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Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia INFORME PARA LA COMISIÓN DE FARMACIA Y TERAPÉUTICA TIOTROPIO, BROMURO (2ª evaluación) Autor: Mª Esther Durán García Fecha: Julio 2004 Servicio peticionario: Neumología. Indicación para la que se solicita: Tratamiento del EPOC estable moderado-grave. AREA DESCRIPTIVA DEL MEDICAMENTO Denominación común internacional: Tiotropio, Bromuro. Grupo terapéutico: R03BB: Antiasmáticos: Anticolinérgicos. Nombre comercial: Spiriva ® Handi Haler ® Presentaciones solicitadas: Polvo para inhalación bucal (Tiotropio, Br 18 mcg). Medicamentos similares de la guía a los que podría sustituir: Ipratropio, Bromuro (Atrovent ® aerosol 20 mcg/puls fr 15 mL 300 dosis inh). ACCIÓN FARMACOLÓGICA 1-. Indicaciones clínicas: Según Ficha Técnica1 la indicación autorizada es el tratamiento de mantenimiento de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). 2-. Mecanismo de acción: Antagonista específico de los receptores muscarínicos, de acción prolongada. Inhibe efectos colinérgicos broncoconstrictores de la acetilcolina. Ambos fármacos son antagonistas de los receptores muscarínicos M1, M2 y M3, pero la afinidad del tiotropio por dichos receptores es 6 a 20 veces mayor que la del ipatropio y su efecto es mucho más prolongado, lo que permitiría administrarlo cada 24 horas, en vez de cada 6-8 h como el ipatropio. 3-. Posología: Una cápsula inhalada una vez al día. EVALUACIÓN DE LA EFICACIA MÉTODO Se realiza una búsqueda bibliográfica en TRIPDATABASE y MEDLINE hasta Julio de 2004 de los documentos de evidencia científica, guías de práctica clínica y ensayos clínicos randomizados y controlados publicados sobre Bromuro de Tiotropio en EPOC. Se completa con la revisión manual de las citas relevantes aparecidas en la bibliografía de los artículos seleccionados. 1 Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia RESULTADOS DE EFICACIA Según las guías para el manejo de la EPOC publicadas por el Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD 2003)2 y la Sociedad Española de Neumología y cirugía Torácica (SEPAR)3, basadas en la evidencia, ninguno de los medicamentos existentes para el tratamiento del EPOC ha demostrado reducir la pérdida progresiva de la función pulmonar a largo plazo. La Terapéutica farmacológica del EPOC se utiliza para reducir los síntomas y/o las complicaciones. En este sentido, los broncodilatadores constituyen la piedra angular del tratamiento. El tratamiento del EPOC estable debe realizarse de forma escalonada, de acuerdo con el grado de obstrucción al flujo aéreo y la sintomatología. Tratamiento farmacológico del EPOC estable El grado de severidad de la enfermedad se define de acuerdo con la alteración del FEV1. La Sociedad Española de Neumología y Cirugía Torácica (SEPAR) establece la siguiente clasificación: EPOC leve FEV1 entre el 60 y el 80 % del valor de referencia (*) EPOC moderado FEV1 entre el 40 y el 59 % del valor de referencia EPOC grave FEV1 < 40 % del valor de referencia (*) La clasificación basada en el GOLD 2003 incluye a los pacientes con FEV1 > 80% como EPOC leve, susceptibles de tratamiento a demanda con β-2 adrenérgicos de acción corta. 2 Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia EPOC LEVE EPOC MODERADO EPOC GRAVE Evitar factores de riesgo. Vacuna antigripal. Añadir broncodilatadores inhaladores de acción corta si síntomas (salbutamol, terbutalina ó ipratropio) * Añadir tratamiento crónico con broncodilatadores de acción larga (formoterol, salmeterol). Si persisten síntomas añadir tiotropio**. Las teofilinas de liberación retardada son efectivas, pero por sus efectos adversos potenciales quedan como alternativa ó si no se controlan síntomas con inhaladores (Evidencia A) * Añadir rehabilitación. Añadir glucocorticoides