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CADASIL, UNA ENFERMEDAD GENéTICA SIN TRATAMIENTO
El CADASIL (Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) es la causa más
frecuente de demencia vascular hereditaria y la principal causa de
infartos cerebrales de origen genético, tratándose de una enfermedad
incapacitante a edades tempranas. El CADASIL está causado por
mutaciones en el gen NOTCH3, pero no se sabe por qué se produce la
enfermedad, lo que dificulta la posibilidad de encontrar un tratamiento
efectivo.
OBJETIVO
Mínimo: 1.000 €
Óptimo: 6.000 €
UBICACIÓN
Barcelona
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1
Descripción
El CADASIL es una enfermedad incurable. Produce infartos
cerebrales en edades tempranas alrededor de los 46 años y demencia
a los 55 años, incrementándose el deterioro con el paso de los años
Nuestro estudio ayudará a entender el mecanismo biológico de la
enfermedad para poder encontrar una cura.
¿Qué está ocurriendo?
El CADASIL(Cerebral Autosomal-Dominant Arteriopathy with
Subcortical Infarcts and Leukoencephalopathy) es una enfermedad
rara, sin tratamiento, de origen genético, que se transmite a la mitad
de los hijos de un paciente con esta enfermedad. La causa es una
mutación en un gen que da lugar a una proteína llamada Notch3, que
se encuentra alterada [1,2]. Sin embargo, el motivo por el cual se
produce la enfermedad no se conoce.
Los principales síntomas son migraña, infartos cerebrales a edades
tempranas (edad media de 46 años), alteraciones psiquiátricas y
demencia precoz (edad media 55 años). Como consecuencia de ello,
los pacientes pueden quedar incapacitados, sin poder mover su
cuerpo, sin poder andar, sin poder hablar ni entender lo que se les dice,
sin poder reconocer a su propia familia...
A pesar de estar catalogada como una enfermedad rara, es la causa
más frecuente de demencia vascular hereditaria y la principal causa de
infartos cerebrales de origen genético. Sin embargo, en España no se
han realizado estudios para conocer la frecuencia real y saber si está
infradiagnosticada, debido a que para llegar al diagnóstico hay que
realizar test genéticos que resultan muy costosos y no siempre son
llevados a cabo.
¿Por qué?
Al ser una enfermedad rara se encuentra huérfana respecto al interés
de las empresas farmacéuticas y al número de investigadores
dedicados a ella. Por ello creemos que es una enfermedad sin
padrinos y consideramos que tu ayuda es importante.
Las familias con CADASIL no disponen de cura para esta enfermedad.
En nuestro laboratorio hemos descubierto mediante análisis
bioinformáticos, sin ningún tipo de coste, que una proteína que se une
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a Notch3 podría tener un papel crucial en la enfermedad; pero este
hallazgo necesita ser analizado en pacientes con CADASIL para poder
confirmar nuestras sospechas.
¿Y ahora qué podemos hacer?
Con la ayuda que solicitamos estudiaremos si en pacientes con
CADASIL esta proteína está alterada y cómo podría afectar al
desarrollo de la enfermedad.
Para ello se realizará una biopsia milimétrica de piel en pacientes
sanos y en al menos 4 pacientes con CADASIL. Posteriormente se
realizará un estudio de inmunofluorescencia para comprobar los
efectos de nuestra molécula de interés y así ver si tiene relación con el
CADASIL. Lo primero que se determinará es la integridad del DNA de
las células. Nuestra proteína de interés regula la integridad del DNA y
por tanto si se asocia a CADASIL la integridad del DNA podría estar
alterada. A continuación realizaremos experimentos in vitro inhibiendo
nuestra proteína con RNAs de interferencia en cultivos celulares de
pacientes con CADASIL y en cultivos de controles sanos para
comprobar los efectos en la integridad del DNA en pacientes con
CADASIL respecto a controles sanos. Si la integridad del DNA está
dañada debido a la acción de nuestra proteína ello provocaría una
alteración de las células de la musculatura lisa dando como resultado
la aparición de CADASIL.
