía proporciona respuestas duraderas en un elevado porcentaje de pacientes por lo que sigue siendo una buena alternativa para pacientes sin riesgo quirúrgico o infeccioso.[10] Esta conclusión concuerda con la del informe EPAR[2] en la que se considera que la esplenectomía es una opción potencialmente curativa y modificadora del curso de la enfermedad por lo que únicamente se ha aprobado la indicación en la Unión Europea en pacientes refractarios a la esplenectomía o en aquellos en los que la esplenectomía está contraindicada. En una revisión del Annals of Pharmacotherapy[11] se concluye que romiplostim tiene un lugar en la terapéutica en pacientes con PTI refractarios a otras terapias, y que el beneficio clinico observado tiene que valorarse junto con el riesgo a largo plazo.[11] 5.4 Evaluación de fuentes secundarias. Recientemente se han publicado un consenso Internacional sobre el tratamiento de la PTI (Blood, Oct 2009) en donde se establecen las diversas opciones terapéuticas y consideran que los agonistas del receptor de la trombopoyetina (romiplostin y eltrombopag) se recomienda como 2ª línea de tratamiento en pacientes adultos con PTI debido a la excelente respuesta en pacientes esplenectomizados o no esplenectomizados (Grado de recomendación A, nivel de evidencia IIb)[13]. Indican que la respuesta a estos medicamentos persiste en tratamientos durante 4 años y a menudo permite reducir o discontinuar otra terapias, asi como que tras la interrupción del tratamiento, en la mayoría de los casos reaparece de nuevo la trombopenia. Tratamiento de 1ª línea: (tratamiento de inicio tras diagnóstico): Corticoides es el tratamiento estándar de primera línea en adultos con PTI que necesitan terapia y que no presentan contraindicaciones relativas a su uso (e.j. diabetes, desordenes psiquiátricos). Ej: prednisona se administra a dosis plena durante 10–28 días y después será reducida. El uso de IVIg o IV anti-D pueden ser apropiadas para pacientes con hemorragias o con alto riesgo de sangrado, o en los que no responde a prednisona. Ciertos pacientes con contraindicaciones a altas dosis de esteroides (e.j. diabetes insulinodependiente) pueden ser tratados con Ig IV o Ig anti-D IV como primera línea. Situaciones de emergencia (aumento urgente de las plaquetas por cirugía, alto riesgo de sangrado, o con sangrado activo del SNC, GI o genitourinario): combinación de Ig IV + corticoides. Tratamiento de 2ª línea: o Quirúrgico: Esplenectomía o Terapéutico: agonistas del receptor de la trombopoyetina, rituximab, inmunosupresores, danazol, dapsona, ciclosporina A. Recomendaciones en pacientes que fallan a la 1ª y 2ª línea: o agonistas del receptor de la trombopoyetina 8 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 o otras terapias: combinación de quimioterapia, campath-1H y trasplante de precursores hematopoyéticos. A continuación, se recogen las tasas de respuesta de las distintas opciones terapéuticas, asi como el tiempo para alcanzar la respuesta y la duración de una respuesta sostenida [13]: Medicamento Tasa de respuesta Tiempo para respuesta 90% Varios días-varias semanas Terapias de 1ª línea Corticoides (dexametasona 40 mg/día x 4 días, c 2-4 sem x 1-4 ciclos) Ig anti-D IV 50-75 mcg/Kg Ig IV 1 g/Kg x 1-2 días Hasta el pacientes inicialmente. alcanza normales 80% de responde La mistad recuentos 4-5 días 24 h (habitualmente en 2-4 días) Duración de la respuesta sostenida Dexametasona 50-80% Dura 3-4 semanas, pero puede persistir meses en algunos pacientes Rpta transitoria retorna a niveles pretratamiento en 2-4 semanas. Puede persistir meses en algunos pacientes Terapias de 2ª línea Esplenectomía Azatioprina 1-2 (máx: 150 mg/día) mg/Kg 80% de los pacientes responden. 2/3 alcanzan una respuesta prolongada 1 - 24 días Respuesta sostenida sin terapia adicional en 2/3 de los pacientes en 510 años Hasta 2/3 pacientes Lenta - pueden requerir terapia continua durante 3-6 meses Hasta ¼ de los pacientes mantienen la respuesta de los Ciclosporina 5 mg/(Kg/día (6 días), despues 2,5-3 mg/Kg/día Dosis-dependiente. Respuestas altas (5080%) en series pequeñas 3-4 semanas Aproximadamente la mitad de los respondedores mantienen remisión con dosis bajas (al menos 2 años) Ciclofosfamida oral (1-2 mg/Kg/día x 16 semanas) o IV (0.3-1 mg/m2, 1-3 dosis /2-4 semanas) 24-85% 1-16 semanas Hasta un 50% muestra respuesta mantenida Danazol 200 veces/día 67% completas parciales mg 2-4 Dapsona 75-100 mg Micofenolato mofetil 1g/12h durante al menos 3-4 semanas Romiplostim 1-10 mcg/Kg/semana SC Rituximab 375 mg/m2/sem x 4 semanas o Respuesta en has un 50% Hasta un 75% de los pacientes–respta completa hasta en 45% Rspta plaquetaria global: 88%-79% Tasa de respuesta 60% - respta completa del 40%. 