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Gametogénesis
Lic. Adriana Caille
Laboratorio de Estudios Reproductivos
Facultad de Ciencias Bioquímicas y Farmacéuticas
Universidad Nacional de Rosario
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Definición de gametogénesis
Stem cells =
Células Germinales Primordiales (PGC)
Gametas =
Espermatozoide = espermatogénesis
ú
Ovocitos = ovogénesis
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Diferenciación Sexual
El determinante genético del sexo está en el cromosoma Y
SÍ
cromosoma Y
NO
diferenciación
Gónada Masculina = Testículo
Gónada Femenina = Ovario
gen determinante - Testicular = SRY (Sex-determining
Region of the Y chromosome):
- localizado en el brazo corto del cromosoma Y
- enciende o controla la regulación génica para la
expresión de otros genes down-stream (= factor de
transcripción)
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Desarrollo de las gónadas
SRY
Testículo
Precursor bipotencial común
Ovario
Se forman las Gónadas:
- Tejido mesenquimal somático = matriz de la gónada
- Células Germinales Primordiales (PGC)
Embrión de 3 semanas: se identifican las PGC en el epitelio
del saco vitelino
Embrión de 4 semanas: las PGC proliferan y migran desde el
saco vitelino a la cresta genital
Gónadas indiferenciadas (no es
posible diferenciarlas)
Embrión de 6 semanas: Se completó la colonización por PGC
Embrión de 6-8 semanas: En el macho: Ruta Testicular:
expresión del SRY
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- Decisión inicial de como generar un testículo o un
ovario
- Inicio de la formación gonadal:
depende de la presencia o ausencia de actividad
SRY
- Desarrollo de una gónada normal completa:
depende de la presencia de una población de
células germinales normales
2X para ovario
1X para testículo
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Testículo
Tejido
Intersticial
Andrógenos «Testosterona»
cél. de Leydig
Testículo
cél. de Sertoli
«Müllerian-Inhibiting
MIS/AMH
Substance»
Tubular cordones/
túbulos
seminíferos
«Anti-Müllerian Hormone»
PGC
Células Mioides
Espermatogonia
Espermatozoide
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Ovario
Tejido intersticial = glándulas intersticiales en estroma
Ovario
Cél. Granulosa
Folículo s Cél. Teca
andró geno s
estrógeno s
PGC
Ovogonia
Ovocitos
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Espermatogénesis
Definició n
Comienza con división de espermatogonias y finaliza con formación de
espermatozoides.
Se inicia en la pubertad y prosigue contínuamente.
Localización y tiempo para completarse
Ocurre en los túbulos seminíferos del testículo.
Tarda 64 días en el hombre.
Tres fases principales
- Fase mitótica proliferativa : aumenta el número de células
(espermatogonia)
- Fase meiótica: se divide el número de cromosomas y se genera la diversidad
genética
(espermatocitos I a II y espermatocitos II a espermátides)
- Fase de diferenciación = espermiogénesis: «embalage de cromosomas para
entrega»
(espermatidas a espermatozoide)
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Dr Corinnede Vantéry Arrighi y Dr Hervé Lucas
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Control de la meiosis
p39 mos kinas
kinasaa
CAK
p42MAP kinas
kinasaa kinas
kinasaa= MEK1
PP1
PP2A y PP1 fos
osff atas
atasaa
PP2A
Proteíína kinas
Prote
kinasaa
p42MAP kinas
kinasaa
cdc25 fos
osffatas
atasaa
Inhibid
Inhibi
dor
orees de CDK
Myt1
wee1 kinasa
kinasa
pre- MPF
preinactivaa
inactiv
MPF
activaa
activ
inactivaa
inactiv
PP2A fos
osffatas
atasaa
Proteíí na kinas
Prote
kinasaa
Una cascada de activación de kinasa s y f osf atasas lleva a la
iniciación de la meiosis
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Espermatogénesis
PGC
Espermatogonia A1
Espermatogonia A2
Túbulos seminífe ros
Mitosis Espermatogonia A3
Espermatogonia A4
Espermatogonia intermedia
Espermatogonia B
Espermatocitos primarios
Meiosis
I y II
Espermatocitos secundarios
Espermátidas Jóvenes/Redondas
Espermátidas alargadas
Espermiogénesis
Espermatozoide
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Factores genéticos que afectan la
fertilidad masculina
AZF = Azoospermic Factor
DAZ = D eleted in Azoospermia
2- 21% de los hombres con oligozoospermia severa
o azoospermia
Deleciones en la región AZF en el brazo largo del
cromosoma Y donde se localizan los genes DAZ
Desorden espermatogénico
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Organización temporal y espacial de la
espermatogénesis
Meta: producción continua de espermatozoides
Rendimiento de la espermatogénesis
Procede a velocidad constante y característica. Tiempo para completarla, en el
hombre, 64 días
(Desde entrada de espermatogonia A a la primera mitosis a liberación de sus espermatozoides
descendientes)
Ciclo de la espermatogénesis (ocurre en tiempo)
Inicio cíclico en un punto particular del túbulo
Rondas iniciadas a intervalos de tiempo constantes
Duración del ciclo en el hombre 16 días y engloba 6 estadíos, que ocurren al mismo
tiempo, se manifiesta progresivamente de periferia a lumen de los túbulos seminíferos.
