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11 CAPÍTULO Influencias génicas en la respuesta inmunitaria Ampliación web 11-3 Genes no ligados al MHC influyen en la predisposición a la infección Polimorfismo del TLR4 Los macrófagos desempeñan una función clave en el sistema inmunitario. Por tanto, los genes que regulan su actividad pueden determinar el resultado de muchas respuestas inmunitarias. Los genes Lsh/Ity/Bcg proporcionan un buen ejemplo de tal control génico de la función del macrófago. Este gen gobierna la respuesta inicial a la infección por Leishmania donovani, Salmonella typhimurium, Mycobacterium bovis, Mycobacterium lepraemurium y Mycobacterium intracellulare. Su influencia tiene lugar en la primera fase de cebado y activación del macrófago, y tiene una amplia variedad de efectos, como: • • • • Aumento del estallido oxidativo. Potenciación de la actividad tumoricida. Potenciación de la actividad antimicrobiana. Aumento de la expresión de moléculas del MHC de clase II. Estudios congénicos recientes han identificado la proteína del macrófago 1 asociada a la resistencia natural (Nramp1), como el gen Bcg. Nramp1 codifica una proteína membranaria homóloga a proteínas transportadoras conocidas que actúa como un transportador de hierro metálico divalente (hierro y manganeso) en la membrana del fagosoma. La funcionalidad de esta proteína se asocia a una mayor actividad de las vías proinflamatorias, sobre todo la inducción de iNOS, lo que puede facilitar la muerte de los microorganismos intracelulares. Se ha clonado el homólogo humano del gen múrido Nramp (SLC11A1) y se han identificado varios alelos diferentes. Los polimorfismos en este gen pueden contribuir a la resistencia a la tuberculosis en los seres humanos, aunque los datos existentes hasta ahora no son tan convincentes como en el ratón. Polimorfismos del TLR4, paludismo y shock séptico estimula a las muestras con LPS si está presente el alelo Asp299Gly (fig. e11-3). La presencia del alelo Asp299Gly es más frecuente en el África subsahariana y parece haber evolucionado como un alelo protector contra el paludismo, dado que, aunque los sujetos con este alelo tienen una mayor parasitemia que los controles, la incidencia de paludismo cerebral es menor. La presencia de este alelo puede, por tanto, aumentar la probabilidad de supervivencia a la enfermedad. Se cree que las concentraciones elevadas de citocinas proinflamatorias, como el TNF-a, son perjudiciales durante el shock séptico. La mayor predisposición histórica a las infecciones bacterianas graves en Eurasia (p. ej., peste, fiebre tifoidea e infecciones bacterianas secundarias debidas a la gripe) puede hacer que este alelo se haya vuelto desfavorable después de la migración desde África. Este alelo puede, por tanto, haberse eliminado debido a una mayor proclividad al shock séptico. © Elsevier. Fotocopiar sin autorización es un delito. Los microorganismos infecciosos ejercen una presión evolutiva constante sobre el sistema inmunitario. El reconocimiento del microorganismo por el receptor TLR4 es un mecanismo detector importante de las infecciones por bacterias gramnegativas. Los polimorfismos de este receptor pueden alterar su lugar de unión al ligando. Recientemente, se ha observado que un polimorfismo en el TLR4 (denominado Asp299Gly) tiene diferente distribución en poblaciones de África, Asia y Europa. El análisis del efecto sobre la producción de TNF por muestras de sangre completa extraídas de sujetos con el TLR4 de tipo salvaje o el polimorfismo Asp299Gly del TLR4 (el ligando para el TLR4) revela un aumento significativo de la producción de TNF-a cuando se Fig. e11-3 Producción de TNF-a inducida por el LPS en sujetos porta dores del TLR4 Asp299Gly o haplotipos salvajes. (Adaptado de Ferwerda B, McCall MB, Alonso S, et al. Proc Nat Acad Sci 2007:104:16645–16650.) e11-3