3-6 meses 3 semanas 4-6 semanas 1-4 semanas 1-8 semanas 46% mantienen remisión una mediana de 119±45 meses y con una duración media de danazol de 37 meses Resp sostenida en hasta 2/3 de los respondedores Sostenida un corto periodo tras la suspensión Hasta 4 años con la administración continuada En remisión mantenida durante > 3-5 años el 15-20% de los pacientes. Los respondedores pueden requerir retratamiento meses-años más tarde. 6.- EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD. 6.1 Descripción de los efectos secundarios más significativos (por su frecuencia o gravedad). En los estudios realizados hasta la comercialización, los efectos adversos más frecuentes son el dolor de cabeza, la fatiga, la epistaxis, las artralgias y las petequias. Los más graves son el sangrado, los eventos tromboembólicos, la anormalidades de la médula ósea con el incremento de la reticulina medular, las neoplasias y el potencial efecto inmunogénico asociado a todas las proteínas biológicas. En la tabla adjunta se expone la incidencia comparada de efectos adversos. Los datos descritos en la tabla reflejan la exposición del romiplostim en 125 pacientes con PTI incluidos en los estudios en fase III. Referencia: Informe EPAR de la EMEA.[2][3] Incidencia comparada de los efectos adversos observados en los estudios en fase III. Se han seleccionado aquellos efectos adversos cuya incidencia en alguna de las ramas sea superior al 10%. 9 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Resultados de seguridad Variable de seguridad evaluada en Placebo el estudio (n=41) Dolor de cabeza Fatiga Epistaxis Artralgia Contusión Petequias Diarrea Infección del tracto respiratorio superior Somnolencia Insomnio Mialgias Dolor de espalda Nauseas Dolor en extremidades Tos Ansiedad Sangrado gingival Dolor abdominal Nasofaringitis Equimosis Romiplo stim (n=84) RAR (IC 95%) Diferencia Riesgo Absoluto * 32 % 29 % 24 % 20 % 24 % 22 % 15 % 12 % 35 % 33 % 32 % 26 % 25 % 17 % 17 % 17 % - 0% 7% 2% 10 % 10 % 5% 17 % 15 % 12 % 0% 17 % 15 % 17 % 16 % 14 % 13 % 13 % 11 % 12 % 11 % 11 % 11 % 8% 7% 16,7% (8,7 - 24,6) 11,9% ( 3,1-20,7) 10,7% ( 4,1 - 17,3) - P NNH o NND (IC 95%)* <0,05* 7 (5 - 12) <0,05* 9 (5 - 33) <0,05* 10 (6– 25) - *No se proporcionan Durante el desarrollo clínico de romiplostim en la indicación de pacientes con PTI se observaron 8 muertes (2,5%) en el grupo de romiplostim y 3 muertes (6,5 %) en pacientes tratados con placebo. Una de las muertes por anemia aplásica en el grupo de romiplostim se consideró relacionada con el tratamiento.[2] En los estudios en fase III se observó un menor número de eventos hemorrágicos de grado 2 o superior (15% en romiplostim frente a 34% en placebo), con una diferencia que resultó estadísticamente significativa [OR de 0,35 (IC 95% 0,14 – 0,85)]. Se observó una relación inversa entre el recuento de plaquetas y los eventos hemorrágicos. En cualquier caso los autores del informe EPAR concluyen que no se puede obtener una conclusión definitiva en cuanto a la reducción de eventos hemorrágicos con romiplostim, variable de eficacia clínica realmente relevante, puesto que estos datos de seguridad han sido obtenidos tras la evaluación post-hoc de los ensayos clínicos. Estos resultados en cualquier caso proporcionan un respaldo sobre la eficacia de romiplostin en cuanto a la reducción de estos eventos hemorrágicos.[2] Se obervaron eventos tromboembólicos en 13 de 219 (5,9%) pacientes en tratamiento con romiplostim, de los cuales 10 eventos en 7 pacientes se consideraron relacionados con el fármaco.[2] En 9 de 219 (4,1%) pacientes en tratamiento con romiplostim se observaron anormalidades de la médula ósea (deposición de reticulina en la médula ósea). No hubo anormalidades en el grupo de placebo. Se documentó un caso de un paciente con anemia aplásica probablemente relacionada con el tratamiento. En estudios preclínicos se ha observado un descenso de la serie roja y un incremento en los leucocitos, aunque estos hallazgos no se han encontrado en pacientes con PTI.