Onda de la espermatogénesis (ocurre en espacio)
En regiones adyacentes del túbulo seminífero, parecen estar en fase avanzada o
retardada
4
3
2
4
3
3
2
1
Espermiación,
Espermiación liberación de los espermatozoides dentro del lumen de los túbulos
seminíferos, pasaje a través de la cola del epidídimo: 10 días
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Células de Sertoli
Parecen estar relacionadas en la organización de la
producción, ciclos y ondas de la espermatogénesis
- Las cél ulas de Sertoli adyacentes presentan gran cantidad
de uniones tipo gap, a través de las cuales ocurriría la
comunicació n y si ncronización
- Las cél ulas de Sertoli está asociadas con las cél ulas de la
línea espermatogénica:
Células de Sertoli-espermatocito s (gap junctions)
Espermatocito s-espermátidas (especializaciones
ectoplasmáticas)
Células de Sertoli-espermátidas elongadas
(complejos tubulobulbares)
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Espermiogénesis
Fase de Diferenciación de la espermatogénesis
Pasaje desde Espermátidas a Espermatozoides
- Remodelado Morfológico:
cambio de forma: de redonda a alargada
eliminación del citoplasma
- Condensación de la cromatina (protaminas)
- Generación de una cola para propulsión de avance
- Formación de la pieza intermedia conteniendo las
mitocondrias (energía)
- Formación de segmento ecuatorial y región postacrosomal
- Desarrollo del cap acrosomal (enzimas)
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Espermatozoide
Cap acrosamal
Cabeza Segm. ecuatorial
Reg. post-ecuatorial
Pieza Intermedia
Membrana plasmática
Acrosoma
Membrana Acrosomal ext.
Membrana Acrosomal int.
Núcleo
Centríolo proximal
Cola
Pieza Principal
Mitocondria
Microtúbulos
Pieza Final
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Rol de las hormonas en la espermatogénesis
En la pubertad los niveles de andrógenos aumentan y
comienza la espermatogénesis
LH unión a sus receptores en las células de Leydig estimulando la
producción de testosterona
Testosterona pasa a los túbulos, unión a receptores de andrógeno
dentro de las células de Sertoli
FSH unión a sus receptores en las células de Sertoli estimulando:
síntesis de RNA y proteínas
movilización de fuentes de energía
producción del fluido testicular
output de las proteínas de células de Sertoli, ABP e inhibina
producción de receptores intracelulares de andrógenos
Testosterone y FSH actúan sinergísticamente en las células de Sertoli
permitiendo que se llegue a completar la espermatogénesis
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Espermatogénesis y apoptosis
Apoptosis o muerte celular programada
- Espermatogonia, espermatocitos y espermátidas
Rol de la apoptosis durante la espermatogénesis
- Regulación del número de células germinales (mantiene el número apropiado de células
que puedan ser soportadas y maduradas por las células de Sertoli)
- Remoción de células aberrantes (falla en la reparación del DNA o presencia de anomalías
cromosómicas)
Inductores de apoptosis
- Defectos genéticos
- Depleción hormonal
- Aumento en la temperatura
- Compuestos tóxicos, radiaciones
Control de la apoptosis en células espermatogénicas
- Sistema Fas/FasL: proteínas de transmembrana Fas y Fas Ligando (FasL expresado por
células de Sertoli pueden inducir apoptosis en células que expresan Fas)
- Balance entre apoptosis-inducción (Fas) y -proteínas de inhibición (Bax y Bcl2)
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Ovogénesis
Definició n