inhalados si hay más de 3 exacerbaciones en los últimos 3 años (budesonida 800 mcg/d, fluticasona 500 mcg/d (valorar el de menor coste y la asociación con broncodilatador de menor coste) (Evidencia A) ***. Vacunación del neumococo (Pneumo-23®) (Evidencia B)****. Acetilcisteína podría tener un papel en pacientes con exacerbaciones recurrentes (Evidencia B) Añadir oxígeno a largo plazo si hay fallo respiratorio crónico *****;considerar tratamiento quirúrgico Adaptado de GOLD 2003. * Combinar broncodilatadores con diferentes mecanismos y duraciones de acción puede incrementar el grado de broncodilatación con menos efectos adversos (Evidencia A) ** No hay suficiente evidencia que establezca que un broncodilatador sea mejor que otro. *** Combinar glucocorticoides inhalados con beta2-agonistas de acción larga es más efectivo que ambos componentes solos (Evidencia A). La relación dosis/respuesta y seguridad a largo plazo de los glucocorticoides inhalados se desconoce. **** La vacuna del neumococo es de diagnóstico hospitalario (DH), es decir, necesita ser prescrita por un médico especialista y visado de inspección. ***** Debe administrarse, como mínimo 15 h al día, incluyendo necesariamente el período de sueño. Indicaciones de oxigenoterapia: - PO2<55 mmHg - PO2 entre 55 y 60 mmHg si existe además alguno de los siguientes: Poliglobulia Hipertensión pulmonar Signos clínicos o electrocardiográficos de cor pulmonale crónico Arrtimias ó insuficiencia cardiaca Repercursión sobre las funciones intelectuales Otras recomendaciones: Abandono del tabaquismo, consejo nutricional, recomendación de ejercicio físico y educación sanitaria Los broncodilatadores de acción prolongada (beta-2 agonistas: formoterol, salmeterol o anticolinérgicos: tiotropio) no son adecuados para tratar exacerbaciones, sino para el manejo de pacientes en situación estable. 3 Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia 1. Ensayos clínicos frente a placebo: Tiotropio 18 g/24h ha sido comparado con placebo en 3 EC (dos de ellos, de 1 año de duración, se publicaron conjuntamente) 4,5 en sujetos con EPOC estable moderado-grave. El tiotropio resultó superior a placebo para mejorar el FEV1 en el valle y el flujo espiratorio máximo (10-25 L/min de mejoría en las medias semanales del PEFR matinal), así como para reducir moderadamente la necesidad de salbutamol de rescate. En el ensayo de 13 semanas 4, tiotropio fue superior a placebo para reducir las sibilancias y la disnea, pero no se vieron diferencias en cuanto a la tos, la opresión torácica ni la incidencia de exacerbaciones; la impresión clínica global del médico pasó de aproximadamente 4,5 puntos basales a 5,1 (en una escala de 1 a 8 puntos donde 8 es el óptimo), resultado de relevancia dudosa. Los dos estudios de 1 año encontraron diferencias significativas tanto en escalas de salud global (SF-36) como específicas para patología respiratoria (SGRQ: St Georges respiratory questionnaire). Un análisis posterior de estos dos ensayos encontró que la eficacia del tiotropio para mejorar el SGRQ y la disnea a largo plazo es independiente de la respuesta broncodilatadora inicial 6. Los ensayos de un año hallaron diferencias significativas en la incidencia de reagudizaciones del EPOC y de hospitalizaciones por esta causa. Sin embargo, el 24% de los pacientes fueron retirados del ensayo al 9º mes de tratamiento por caducar la medicación, siendo posible que los resultados clínicos se viesen alterados por ello. Tabla 1. Ensayos frente a placebo (pl) mes n FEV1basal Efecto salbutamol Exacerbación Hospitaliz. por Mejoría (puff/día) EPOC exacerbación > 4 u. (p·a) EPOC (p·a) SGRQ (% nd nd L FEV1 (%esperado) valle (L) 1,04 (39) +0,11 2,6 0,65 191 (pl) 1,00 (38) - 0,04 3,7 0,86 (NS) 550 (T) 1,01 (39,1) +0,12 3,2 0,76 0,086 49 371 (pl) 0,99 (38) - 0,15 4,1 0,95 0,161 30 pacientes) Casaburi4 3 Casaburi 5 12 279 (T) nd: no disponible; NS: no significativo; p·a: paciente·año; pl: placebo; u: unidades. 