Download Polimorfismo genético

UNIVERSIDAD NACIONAL DE PIURA
FACULTAD DE MEDICINA HUMANA
Polimorfismo
genético
LA GENÉTICA, EN OCASIONES, NUESTRA GRAN ENEMIGA.
DOCENTE
:
Dr. Littner Franco Palacios.
CURSO
:
Farmacología I.
AUTOR: Fernando Quevedo Candela
PIURA, 16 DE ABRIL DEL 2015
A Ana, mi madre, que sin ella no
hubiera
sido
posible
absolutamente todo mi trabajo,
tanto este como los pasados y
futuros.
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INDICE
1. Introducción…………………………………………………………………. 3
2. Marco Teórico……………………………………………………………….. 4
2.1. Capítulo 1: Polimorfismos de nucleótido sencillo (SNP)……………….4
2.2. Capítulo 2: Polimorfismos de secuencias repetidas…………………....5
2.3. Capítulo 3: Polimorfismo genético de la CYP2D6…………………….5
2.4. Capítulo 4: Aplicaciones………………………………………………...6
3. Conclusiones……………………………………………………………….…7
4. Bibliografía………………………………………………………………….. 8
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1. INTRODUCCIÓN
El polimorfismo genético se define como la herencia de un rasgo controlado por un solo
locus genético con dos alelos, en la que el alelo menos común tiene una frecuencia de
aproximadamente 1% o mayor. Hablaremos acerca de los distintos tipos de polimorfismo,
pero daremos más enfásis en el polimorfismo de la CYP2D6, enzima que interviene en el
metabolismo de las drogas.
Uno de los polimorfismos genéticos estudiados más ampliamente conocido en el
metabolismo de drogas y la respuesta es el polimorfismo de oxidación tipo debrisoquina
(CYP2D6). El descubrimiento de polimorfismo CYP2D6 creado un nuevo interés en el
papel de la farmacogenética en farmacología clínica. Este polimorfismo genético se ha
vinculado a tres clases de fenotipos basados en el grado de metabolismo de drogas.
Extenso metabolismo (EM) de un medicamento es característica de la población normal;
pobre metabolismo (PM) se asocia con la acumulación de sustratos específicos de drogas
y es típicamente un rasgo autosómico recesivo que requiere mutación y / o deleción de
ambos alelos para la expresión fenotípica; y el metabolismo ultra extenso (UEM) se
traduce en un aumento del metabolismo de drogas y es un rasgo autosómico dominante
que surge de la amplificación de genes.
El objetivo principal de esta monografía es dar a conocer que es el polimorfismo genético,
así como también los diversos tipos que existen de estos, no obstante, se dará mayor
énfasis en el polimorfismo involucrado en el metabolismo de fármacos que es el que
incluye a una enzima muy importante para su procesamiento
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2. MARCO TEÓRICO
2.1. CAPÍTULO 1
Polimorfismos de nucleótido sencillo (SNP)
Los polimorfismos se distinguen terminológicamente de las mutaciones por su
frecuencia. Las diferentes formas de los polimorfismos (llamados “alelos”) son más
frecuentes que las mutaciones, esto es, en una frecuencia mayor al 1%. La gran mayoría
de los SNP’s tienen dos alelos los cuales están representados por una sustitución de base
por otra. En las poblaciones, este tipo de alelos se clasifican en alelo principal o “silvestre”
y alelo raro o mutante, clasificación basada en la frecuencia observada en las poblaciones.
Debido a que los humanos son diploides, un individuo puede tener uno de tres genotipos:
homocigoto para el alelo más frecuente, heterocigoto, u homocigoto para el alelo menos
frecuente.
Se describe que los SNP’s se presentan uno cada 200 pares de bases en el genoma
humano. Basados en ello, se esperaría que existieran aproximadamente 6 millones de
SNP’s en el genoma humano, muchos de los cuales ya han sido descritos en el dbSNP.