Proceso que omienza con la división de la ovogonia y finaliza con la
un ovocito II
formación de
Localizació n y tiempo para que se complete
Ocurre en el ovario
Comienza durante vida fetal y se arresta 2 veces: - estadío diploteno (profase I) de la
meiosis I
- metafase II de la meiosis II
13 a 50 años (pubertad-menopausia)
Tres fases primordiales
-Fase Mitótica proliferativa : aumenta el número de células
(ovogonia)
-Fase Meiótica: se divide el número de cromosomas, diversidad genética
(ovocito I a ovocito II)
-Fase de Diferenciación: durante el arresto en profase I
(ovocito I)
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Ovogénesis
Mitosis
Ovogonia
Ovogonia
Ovogonia
Diferenciación y entrada a la meiosis
Ovocito primario = Ovocito I : 1er arresto meiótico
Crecimiento y diferenciación
Meiosis I
Profase I (diploteno)
Ovocito primario = Ovocito I : Profase I
Reasunción de la meiosis
Ovocito primario = Ovocito I : Metafase I
Maduración
meiótica
Ovocito secund. = Ovocito II : 2do arresto
Meiosis II
Ovulación
Fertilización
Recuperación meiosis II
Zigoto
meiótico
Metafase II
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Maduración meiótica
El ovocito I es arrestado al estadío diploteno (profase I) de la meiosis I
Se reasume la meiosis y progresa hasta metafase II.
Maduración meiótica, ocurre bajo 2 condiciones:
- en folículos antrales con oleada de gonadotrofina preovulatoria
endógena o administración de gonadotrofina exógena
- in vitro: espontáneamente en ovocitos competentes
recuperados desde los folículos
Profase I
Estadíos:
Metafase I
GV
GVBD
ruptura de Vesícula Germinal
Metafase II
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Desarrollo Folicular
folículos primordiales
= unidad funcional del
ovario
puede permanecer en este estado
arrestado por mas de 50 años
3 estadíos del desarrollo
crecimiento
folículos primarios o
preantrales
folículos secundarios o
antrales
folículos preovulatorios
fase preantral : 85 días
fase antral : 88- 12 días
fase preovulatoria : 37 horas
fase lutea : 1212- 15 días (cuerpo
luteo = folículo postovulatorio
postovulatorio))
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Desarrollo y maduración folicular
Vida fetal y neonatal:
Pocos folículos primordiales pueden reasumir el desarrollo esporádica e
incompletamente
Pubertad:
Reclutamiento regular de folículos primordiales dentro de un pool de folículos
creciendo
Pocos folículos primordiales recomienzan a crecer todos los días, entonces se forma un
goteo contínuo de folículos desarrollados.
Transición primordial a preantral:
Aumento en el diámetro del folículo primordial desde 20 a 500 µm
Aumento en el diámetro del ovocito desde 60 a 120 µm (tamaño final)
Síntesis de RNA y turnover de proteínas en el ovocito (esencial para la maduración
ovocitaria, embrión temprano)
Comunicación bidireccional entre ovocito y células de la granulosa
Transición preantral a antral:
Proliferación de las células de la granulosa
secreción de cél. granulosa
Aparición de un fluido viscoso entre células de la granulosa = fluido
folicular
(mucopolisacáridos)
transudado sérico
y formación del antro folicular
Síntesis de RNA y turnover de proteínas en el ovocito
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Estadíos de la meiosis durante el desarrollo
ovocitario/folicular
Dr Corinnede Vantéry Arrighi y Dr Hervé Lucas
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Rol de las hormonas en la ovogénesis
Cómo algunos folículos primordiales comienzan a desarrollarse como folículos
preantrales?