[2] En cuanto a la indicencia de cáncer existe un riesgo teórico, puesto que romiplostim puede actuar como un factor de crecimiento incrementando el número de células progenitoras y estimulando la progresión de neoplasias hematológicas. 15 de 519 pacientes (6,8%) con romiplostim desarollaron una neoplasia cuando se encontraban en tratamiento con romiplostim.[2] 10 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 En cuanto a la inmunogenicidad de romiplostim, ésta debería estar minimizada puesto que la molécula no tiene secuencias homólogas a las de la trombopoyetina endógena. El formación de anticuerpos se evaluó en 235 pacientes que recibieron romiplostim. En un único paciente en tratamiento con romiplostim se indentificaron anticuerpos neutralizantes, que se negativizaron 4 meses después tras su identificación en la semana 79.[2] Durante los estudios en fase III 7 pacientes desarrollaron insuficiencia renal. No se ha demostrado una correlación entre romiplostim y el grado de insuficiencia renal. Se desconoce si romiplostim puede haber contribuido al deterioro de la función renal.[2] En el informe EPAR[2] se destaca que sería deseable tener una base de datos de seguridad mayor en cuanto al número de pacientes y con un tiempo de seguimiento más prolongado. En el programa de gestión del riesgo indicado por la EMEA para el fabricante se incluyen 2 estudios retrospectivos y un estudio prospectivo para determinar la incidencia de fibrosis medular y eventos tromboembólicos en pacientes con PTI. Por otra parte se destaca que los prescriptores deben de ser instruidos y deben recibir información educacional sobre romiplostim, que será proporcionada por el fabricante. El fármaco sólo está disponible en la Unión Europea bajo el programa de gestión del riesgo del laboratorio.[2] 6.4. Precauciones de empleo en casos especiales Pacientes de edad avanzada (≥ 65 años) No se han observado diferencias globales de seguridad o eficacia entre pacientes < 65 y ≥ 65 años de edad. [1] Niños y adolescentes (< 18 años) Romiplostim no está recomendado para su uso en niños menores de 18 años debido a la escasez de datos sobre seguridad y eficacia. No se puede proporcionar una recomendación de dosis para esta población. [1] Insuficiencia hepática y renal No se han realizado ensayos clínicos formales en estas poblaciones de pacientes. Nplate debe administrarse con precaución a estos pacientes. [1] Embarazo y lactancia No se dispone de datos clínicos sobre la exposición de mujeres embarazadas a romiplostim. Los estudios en animales han mostrado toxicidad reproductiva, tales como paso a través de la barrera placentaria y aumento de los recuentos plaquetarios fetales en ratas. No hay datos sobre la excreción de romiplostim en la leche materna. Sin embargo, es probable que ésta se produzca y no pueden descartarse riesgos para el lactante. [1] Contraindicaciones Hipersensibilidad al principio activo o a alguno de los excipientes o a las proteínas derivadas de E. coli. [1] Advertencias y precauciones especiales de empleo[1] Reaparición de trombocitopenia y hemorragia tras la finalización del tratamiento: Es probable que la trombocitopenia reaparezca tras interrumpir el tratamiento con romiplostim. Si se suspende el tratamiento con romiplostim mientras están siendo administrados medicamentos anticoagulantes o antiplaquetarios, aumenta el riesgo de hemorragias. Los pacientes deben ser sometidos a un control estricto ante un posible descenso del recuento plaquetario y tratados médicamente para evitar las hemorragias tras la suspensión del tratamiento con romiplostim.. El tratamiento médico adicional puede incluir la interrupción del tratamiento con anticoagulantes, antiplaquetarios y/o ambos, la reversión de la anticoagulación o el tratamiento complementario con plaquetas. Aumento de la reticulina en la médula ósea: Se cree que el aumento de la reticulina en la médula ósea es el resultado de la estimulación del receptor de la TPO, que conlleva un aumento de la cantidad de megacariocitos en la médula ósea, que en consecuencia liberarán citocinas. Los cambios morfológicos de las células de la sangre periférica pueden sugerir un aumento de la reticulina, que puede detectarse mediante una biopsia de la médula ósea. Por tanto, se recomienda realizar análisis para detectar 11 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 