2. Ensayos clínicos comparativos frente a ipatropio: La búsqueda bibliográfica encuentra dos publicaciones de ensayos clínicos 7,8 en los que tiotropio se compara con ipratropio: un ensayo a corto plazo (3 meses) y la publicación conjunta de dos ensayos de 1 año, uno de los cuales es la prolongación –conservando el doble ciegodel estudio de 3 meses. Todos los protocolos tenían similares criterios de inclusión: pacientes mayores de 40 años (edad media 63-65), con historias de tabaquismo de al menos 10 cajetillas/año (media 30-35) y diagnosticados de EPOC moderado-grave: FEV1 no mayor de 65% del valor esperado (el valor medio fue cercano al 40%) y FVC o FEV1/FVC no mayores 4 Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia del 70% previsto. Entre los criterios de exclusión destacan el asma, la historia de patologías severas diferentes de la EPOC (incluyendo IC, IAM y arritmias), la necesidad de oxigenoterapia continua y la historia de infecciones respiratorias recientes (menos de 6 semanas). Tabla 2. Ensayos comparativos de tiotropio (18 g/24h) frente a ipratropio (40 g/6h). duración (meses) grupos n T (p.s.) 191 van Noord (Thorax 2000) 7 3 IP (MDI) diferencia TIP 97 Vincken (Eur Respir J 2002) 8 12 T (p.s.) IP (MDI) diferenc. TIP 356 179 Espirometría FEV1 basal L (% esperado) 1,24 (42) 1,19 (40) 0,05 FEV1 pico FEV1 media 6h FEV1 valle FVC basal L (% esperada) FVC pico FVC media 6h FVC valle PEFR basal matinal (L/min) final “ basal nocturno final “ 0,36 0,26 0,16 2,84 (76) 0,84 0,61 0,39 254 c. 270 265 c. 280 0,31 0,18 0,03 2,66 (70) 0,77 0,50 0,18 247 c. 260 255 c. 275 0,05 NS 0,08 0,13 0,18 0,07 NS 0,11 0,21 7 c.10 10 c. 5 0,44 11 0,49 12,4 NS nd nd 1,25 (41,9) nd nd 0,12 2,76 (nd) nd nd 0,32 253 nd 262 nd 1,18 (39,4) nd nd - 0,03 2,62 (nd) nd nd 0,11 244 nd 254 nd 0,07 0,15 0,14 0,21 9 10-18 8 9-18 Clínica Exacerbaciones p·a % pacientes días/p·a Hospitalizaciones por EPOC reagudizado (p·a) Disnea (% pacientes con mejoría >=1 unidad TDI) SGRQ (% pacientes con mejoría >=4 puntos) Salbutamol (puffs/día) nd T reduce aprox. 0,5 puff/día 0,73 35% 0,96 46% 10,8 0,10 17,7 0,16 31% 18% 12,1 6,1 -0,23 NNT=9 (IC95%:5-46) - 6,9 NS NNT=8 (IC95%:5-18) 52% 35% NNT=6 (IC95%:4-12) T reduce 4 puffs/semana Seguridad Xerostomía (% pacientes) 14,7 10,3 NS NNH=17 (IC95%:9-89) Mortalidad (% pacientes) Nd 2,5 1,7 NS c.: circa (dato obtenido de gráficos); IP: ipratropio; MDI: metered-dose inhaler; nd: no disponible; NNT/NNH: number needed to treat/harm; NS: no significativo; p·a: pacientes·año; p.s.: inhalador de polvo seco; SGRQ: St George respiratory questionnaire; T: tiotropio; TDI: transitional dyspnea index En estos estudios se observó que el efecto del tiotropio sobre los parámetros espirométricos fue superior al del ipratropio, sobre todo para FEV1 y FVC medidos en el valle (justo antes de la siguiente dosis). También es de destacar que el ritmo de caída en la función pulmonar fue significativamente menor en el grupo tratado con tiotropio (20 ml versus 50ml). Sin embargo, la interpretación de los datos debe tener en cuenta varios aspectos: a) En todos los ensayos, los valores basales de FEV1, FVC y PEFR eran discretamente inferiores en el grupo tratado con ipratropio; si bien la diferencia no era significativa, llama la atencion que la magnitud de las diferencias encontradas al final del estudio se solapa a veces con la de las aceptadas inicialmente 5 Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia b) Las mediciones en el valle se realizaban unas 23-24 horas después de la dosis anterior de tiotropio, pero unas 8-9 horas después de la de ipratropio, lo que parecería desfavorecer a este fármaco, cuyo efecto dura hasta 6 horas. c) En