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Tema 7
LA BIOFASE: NATURALEZA
QUIMICA Y REACTIVIDAD
1
LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
2
1. Concepto y
naturaleza química
de la biofase
3
BIOFASE O DIANA BIOLÓGICA
Lugar del organismo en el que un fármaco ejerce
su acción
El fármaco para alcanzar el lugar de acción:
– Atraviesa una serie de compartimentos
– Equilibrios termodinámicos entre regiones
• de naturaleza lipídica (membranas)
• acuosas (fluidos intra e intercelulares)
4
5
Conocimiento de los procesos químicos entre el fármaco
y su diana biológica
ESTUDIO DEL MECANISMO DE ACCIÓN
DEL FÁRMACO
Diana Biológica
• Lugar de acción: muy variado
o Biofase
• Naturaleza química - LÍPIDOS
- PROTEÍNAS
- A. NUCLEICOS
BIOMOLÉCULAS
susceptibles de actuar como biofase
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LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
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2. Lípidos:
acciones
inespecíficas
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2. LÍPIDOS: ACCIONES INESPECÍFICAS
Fármacos que actúan directamente sobre los lípidos
de membrana
Número de fármacos relativamente pequeño
Alteración de las propiedades físico-químicas de la
membrana
Antisépticos
detergentes aniónicos y catiónicos
Carácter
tensioactivo

muerte de la célula
bacteriana por lisis9
Antibióticos
Región hidrofílica
Región hidrófoba
Formación de canales a través
de la membrana
Compleja iones K+  Transportador de
iones K+ a través de la membrana 
alteración de la permeabilidad celular
Salida del contenido plasmático
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Tunnel
HO2C
OH
HO
Sugar
Sugar
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
HO
OH
CO2H
HO
CO2H
Sugar
Sugar
CO2H
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LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
12
3. Proteínas:
enzimas y
receptores de
membrana
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PROTEÍNAS
Amplia familia de macromoléculas fundamentales en la
estructura y funcionamiento de la célula
 ENZIMAS
 RECEPTORES DE MEMBRANA
 ENZIMAS
Responsables de los procesos catalíticos a nivel biológico
CATALIZADOR
 la energía de activación de una reacción química
 de la velocidad de la reacción
14
Diagrama comparativo del perfil de energía de una reacción
química en ausencia y presencia de catalizador
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MECANISMOS POR LOS CUALES UN CATALIZADOR
DISMINUYE LA ENERGÍA DE ACTIVACIÓN
- Capacidad de proporcionar un entorno adecuado para
que la reacción tenga lugar
- Facilitar que los reactivos alcancen el estado de
transición
- Debilitar enlaces de los reactivos
- Formación de enlaces transitorios entre el sustrato y el
catalizador
NATURALEZA DE LOS MECANISMOS ENZIMÁTICOS
- Reversible
- Especificidad respecto del
tridimensional del centro activo)
sustrato
(naturaleza
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Ejemplo de una enzima
ENZIMA LACTATO-DESHIDROGENASA
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Ejemplo de un fármaco inhibidor enzimático
Penicilinas
 Interfieren en el proceso de biosíntesis de la PC bacteriana
 Selectividad: células eucariotas carecen de PC
 Son reconocidas erróneamente por la enzima transpeptidasa
Transpeptidasa
Enzima que cataliza la formación del enlace entre un resto de
glicina y uno de D-Alanina, esencial para el entramado de la
pared bacteriana
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PROTEÍNAS
 ENZIMAS
 RECEPTORES DE MEMBRANA
19
 RECEPTORES DE MEMBRANA
 Proteínas
especializadas
que
intervienen
en
los
procesos de comunicación intercelular
 Componentes de la membrana celular
 Se orientan hacia el exterior de la membrana
 Capacidad de interaccionar “selectivamente” con ciertos
ligandos o mensajeros químicos formando enlaces
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EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA
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INTERACCIÓN LIGANDO-RECEPTOR
Formación
de
enlaces
en
una
zona
de
unión
conceptualmente equivalente al centro activo de un
enzima
DIFERENCIA ENTRE UNIÓN E-S Y F-R
El ligando o mensajero que se enlaza al centro de unión
no experimenta modificación química
La unión desencadena una respuesta química que
depende de la naturaleza del receptor
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PROCESOS MEDIADOS POR RECEPTORES
Tipos de receptores
1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico
2. Receptor de membrana ligado a una proteína G
3. Receptor de membrana asociado a un sistema
enzimático
4. Receptores intracelulares
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1. Receptor de membrana asociado a un canal iónico
Mecanismo de acción de un mensajero (ligando endógeno o
fármaco) sobre un canal iónico asociado a un receptor de
membrana
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Ejemplo de receptor asociado a un canal iónico
Modelo propuesto para el receptor nicotínico
Unión de la AcH (ligando endógeno) con el receptor
Cambio conformacional del receptor  apertura de un canal
específico para el ión sodio
Monómero
5 subunidades
4 fragmentos
2