Si nuestras sospechas se confirman se abrirían nuevas esperanzas
para primero entender la enfermedad y después poder encontrarle una
cura.
BIBLIOGRAFÍA
1.
Tournier-Lasserve E, Joutel A, Melki J, Weissenbach J, Lathrop
GM, Chabriat H, et al. Cerebral autosomal dominant arteriopathy with
subcortical infarcts and leukoencephalopathy maps to chromosome
19q12. Nat Genet. 1993 Mar;3(3):256–9.
2.
Joutel A, Corpechot C, Ducros A, Vahedi K, Chabriat H,
Mouton P, et al. Notch3 mutations in cerebral autosomal dominant
arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy
(CADASIL), a mendelian condition causing stroke and vascular
dementia. Ann N Y Acad Sci. 1997 Oct 26;826:213–7.
3.
Chabriat H, Vahedi K, Iba-Zizen MT, Joutel A, Nibbio A, Nagy
TG, et al. Clinical spectrum of CADASIL: a study of 7 families. Cerebral
autosomal dominant arteriopathy with subcortical infarcts and
leukoencephalopathy. Lancet. 1995 Oct 7;346(8980):934–9.
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PRECIPITANDO ¿A qué se dedicará tu aportación?
Si llegamos al objetivo mínimo podremos financiar el estudio del efecto
de nuestra nueva molécula en pacientes con CADASIL y ver la
diferencia con respecto a pacientes sanos. Se llevará a cabo la toma
de muestras de pacientes sanos y 4 pacientes con CADASIL,
realizando un estudio de inmunofluorescencia para ver los efectos de
la molécula y establecer conclusiones (objetivo mínimo).
Si alcanzamos el objetivo óptimo podríamos analizar el gen entero
NOTCH3 en estos pacientes, para descartar que otras posibles
mutaciones del mismo gen pudieran dar lugar a una interpretaciones
erróneas de los resultados, y posteriormente realizar el estudio a más
pacientes para poder establecer conclusiones más consistentes;
además de financiar al personal necesario para poder realizar el
trabajo (objetivo óptimo).
Si superamos el objetivo óptimo podríamos realizar estudios in vitro
para analizar posibles inhibidores de nuestra proteína de interés y si
estos inhibidores podrían ser beneficiosos en el tratamiento de
CADASIL.
¿Quieres saber más?
www.CADASIL.es
www.genestroke.com
www.strokegenetics.org
www.ictusfederacion.es
Repercusiones del proyecto
Si encontramos que esta molécula es responsable de la enfermedad
se podría investigar una estrategia terapéutica curativa para pacientes
con CADASIL, si existiese tal tratamiento, se detectarían más casos ya
que interesaría diagnosticar a todos los pacientes con un posible
CADASIL, pues ahora sí tendrían cura.
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Otros datos
Debette S, Kamatani Y, Metso TM, Kloss M, Chauhan G, Engelter ST,
Pezzini A,
Thijs V, Markus HS, Dichgans M, Wolf C, Dittrich R, Touzé E,
Southerland AM,
Samson Y, Abboud S, Béjot Y, Caso V, Bersano A, Gschwendtner A,
Sessa M, Cole J,
Lamy C, Medeiros E, Beretta S, Bonati LH, Grau AJ, Michel P,
Majersik JJ, Sharma
P, Kalashnikova L, Nazarova M, Dobrynina L, Bartels E, Guillon B, van
den Herik
EG, Fernandez-Cadenas I, Jood K, Nalls MA, De Leeuw FE, Jern C,
Cheng YC, Werner
I, Metso AJ, Lichy C, Lyrer PA, Brandt T, Boncoraglio GB, Wichmann
HE, Gieger C,
Johnson AD, Böttcher T, Castellano M, Arveiler D, Ikram MA, Breteler
MM, Padovani
A, Meschia JF, Kuhlenbäumer G, Rolfs A, Worrall BB; International
Stroke Genetics
Consortium, Ringelstein EB, Zelenika D, Tatlisumak T, Lathrop M, Leys
D; CADISP
group, Amouyel P, Dallongeville J; CADISP group. Common variation
in PHACTR1 is
associated with susceptibility to cervical artery dissection. Nat Genet.