todos los ensayos, el tiotropio se administró en forma de polvo seco (HandiHaler), mientras que para el ipratropio se recurría a un inhalador de aerosol (más dificultoso de usar para muchos pacientes), pese a existir presentaciones de este fármaco en polvo seco. En cuanto a objetivos clínicos, el grupo tratado con tiotropio presentó menos exacerbaciones de la EPOC, si bien no se apreció una diferencia significativa en cuanto a ingresos hospitalarios por esa causa ni en cuanto a mortalidad global. Tiotropio también fue superior a ipratropio para lograr una mejora relevante en la disnea9 y para mejorar la calidad de vida medida mediante una escala específica de patologías respiratorias (SGRQ). En una escala de calidad de vida global (SF-36), las diferencias fueron poco marcadas (calidad de vida física) o inexistentes (calidad de vida mental). 3. Ensayos comparativos frente a salmeterol: El tiotropio ha sido comparado también frente al agonista-2 de acción prolongada salmeterol, en 2 ensayos clínicos de 6 meses de duración cuyos criterios de inclusión fueron idénticos a los de los ensayos frente a ipratropio 10, 11. En ambos estudios hubo tres ramas paralelas: tiotropio 18 g/24h, salmeterol 50 g/12h y placebo. Análogamente a lo ocurrido en los ensayos frente a ipratropio, se optó por elegir un inhalador en aerosol del fármaco control -pese a la existencia de presentaciones de salmeterol en polvo seco, para compararlo con el tiotropio en HandiHaler. La evolución de la función pulmonar en uno de estos ensayos se recoge en la siguiente tabla 3: 6 meses n FEV1 basal (L) diferencias medias* FEV1 pico FEV1 media 12h FEV1 valle FVC basal (L) diferencias medias* FVC pico FVC media 6h FVC valle PEFR basal matinal (L/min) final “ basal nocturno final “ * todas las diferencias fueron significativas T Donohue (Chest 2002) 10 S pl 209 213 201 1,11 T-S 0,083 0,077 0,052 2,54 T-S 0,166 0,165 0,112 238 + 27,3 248 + 32,5 1,07 T-pl 0,244 0,215 0,137 2,57 T-pl 0,416 0,387 0,247 236 + 21,4 248 + 14,6 1,06 S-pl 0,161 0,138 0,085 2,58 S-pl 0,250 0,222 0,134 224 + 0,3 241 - 5,7 6 Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia Ambos tratamientos activos fueron significativamente superiores a placebo para todas las variables de función pulmonar. Tiotropio lo fue respecto a salmeterol para FEV1, FVC y PEFR nocturno, mientras que para el diurno la diferencia no alcanzó la significación. Las variables clínicas de ambos ensayos han sido publicadas conjuntamente y se recogen en la siguiente tabla 4 : Brusasco (Thorax 2003) 11 6 meses Tiotropio n Salmeterol placebo 402 405 400 Exacerbaciones (p·a) 1,07 p 1,23 1,49 Días incapacitados/paciente 8,3 p,s 11,1 10,9 Hospitaliz. por exacerbación (p·a) 0,10 0,17 Disnea (unidades mejoría TDI 1,1 (0,3) p 0,7 (0,3) 0,15 p - respecto a placebo; SE) 4,2 (0,7) p SGRQ (puntos mejorados; SE) p 2,8 (0,7) 1,5 (0,7) s significativo respecto a placebo; significativo respecto a salmeterol Salmeterol fue similar a placebo en todas las variables excepto en el TDI, lo que supone un resultado peor que el visto con este fármaco en otros ensayos clínicos. A pesar de ello, tiotropio sólo superó claramente al salmeterol en el número medio de días de incapacidad por paciente; sí fue superior a placebo en todo excepto en hospitalizaciones por exacerbación de la EPOC. EVALUACIÓN DE LA SEGURIDAD En general, tanto tiotropio como ipratropio son fármacos seguros y bien tolerados. El efecto adverso más frecuente es la xerostomía, que es más frecuente con tiotropio que con ipratropio (12,1 vs 6,1%). Suele aparecer tras 3-4 semanas de tratamiento y puede persistir durante toda la duración del mismo, pero suele ser leve y no provoca abandonos. (Ver tabla 2 de resultados de ensayos clínicos comparativos del apartado de eficacia). Otros efectos adversos frecuentes con tiotropio (1-10%) incluyen estreñimiento, candidiasis, sinusitis y faringitis. Menos frecuentemente (0,1-1%) se pueden ver reacciones alérgicas, retención de orina y taquicardia. En pacientes con insuficiencia renal de moderada a grave (aclaramiento de creatinina 50 ml/min), el bromuro de tiotropio solo debe utilizarse si el beneficio esperado supera el riesgo potencial, ya que la concentración plasmática aumenta cuando la función renal está disminuida. No existe experiencia a largo plazo en pacientes con insuficiencia renal grave1. 