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DIFERENCIACION CELULAR
Paula Vissio
DBBE/IBBEA, UBA-CONICET
http://slideplayer.es/slide/3087379/
Si todas las células tienen el mismo genoma,
como es que se diferencian en células distintas?
- Cada núcleo contiene el genoma completo establecido en la fecundación. El
ADN de las células diferenciadas es idéntico.
- Los genes “no usados” en una célula diferenciada no son destruidos ni
mutados, y retienen su potencialidad de expresión.
- Solo un pequeño porcentaje del genoma se expresa en cada célula y una
porción del ARN sintetizado en cada célula es específico de cada tipo celular.
Evidencias de la equivalencia genómica
EN QUE PUNTOS SE PUEDE REGULAR LA EXPRESIÓN
GÉNICA?
. A nivel de Transcripción génica
. Regulando el procesamiento del ARN nuclear
. Regulando la traducción selectiva de los ARNm
. Regulando las modificaciones de las proteínas
Modificaciones
postraduccionales
Transcripción génica diferencial
Familia de factores de transcripción:
- Proteínas homeodominio (Hoxa1, Oct-2, Pax1, Lim1,
etc)
- Proteínas con dedos de Zn (Wt1, engrailed, etc)
receptores nucleares de hnas. (receptor de estrógenos,
de glucocorticoides, de ácido retinoico, etc.), Sry-Sox
- HLH (MyoD, MITF, etc.)
- Proteínas con bZip (cremallera de leucina básica)
C/EBP, AP1
Factores de transcripción “pioneros”
Pbx unido en un sitio del DNA
(compactado), y unido a un
inhibidor de la transcrpción. MyoD
unido al cofactor E12 es capaz de
unirse a Pbx y reemplazar al
inhibidor. El complejo MyoD/E12
puede reclutar histonas
acetiltransferasas y hacer el DNA
más accesible. Otros FT pueden
ahora unirse al DNA (Mef3
and Mef2) y la RNA polimerasa,
entonces comienza la transcripción.
Metilación del ADN
Como la metilación bloquea la transcripción?
Reconoce citosinas
metiladas y permite
actuar a histonas
desacetilasas o
metiltransferasas
Si el enhancer está metilado ciertos
FT no pueden unirse y no pueden
inducir la transcripción.
Compactación del DNA
Regulando el procesamiento del ARN nuclear
- Importante
para la unión al
ribosoma.
-Estabilidad del
ARNm
-Le permite salir del
núcleo
-Le permite la
traducción de
proteínas
Regulando la traducción selectiva de los ARNm
- Estabilidad de los mensajeros depende de la cola de poliA
Otras estrategias:
-
-
-
-
En algunos los RNA mensajeros son estabilizados en
momentos específicos en células específicas (Ej. Caseína
en glándula mamaria de 1 hora a 28,5 por prolactina).
Oocito de un gusano X mRNA sin casquete 5’ metilado ,
en la F! una metiltransferasa completa la formación del
casquete y entonces se puede traducir.
En Drosophila la proteína Smaug (proteína inhibitoria) se
une al 3’ UTR de ARNm de nanos e impide su traducción
hasta la fecundación. También en Drosophila bicoide se
une a una región del 3’ UTR y como masquina bloquea el
inicio de la traducción.
En C. elegans transcripción de ARNm antisentido para
uno de sus propios mensajeros. Hoy se ve que sería un
mecanismo conservado.
Regulación de la traducción por microRNA
Algunos ARN se ubican en ciertas regiones de la célula
Y regulando las modificaciones de las proteínas
Las proteínas en el citoplasma no necesariamente son funcionales: Por
ejemplo algunas deben ser clivadas, localizadas en el espacio intracelular
para funcionar, ensamblarse con otras proteínas, algunas requieren
calcio u otro ión, fosfatos y acetatos.
http://es.slideshare.net/caprino59/transcripcion-3988476
El ambiente donde se desarrolla el embrión puede ser por ejemplo una charca, un estanque, el
útero. La trayectoria del desarrollo puede ser modificada por el medioambiente. El ambiente de
una célula en particular son las células que lo rodean. La diferenciación celular depende de las
interacciones con su entorno.
Especificación celular
- Competencia (Cuando son expuestas a señales
adecuadas)
- Especificación (Se recibe la señal pero puede
reprimirse por otras señales) REVERSIBLE
- Compromiso o determinación ( Se ha iniciado el
camino de diferenciación y lo harán aún con señales
inhibitorias) IRREVERSIBLE
- Diferenciación (Dejan el ciclo mitótico y expresan
genes característicos)
Especificación autónoma vs. condicional
Especificación condicional: Especificación sincitial: La
Especificación autónoma:
interacción no es entre
Desarrollo en mosaico (moluscos, Desarrollo regulativo (la
anélidos, tunicados). Presencia de mayoría de los vertebrados). células sino entre partes de
una célula. El citoplasma no
determinantes citoplasmáticos.
es homogéneo. Insectos.
Gradiente de morfógeno
Efecto del tiempo en la diferenciación
Comunicación celular
Interacciones
parácrinas
Interacciones
yuxtacrinas
Interacciones
por conexinas
FGF: Más de 20 de genes de la familia FGF.
Receptores tipo tirosin quinasa.
Hedgehog: Shh
Wnt: familia de glucoproteínas ricas en cisteína.
Receptores frizzled
TGFβ: Más de 30. BMP,
activina, FIM, Vg1,
GDNF, DPP (BMP1 proteasa!!).
Via smad
Inducción
http://www.fmed.uba.ar/depto/histo3a/meca.pdf
http://slideplayer.es/slide/3123675/
Mantenimiento de la diferenciación
Cuando comienza la heterogeneidad celular?
• En muchos vertebrados no mamíferos la distribución desigual
de los componentes citoplasmáticos determinará el tipo
celular. En mamíferos estos determinantes no se han
encontrado y entonces la pregunta es: Cuando comienza esta
heterogeneidad celular? Cuando se especifica el
trofoectodermo y el MCI?
• Se plantearon dos modelos: Modelo estocástico (Todas las
células tienen la misma potencialidad) vs Modelo de
Heterogeneidad sesgada (“biased heterogeneity») (Antes de
la preimplantación ya las células son «diferentes»).
• Los trabajos de Goolan et al., 2016 y White et al., 2016 dan
sustento al modelo 2.
La metilación de arginina H3 en mínima
en células que darán trofoblasto y máxima
en células de MCI. Sobreexpresión de
CARM 1 resulta en upregulación de Sox2 y
Nanog
Cell 165, 61–74, March 24, 2016
Cell 165, 75–87, March 24, 2016