2015
Jan;47(1):78-83.
Woo D, Falcone GJ, Devan WJ, Brown WM, Biffi A, Howard TD,
Anderson CD,
Brouwers HB, Valant V, Battey TW, Radmanesh F, Raffeld MR,
Baedorf-Kassis S, Deka
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R, Woo JG, Martin LJ, Haverbusch M, Moomaw CJ, Sun G, Broderick
JP, Flaherty ML,
Martini SR, Kleindorfer DO, Kissela B, Comeau ME, Jagiella JM,
Schmidt H,
Freudenberger P, Pichler A, Enzinger C, Hansen BM, Norrving B,
Jimenez-Conde J,
Giralt-Steinhauer E, Elosua R, Cuadrado-Godia E, Soriano C, Roquer
J, Kraft P,
Ayres AM, Schwab K, McCauley JL, Pera J, Urbanik A, Rost NS,
Goldstein JN,
Viswanathan A, Stögerer EM, Tirschwell DL, Selim M, Brown DL,
Silliman SL,
Worrall BB, Meschia JF, Kidwell CS, Montaner J, Fernandez-Cadenas
I, Delgado P,
Malik R, Dichgans M, Greenberg SM, Rothwell PM, Lindgren A, Slowik
A, Schmidt R,
Langefeld CD, Rosand J; International Stroke Genetics Consortium.
Meta-analysis
of genome-wide association studies identifies 1q22 as a susceptibility
locus for
intracerebral hemorrhage. Am J Hum Genet. 2014 Apr 3;94(4):511-21.
Fernandez-Cadenas I, Del Rio-Espinola A, Domingues-Montanari S,
Mendioroz M,
Fernandez-Morales J, Penalba A, Rubiera M, Hernandez-Guillamon M,
Rosell A,
Delgado P, Chacon P, Ribo M, Alvarez-Sabin J, Molina CA,
García-Arumi E, Montaner
J. Genes involved in hemorrhagic transformations that follow
recombinant t-PA
treatment in stroke patients. Pharmacogenomics. 2013
Apr;14(5):495-504.
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Fernández-Cadenas I, Del Río-Espínola A, Carrera C,
Domingues-Montanari S,
Mendióroz M, Delgado P, Rosell A, Ribó M, Giralt D, Quintana M,
Castellanos M,
Obach V, Martínez S, Freijo MM, Jiménez-Conde J, Roquer J,
Martí-Fábregas J,
Molina CA, Alvarez-Sabín J, Montaner J. Role of the MMP9 gene in
hemorrhagic
transformations after tissue-type plasminogen activator treatment in
stroke
patients. Stroke. 2012 May;43(5):1398-400.
Patentes:
AUTORES: Joan Montaner Villalonga, Sophie Domingues, Israel
Fernandez-Cadenas
TITULO: COMBINACIÓN DE SNPS PARA DETERMINAR EL RIESGO
DE SUFRIR UNA ENFERMEDAD NEUROVASCULAR.
REQUESTNº: P25337ES00
ENTIDAD: FUNDACIÓ INSTITUT DE RECERCA HOSPITAL
UNIVERSITARI VALL D'HEBRON
FECHA: 29 junio 2010
PAISES: España.
Ubicación
www.precipita.es
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El laboratorio de farmacogenómica y genética neurovascular está
situado en la Fundació Docència i Recerca MutuaTerrassa, en la
ciudad de Terrassa, Barcelona. Formamos parte del del Hospital
Universitário Mutua de Terrassa.
El Hospital Parc Salut Mar - Fundació IMIM se encuentra en Barcelona.