7 Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia AREA ECONÓMICA - Coste tratamiento/día. Coste tratamiento/paciente. Comparación con la terapia de referencia a dosis usuales. Spiriva ® 18mcg 30 caps.+dispositivo Handi Haler ® (Tiotropio Bromuro) Atrovent® aerosol 20 mcg/puls fr 10 mL 200 dosis inh. (Ipratropio Bromuro) Atrovent® cap inh 40 mcg/inh + dispositivo (ipatropio bromuro) Serevent® accuhaler 50 mcg/inh 60 dosis (salmeterol) Incremento del coste de Spiriva por paciente con respecto a: Tratamiento/día (PVP) (12) Coste paciente**** (PVP) (12) 1,91* € 57,44€ (30 días) 0,30** € 7,58€ (25 días) 7.5 0.56** € 8.42€ (15 días) 6.8 1.35***€ 40.37€ (30 días) 1.4 *1 caps/24 h ** 40 mcg/6h en tratamiento de mantenimiento. ***50 mcg/12 h. ****Los dispositivos se comercializan con las dosis necesarias para un mes, 15 días, aproximadamente. La apertura de un dispositivo, aunque fuera sólo para una inhalación supondría el coste del envase completo, ya que no se aprovecharía de un paciente a otro. El coste de tratamiento por paciente supondría unas 7 veces más con tiotropio que con ipatropio y una y media más que con salmeterol. - Coste-eficacia incremental: Sólo se puede calcular de los siguientes resultados clínicos: Diferencia coste/año NNT (IC95%) paciente T- IP* (PVP) Coste-eficacia incremental / año (PVP)** (IC95%) 492.75 € 9 (5-46) 4.434,75 € (2.463,75 – 22.666,5) Mejoría de >=1 unidad TDI 492.75 € 8 (5-18) 3.942 € (2.463,75 – 8.869,5) 6 (4-12) 2.956,5 € (1.971 – 5.913) Exacerbaciones disnea Mejoría de >=4 puntos 492.75 € SGRQ T: tiotropio; IP: ipatropio; NNT: nº necesario de pacientes a tratar para conseguir un evento * Utilizando la presentación de ipatropio de polvo seco. ** Lo que cuesta de forma adicional conseguir evitar un evento en un paciente al año con el tiotropio en lugar de con ipatropio. Las hospitalizaciones por EPOC reagudizado no tuvieron diferencias significativas entre los grupos. Cuesta más evitar al menos una exacerbación en un paciente al año tratándole con tiotropio en lugar de con ipatropio que lo que cuesta tratar la propia exacerbación. Me baso en que una hospitalización por EPOC reagudizado cuesta una media de 2000 euros por proceso (datos facilitados por gestión económica del hospital), y en consecuencia, una exacerbación que no ingresa cuesta menos seguro. En estos momentos no se dispone de lo que cuesta atender una exacerbación EPOC en urgencias. 8 Servicio de Farmacia - Hospital G. U. Gregorio Marañón Coste para el hospital. Este tratamiento es básicamente para el medio ambulatorio. Hay dos posibles situaciones en las que tendría que comenzarse este tratamiento en el hospital: - Paciente con EPOC grave que ha ingresado por reagudización, una vez que se ha estabilizado, pues su tratamiento de base conviene que sea la combinación de dos broncodilatadores (beta-2 agonista + anticolinérgico) de acción larga. - Paciente con EPOC grave que acude a urgencias por una exacerbación, una vez que se ha estabilizado, prescrito al alta. CONCLUSIONES Tiotropio es un nuevo anticolinérgico de uso inhalado cuyo efecto es más prolongado que el de la alternativa preexistente (ipratropio), lo que permite su empleo cada 24 horas en vez de cada 6 horas. Cuando se compara tiotropio en polvo seco frente a aerosoles convencionales de