anomalías morfológicas celulares utilizando un frotis sanguíneo periférico y un hemograma completo antes y durante el tratamiento con romiplostim. Si se observa una pérdida de eficacia y un frotis sanguíneo periférico anormal en los pacientes, deberá interrumpirse la administración de romiplostim. Se valorará la necesidad de realizar una biopsia de médula ósea con la tinción adecuada para detectar la presencia de reticulina. Si se encuentra disponible, deberá compararse con una biopsia de médula ósea anterior. Si se mantiene la eficacia pero se observa en los pacientes un frotis sanguíneo periférico anormal, el médico deberá seguir el criterio clínico adecuado, que incluye valorar la realización de una biopsia de médula ósea y deberá evaluar de nuevo los riesgos y beneficios de romiplostim y las opciones alternativas para el tratamiento de la PTI. Complicaciones trombóticas/tromboembólicas Los recuentos plaquetarios por encima del intervalo normal suponen un riesgo teórico de complicaciones trombóticas/tromboembólicas. La incidencia de acontecimientos trombóticos/tromboembólicos observada en los ensayos clínicos fue similar entre romiplostim y placebo y no se observó una relación entre dichos acontecimientos y los recuentos plaquetarios elevados. Progresión de neoplasias hematopoyéticas existentes o síndromes mielodisplásicos (SMD) Los estimuladores del receptor de la TPO son factores de crecimiento que conllevan la expansión, la diferenciación de las células progenitoras trombopoyéticas y la producción de plaquetas. El receptor de la TPO se expresa de forma predominante en la superficie de las células del linaje mieloide. Existe una preocupación teórica acerca de que los estimuladores del receptor de la TPO podrían estimular la progresión de neoplasias hematopoyéticas o SMD existentes. Romiplostim no debe emplearse para el tratamiento de la trombocitopenia debida al SMD ni a ninguna otra causa que no sea la PTI. No se ha determinado el balance riesgobeneficio de romiplostim en los SMD o en otras poblaciones de pacientes sin PTI. Pérdida de respuesta a romiplostim Una pérdida de respuesta o la incapacidad de mantener una respuesta plaquetaria con el tratamiento con romiplostim dentro del intervalo de dosis recomendado, debe motivar la búsqueda de los factores causales incluyendo la inmunogenicidad y el aumento de reticulina en la médula ósea. Efectos de romiplostim sobre los glóbulos rojos y blancos Se han observado alteraciones en parámetros relacionados con los glóbulos rojos (disminución) y blancos (incremento) en ensayos toxicológicos no-clínicos (ratas y monos) pero no en pacientes con PTI. Debería considerarse la monitorización de dichos parámetros en los pacientes tratados con romiplostim Interacciones con otros medicamentos[1] No se han realizado estudios de interacciones. Se desconocen las interacciones potenciales de romiplostim con medicamentos administrados conjuntamente a consecuencia de la unión a las proteínas plasmáticas. Los medicamentos empleados en el tratamiento de la PTI en combinación con romiplostim en ensayos clínicos fueron corticosteroides, danazol y/o azatioprina, inmunoglobulina intravenosa (IGIV) e inmunoglobulina anti-D. Cuando se combine romiplostim con otros medicamentos para el tratamiento de la PTI deben controlarse los recuentos plaquetarios a fin de evitar recuentos plaquetarios fuera del intervalo recomendado. 7.- ÁREA ECONÓMICA. 7.1 Coste tratamiento / año . Se calcula el coste de romiplostin a dosis de 1-3 mg mcg/Kg/semana (mediana de dosis más utilizada en los estudios), asi como el coste de un ciclo de Ig IV (Flebogamma®) y de rituximab (Mabthera®), para reflejar el coste de cada opción terapéutica, considerando un paciente de 65 Kg y altura de 168 cm (superficie corporal 1,74 m 2) de uso hospitalario y que requieren la administración en el hospital: 12 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Coste comparativo frente a otras terapias utilizadas en el medio hospitalario Nombre Romiplostin Rituximab Vial 250 mcg Presentación Vial 500 mg / Vial 100 mg PVL/unidad 602,5 € 1.247 € / 501,62 € 1-3 mcg/Kg/semana (65 375 mg/m2/sem x 4 semanas Posología – 195 mg/semana) (652 mg/semana) Coste/día (PVL) 157 – 470 €/día 2.009 €/dosis Coste/4 semanas 4.396 - 13.159 € 8.038 € Rpta plaquetaria global Tasa de respuesta 60% - respta 79-88% completa del 