No es comprendido completamente
Parece ocurrir independientemente de cualquier control extraovárico
Participación de acciones paracrinas de citokinas, EGF,
EGF dentro del ovario
Crecimiento del folículo en estadíos tardíos (folículo antral) regulado por
gonadotrofinas
Atresia folicular es prevenida por presencia de gonadotrofinas:
- FSH = Hormona Folículo-Estimulante
- LH = Hormona Luteinizante
FSH y LH se unen a receptores foliculares, expresados en fase preantral temprana,
para inducir producción y liberación de esteroides que estimulan el crecimiento
antral más tardío:
- Receptor para FSH en las células de la granulosa: aromatización de
andrógenos,
andrógenos provistos desde las células de la teca,
teca a estrógenos
- Receptor para LH en las células de la teca: andrógenos y estrógenos
Estrógenos pueden obligar a células de la granulosa a estimular su proliferación y
junto con FSH estimulan aparición de receptores de LH en capas externas de células
de la granulosa,
granulosa crítico para entrar en fase preovulatoria del crecimiento folicular.
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Ovogénesis y apoptosis
Apoptosis de células germinales durante el desarrollo ovariano fetal
Apoptosis de células de la granulosa y atresia folicular postnatal
- Atresia básica de folículos inmaduros (iniciado en los ovocitos)
- Atresia cíclica de maduración y folículos completamente maduros
(iniciado en células de la granulosa)
(Acción anti-apoptótica de la FSH)
~ 500’000 folículos no-atresicos por ovario al nacimiento (stock de folículos)
Atresia folicular
~ 400 se desarrollaran al estadío preovulatorio y liberaran un ovocito para su posible
fertilización
Apoptosis de ovocite durante envejecimiento y terapias para cáncer
- ovocitos encerrados-cúmulos reclutados desde mujeres anosas por
superovulación
- ovocitos expuestos a quimio- y/o radioterapia
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Comparación entre espermatogénesis y
ovogénesis
Similitudes
- Fases de la gametogénesis:
Fase mitótica proliferativa: mitosis de espermatogonias u ovogonias
Fase de crecimiento: aumento en volumen citoplasmático de la
espermatogonia u ovogonia para convertirse en espermatocitos I u ovocitos
I respectivamente.
Fase meiótica: mecanismo de la meiosis
Diferencias
- Duración y momento de la gametogénesis
- Duración de la fase proliferativa
- Importancia de la fase de crecimiento y momento de la fase de diferenciación
- Momento y resultados de la meiosis
- Sincisio entre tipos celulares espermatogénicos: células conectadas a través de
puentes citoplasmáticos
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En masculino: gónada masculina sobrelleva cambios en su
organización SRY-dirigidos
- Proliferación de las células de los cordones sexuales se internan dentro de la región
medular estableciendo contacto con ingrowing cordones medulares del mesonefro
- Formación de los cordones testiculares definitivos los cuales incorporan PGC y
secretan una membrana externa basal = cordones seminíferos (túbulos seminíferos en
los adultos)
- En cordones seminíferos: PGC se convierten en Espermatogonia y células de
cordón mesodermal dan salida a las células de Sertoli
- Lo holgado del mesénquima se vasculariza y desarrolla como tejido del estroma
dentro del cual las células se condensan en cluster para formar las glándulas
intersticiales, células de Leydig
En femenino: gónada femenina parecen continuar indiferente y no
expresa SRY
- Cordones sexuales son mal-definidos
- Peque os clusters de células rodeando las PGC, llamadas Ovogonias,
Ovogonias para iniciar la
formación de los folículos Primordiales
- Células mesenquimales dan salida a las células de la Granulosa del folículo y
Ovogonia se transforma en Ovocitos
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Diferenciación de los 2 sexos
Dependiente de la actividad endócrina del testículo fetal
células de Sertoli
células de Leydig
MIS/ AMH
Conducto de Wolff Testosterona
HCG (placenta)
Masculino
2 Precursores unipotenciales diferentes
Conducto Mülleriano
epidídimos
vaso deferente
vesículas seminales
Genitales internos
Femenino
oviducto
útero
cervix
Andrógenos
Macho
1 Precursor bipotencial
escroto
Pene
Genitales externos
Hembra
labios
clítoris