ipratropio, en ensayos cuyo diseño tal vez resultase favorable al nuevo fármaco, sus efectos sobre la espirometría en el valle y en la pérdida de función pulmonar anual fueron superiores a los logrados con ipratropio. De mayor relevancia, tiotropio se mostró superior para mejorar la disnea y la calidad de vida y reducir la incidencia de exacerbaciones (NNT=9 (IC95%: 5-46)). Este último aspecto se lograría a expensas de una reducción en las exacerbaciones leves o moderadas, ya que no se acompañó de una variación significativa en las hospitalizaciones (aunque sí una tendencia a disminuirlas p=0.08), ni en el pronóstico de la enfermedad. Estas diferencias favorables a tiotropio podrían ser atribuídas en parte a un mejor cumplimiento terapéutico motivado por la mayor comodidad que comportan la administración única diaria y el uso de cápsulas de polvo seco frente a un inhalador húmedo convencional. Con los datos disponibles, es discutible si la magnitud de la diferencia en eficacia entre tiotropio e ipratropio justifican un incremento de 7 veces más el coste y de unos 4500 euros para evitar una exacerbación en un paciente al año. Podríamos concluir que es más eficaz en algunos parámetros, pero posiblemente menos eficiente. Por otra parte, el inicio del efecto del tiotropio es más lento que el de ipratropio, por lo que no está indicado su uso en las crisis, por lo que la incorporación de tiotropio al hospital no puede sustituir al ipratropio. RECOMENDACIÓN El tiotropio ha demostrado mayor eficacia en cuanto a un incremento en FEV1 y reducción de exacerbaciones en manejo de EPOC moderada-grave estable en el ámbito ambulatorio, pero no ha demostrado que reduzca el número de hospitalizaciones debidas a exacerbaciones por EPOC, ni tampoco se ha demostrado que disminuya el número de días de hospitalización 9 Hospital G. U. Gregorio Marañón Servicio de Farmacia respecto a ipatropio. Además incrementaría unas 7 veces más el precio en el tratamiento de EPOC con anticolinérgicos, con gran impacto económico en atención primaria. La mayor comodidad de su administración (una vez al día), frente a 4 de ipatropio, puede ser de utilidad en pacientes ambulatorios para asegurar el cumplimiento terapéutico. Por lo expuesto, se recomienda que si prima la diferencia de eficacia frente a la de eficiencia, lamentablemente no evaluada, y se decide incluirlo, debe restringirse el uso de tiotropio a las siguientes situaciones clínicas: 1. Pacientes con EPOC moderado-grave ingresados por reagudización de EPOC (según vía clínica del hospital y protocolo conjunto con el Area 1) y en los que se prescribiría tiotropio una vez estabilizado el paciente, con el fin de dispensar el fármaco al menos 48 h antes del alta hospitalaria, para facilitar la educación y cumplimiento del paciente. 2. Pacientes que ingresan en servicios médicos o quirúrgicos con tratamiento crónico ambulatorio de tiotropio por problemas no relacionados con procesos respiratorios, siempre y cuando cumplan las condiciones de indicación establecidas en el protocolo conjunto con el Area 1. Sino cambiar a ipatropio. Para cumplir las condiciones de uso resulta aconsejable que su prescripción se realice controlada por esta Comisión: - En el punto 1, los pacientes que entran en vía clínica, adjuntando a la solicitud del fármaco a farmacia nombre de paciente y médico prescriptor. - En el punto 2, mediante hoja de especial prescripción, donde se indique valor del último FEV1 y/o tratamiento broncodilatador concomitante (si no se dispone del informe del paciente con el último FEV1). Sería aconsejable realizar un estudio de utilización del fármaco pasados 6 meses desde su incorporación. BIBLIOGRAFIA 1. Ficha técnica de Spiriva 18 mcg Handi Haler. Boehringer INgelheim Internacional GmbH. 2. 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