40%. En remisión Requiere tratamiento mantenida durante > 3-5 años el Eficacia continuo para mantener 15-20% de los pacientes. la respuesta Los respondedores pueden requerir retratamiento mesesaños más tarde. Flebogamma® Vial 10 g / 5 g 420 € / 210 € 1 g/Kg/día x 2 días 1.365 € 2.730 € Hasta el 80% de los pacientes responden inicialmente (la mitad alcanza recuento plaquetario normal. El recuento plaquetario retorna a nivel pre-tratamiento en 2-4 semanas. Persiste meses en pocos pacientes Se calcula el coste teniendo en cuenta el coste/mg en el caso de romiplostin y rituximab, considerando que se va a recurir a la administración centralizada en el Hospital de Día, intentando agrupar a los pacientes para un máximo aprovechamiento del contenido de la dosis de los viales. En los ensayos clínicos en los que se evaluó el romiplostin se comparó frente a placebo en pacientes refractarios a una mediana de 3-6 tratamientos previos (principalmente corticoides e inmunoglobulinas en el caso de pacientes no esplenectomizados, junto con rituximab en el caso de pacientes esplenectomizados). Hay que tener en cuenta que se redujo el porcentaje de pacientes que requirieron medicación de rescate en un 31% en caso de pacientes esplenectomizados y en un 44% en los pacientes no esplenectomizados. Entre estas terapias de rescate se encuentran los corticoides o las inmunoglobulinas, por lo que el coste del romiplostin podría verse reducido al utilizar menos ciclos de Flebogamma®. 8.- ÁREA DE CONCLUSIONES. 8.1 Resumen de los aspectos más significativos y propuesta. Las terapias actuales para el tratamiento de la PTI que aumentan rápidamente el recuento plaquetario (esteroides, Ig IV, Ig anti-D, solas o en combinación) están diseñadas para prevenir la destrucción de las plaquetas mediada por anticuerpos. La eplenectomia se considerará en pacientes refractarios y otras opciones incluyen: rituximab (anti-CD20), azatioprina, ciclosporina, y ciclofosfamida. Romiplostin ha mostrado ser eficaz en paientes con PTI crónica con respuesta insuficiente a corticoides, inmunoglobulinas o esplenectomía. Un 48% de los pacientes tratados con romiplostin presentó una respuesta duradera en el recuento de plaquetas, mientras que una respuesta global se alcanzó en aproximadamente el 80% de los pacientes. El aumento de las plaquetas se observó en las 2 primeras semanas de terapia y se mantuvo a los largo de las 24 semanas de tratamiento en ambos grupos de pacientes. El aumento de plaquetas “diana” se alcanzó en 2-3 semanas en el 50% de los pacientes, con más de 4/5 alcanzando una respuesta global y aproximadamente la mistas mostraron respuesta duraderas. Esta respuesta permitió la discontinuación de otras terapias en algunos pacientes con pocas complicaciones hemorrágicas. Los pacientes esplenectomizados han mostrado una mayor variabilidad en la respuesta a romiplostin en comparación a los no esplenectomizados, aunque la respuesta global fue similar. Estos pacientes se caracterizan por presentar una enfermedad más severa, mayor número de terapias concomitantes y necesidad de dosis iniciales más elevadas para alcanzar una respuesta inicial. La respuesta global de romiplostin es similar a la mostrada por los corticoides y las inmunoglobulinas pero superior a la alcanzada por otras terapias (anti-D, azatioprina, danazol). Rituximab representa una opción de 2ª línea con respuesta en el 60% de los pacientes (respuestas completas 40%) y con remisión prolongada en el 15-20%. Actualmente hay varios estudios Fase III en marcha para evaluar la eficacia y seguridad de rituximab en PTI. Romiplostin presenta el inconveniente de requerir la revisión semanal del recuento de plaquetas para establecer la dosis eficaz y la necesidad de la administración en el hospital para el máximo aprovechamiento de los viales, debido a que la presentación de Nplate® no es la más adecuada para una administración ambulatoria. 13 Modelo simplificado de informe de evaluación Programa Madre GÉNESIS-SEFH. Versión nº 3.0 Septiembre 2005 Se propone la inclusión de romiplostin en pacientes refractarios, en pacientes jóvenes con fracaso o contraindicación a esplenectomía y a rituximab y en ancianos con contraindicación a esplenectomia y a rituximab. 9.- BIBLIOGRAFÍA. 1. 2. 3. 4. 5. 6. 7. 8. 9. 10. 11. 12. 13. Ficha técnica de Nplate. 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