El laboratorio de investigación neurovascular del Institut de Recerca
Vall d’Hebron, pertenece al H. Vall d’Hebron, en Barcelona.
¿Quién está detrás de este proyecto?
El laboratorio de farmacogenómica y genética neurovascular fue
fundado en Enero del 2013 y está situado en la Fundació Docència i
Recerca MutuaTerrassa.
El laboratorio está integrado por Israel Fernández como responsable
del grupo, Cristina Gallego, Natalia Cullell y Elena Muiño.
El biólogo Israel Fernández Cadenas es el investigador principal del
laboratorio de genética y farmacogenética neurovascular de la
Fundació Docència i Recerca MutuaTerrassa i colabora en el área de
genética del Laboratorio Neurovascular del Institut de Recerca Vall
d’Hebron.
Es experto en genética del ictus, área en la que ha desarrollado desde
estudios farmacogenéticos y transcriptómicos hasta estudios de
factores de riesgo genético. También ha realizado estudios de
enfermedades monogénicas causantes del ictus como el CADASIL, el
Fabry o el Rendu Osler. También tiene experiencia en enfermedades
musculares como el McArdle. Esta experiencia en el campo de la
genética neurovascular se refleja en la publicación de más de 70
artículos en revistas internacionales.
Participa activamente en dos consorcios para el estudio genético del
ictus: El consorcio ISGC (International Stroke Genetics Consortium)
(www.strokegenetics.com) que es el único consorcio internacional que
reune a los investigadores más destacados en el estudio genético del
ictus y el consorcio GENESTROKE (Consorcio Español para el estudio
Genético del Ictus) (www.genestroke.com) y del cual Israel Fernández
es uno de los miembros fundadores y acoge a 15 hospitales y
laboratorios españoles con el objetivo de intentar mejorar y potenciar
los estudios genéticos en el campo de las enfermedades
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cerebrovasculares. Actualmente el candidato es coordinador del
consorcio GENESTROKE y miembro del comité ejecutivo y del comité
científico del ISGC.Desde hace dos años forma parte tambien del
consorcio ICPC (International Clopidogrel Pharmacogenomics
Consortium) que reune a destacados investigadores internacionales en
relación a la farmacogenética del clopidogrel.
Parte de su entrenamiento post-doctoral lo ha realizado en el
Wellcome Trust Center for Human Genetics en Oxford y en el GH
Servievsky center en la universidad de Columbia, NY.
Por último ha sido co-director de cuatro tesis doctorales en el campo
de la genómica en el ictus, una de ellas galardonada con el premio
fundación Romanillos 2010 y actualmente es codirector de tres tesis
doctorales en el campo de la genética del ictus isquémico.
La biotecnóloga Cristina Gallego, es estudiante predoctoral del
laboratorio de genética y farmacogenética neurovascular de la
Fundació Docència i Recerca MutuaTerrassa.
Especializada en anális de datos Ómicos y bioinformática. Entre sus
principales campos de estudios se encuentran la epigenómica,
farmacogenómica y genética del Ictus. A su vez, participa en
consorcios nacionales, GENESTROKE, e internacionales ICPC.
Elena Muiño Acuña es neuróloga formada en el Hospital Parc Salut Ma
- Fundació IMIM de Barcelona. Durante su especialización realizó una
estancia en el H. Lariboisière de París (Centro de Referencia de
Enfermedades Raras Cerebrovasculares de Francia) y actualmente
tambien es estudiante predoctoral del Laboratorio de Genética y
Farmacogenética Neurovascular de la Fundació Docència i Recerca
MutuaTerrassa, cuyo tema principal de la tesis es el CADASIL.
Junto a la actividad clínica como neuróloga en diversos centros
privados y la realización de guardias de Urgencias Neurológicas en el
Parc Salut Ma - Fundació IMIM de Barcelona, se dedica a la formación
y especialización en el campo de la Genética Vascular, CADASIL,
Bioinformática y Bioestadística.
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