2. Receptor de membrana ligado a una proteína G
Proteína G:
Proteína asociada a un nucleótido de guanidina GDP formada por tres
subunidades
Formación de un
mensajero
secundario por
activación de
una proteína G
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Interacción de la proteína G con el
complejo ligando-receptor
Cambio conformacionales: intercambio de
GDP por GTP
1.
2.
Disociación del complejo -GTP
Interacción del complejo con un
efector intracelular
Hidrólisis de una
subunidad fosfato
3. Formación
del AMPc
27
EJEMPLO: receptores postsinápticos de la NA
28
3. Receptor de membrana asociado a un sistema enzimático
Mecanismo de activación de un
sistema enzimático asociado a
un receptor de membrana
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4. Receptores intracelulares
Propios de:
•
Hormonas esteroideas
•
Hormonas tiroideas
•
Inductores del metabolismo
Ejemplo. Modo de acción de las hormonas esteroideas
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LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
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4. Ácidos
nucleicos
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Otra de las dianas terapéuticas son los ácidos nucleicos
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Fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos nucleicos
Alteración de la estructura de doble hélice del ADN
(estructura secundaria)
 Intercalación entre los pares de bases
 Corte de cadenas
 Alquilación de las bases nitrogenadas
Mayoría de fármacos que ejercen su acción sobre los ácidos
nucleicos
Alteración de la estructura terciaria del ADN
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Ejemplos de fármacos
 ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA SECUNDARIA
Antineoplásicos
Aminoacridinas
Bis-2-cloroetilaminas
Antibacterianos
Actinomicina D
Adriamicina
 ALTERACIÓN DE LA ESTRUCTURA TERCIARIA
Antibacterianos
Quinolonas antibacterianas
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Antineoplásicos
Aminoacridinas
Intercalantes
36
Antineoplásicos
Bis(2-cloroetil) aminas
37
Antibacterianos
Antibióticos Actinomicina D y Adriamicina
38
Antibacterianos
Quinolonas antibacterianas
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LA BIOFASE: NATURALEZA QUIMICA
Y REACTIVIDAD
1. Concepto y naturaleza química de la biofase
2. Lípidos: acciones inespecíficas
3. Proteínas: enzimas y receptores de membrana
4. Ácidos nucleicos
5. Interacciones enlazantes con la biofase
40
5. Interacciones
enlazantes con la
biofase
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Interacciones entre dos moléculas orgánicas
Tipo de enlace
Energía (kJ/mol)
Covalente
150-400
Ionico
20-25
Ion-dipolo
Dipolo-Dipolo
Enlace de hidrógeno
5-30
Tranferencia de carga
5-30
Hidrofobo y Van der Waals
5-30
2-4
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1. ENLACE COVALENTE
 Enlace más fuerte
 Prácticamente irreversible
 Poco frecuente
 Unión de un fármaco con enzimas o con ADN
 Ejemplo clásico: unión de penicilinas a la enzima
bacteriana transpeptidasa
acilación de un grupo amino
en la transpeptidasa
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2. ENLACE IONICO
 Interacción de carácter reversible
 Enlace entre iones del fármaco y los de carga
contraria de la zona receptora
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Enlace más frecuente
Receptor  proteína
Grupos con carga
 Aniones
derivados de las cadenas laterales de aminoácidos como el
a. glutámico o el aspártico
NH
NH
COO
COO
O
O
aspartato
glutamato
 Cationes
protonación de restos amino de las cadenas laterales de
ciertos aminoácidos (arginina, lisina o histidina)
NH
NH
NH3
O
NH2
NH2
O
lisina
H
N
arginina
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3. INTERACCIÓN ION-DIPOLO Y DIPOLO-DIPOLO
Enlace entre átomos de distinta electronegatividad
ENLACE POLARIZADO
DIPOLO
Distribución no homogénea de la densidad electrónica en
un enlace  dos extremos de carga contraria
- Alcoholes y fenoles (C-OH, O-H)
- Cetonas, aldehídos, ácidos carboxílicos y derivados (C=O)
- Aminas y heterociclos nitrogenados (C-N)
- Sulfóxidos, sulfonas, ácidos sulfónicos y derivados (S=O)
- Oximas y nitroderivados (N-O)
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 ENLACE DIPOLO-DIPOLO
Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y
un dipolo inverso

C O

C N
 ENLACE ION-DIPOLO
Atracción electrostática entre un extremo de un dipolo y
una carga iónica

C O
N
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4. ENLACE POR PUENTE DE HIDRÓGENO
Tipo particular de unión dipolar
Se establece a través de:
Un átomo de hidrógeno unido a un átomo
electronegativo mediante un enlace covalente
Dadores de electrones
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 Átomos de hidrógeno adecuados
-OH, -NH, SH
 Dadores de electrones
 Aniones
Carboxilato, fosfato, sulfato
 Cualquier grupo con un par de electrones no
compartido
RNH2
ROH, ROR
C=O
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5. ENLACE POR TRANSFERENCIA DE CARGA
Atracción electrostática derivada del recubrimiento de orbitales
 entre una molécula dadora de electrones y otra aceptora
Ejemplo:
Forma en que la NA se encuentra almacenada en las neuronas
presinápticas antes de su liberación en el espacio sináptico
Complejo de transferencia de carga entre la porción de la adenina
(anillo aromático pobre en electrones) del ATP y el anillo del catecol de
la NA, un buen dador de electrones
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6. ENLACE DE VAN DER WAALS Y ENLACE HIDROFOBO
 Enlace de Van der Waals

Propio de las cadenas hidrocarbonadas

Enlace
más
débil
dentro
de
los
enlaces
intermoleculares

La fuerza del enlace decae rápidamente con la
distancia

Sólo será efectivo cuando el fármaco se ha
aproximado mucho al receptor por otros tipos
de enlaces
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Polarización transitoria de la nube electrónica que rodea
la molécula al acercarse dos cadenas hidrocarbonadas
Se establece temporalmente una polarización mutua
que determina una pequeña atracción
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 Enlace Hidrofobo
 Medio acuoso
 Desolvatación por el acercamiento de dos moléculas
orgánicas por su parte lipófila
53
54