Los SNP’s pueden estar presentes en regiones codificantes y provocar un cambio en un
aminoá- cido; a este tipo de SNP’s les conoce como “no sinónimos”. Puesto que este tipo
de SNP’s afecta directamente la función de la proteína, muchos investigadores han
centrado su atención en estudios de asociación genética en este tipo de variaciones.
Otro tipo de SNP’s son los llamados “sinónimos” (o silenciosos) los cuales no alteran la
conformación del gen; sin embargo, se ha descrito que algunos de estos polimorfismos
pueden tener consecuencias funcionales por algún tipo de mecanismo aún desconocido.
2.2. CAPÍTULO 2
Polimorfismos de secuencias repetidas
Otro tipo de polimorfismos son los de secuencias repetidas, con una mayor aplicación en
el diagnóstico genético y son conocidos como VNTRminisatélites y VNTRmicrosatélites o STR (del inglés, short tandem repeats). En ambos casos presentan un
número variable de repeticiones en tándem (VNTR del inglés, variable number of tandem
repeats). Los minisatélites son loci que corresponden a secuencias de ADN de unas pocas
decenas de nucleótidos repetidas en tándem. El número de dichas repeticiones varía de
cromosoma a cromosoma, de forma que en un cromosoma el número de repeticiones en
tándem puede ser de 10, en otro de 15, en otro de 22, etc. La singularidad más especial
de este tipo de polimorfismos está en que cada loci puede presentar muchos alelos
distintos (tantos como repeticiones), sin embargo, presentan el inconveniente de que no
están distribuidos por todo el genoma y sólo pueden ser utilizados en el diagnóstico de un
número muy reducido de enfermedades. Los VNTR-minisatélites han encontrado su
máxima aplicación en la determinación de la paternidad y en los protocolos de
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identificación genética en el ámbito judicial. Cuando se habla de huellas dactilares del
ADN se está hablando de este tipo de polimorfismo.
2.3. CAPÍTULO 3
Polimorfismo genético de la CYP2D6
'CYP' es la abreviatura de citocromo P-450, un subgrupo de enzimas relacionadas o
isoenzimas ubicadas en el retículo endoplasmático y expresa principalmente en el hígado.
También está presente en otros órganos, como el intestino y el cerebro. En los mamíferos,
la mayoría de xenobióticos son metabolizados a través de fase hepática 1 metabolismo
por medio de CYP monooxigenasa s5 treinta o más diferentes formas de estas proteínas
hemo tiolato se han caracterizado en los seres humanos. La superfamilia P450 se compone
de familias y subfamilias de enzima que se definen únicamente sobre la base de sus
secuencias de aminoácidos similitudes. Con pocas excepciones, una secuencia de proteína
P450 a partir de uno exposiciones de la familia hasta 40% semejanza a un P450 de otra
familia. LaP450 dentro de una sola subfamilia comparten siempre mayor que 55% de
similitud de secuencia.
Se han identificado más de 70 alelos de este gen, cada uno de ellos, asociado a una
determinada actividad de la enzima codificante. Esta gran variabilidad polimórfica
implica la existencia de diversidad fenotípica a nivel individual para dicha enzima. Se
han determinado cuatro fenotipos posibles en función de la actividad metabolizadora del
CYP2D6: Los denominados metabolizadores lentos (PM), los intermedios (IM), los
rápidos (EM) y los ultrarápidos (UM).
Aproximadamente el 95% de los Europeos clasificados como metabolizadores lentos para
el CYP2D6, presenta 2 copias (combinadas de cualquier modo) de estos 4 alelos:
CYP2D6*3, CYP2D6*4, CYP2D6*5 y CYP2D6*6. La prevalencia de dicho fenotipo en
la población Caucasiana puede variar entre un 5-10% Los individuos clasificados como
metabolizadores intermedios, son heterocigotos, con un alelo funcional y otro no
funcional, o bien homocigotos para alelos parcialmente funcionales. Fenotípicamente son
incluidos junto con los metabolizadores rápidos que constituyen un 80- 94% de la
población Caucasiana. Los individuos clasificados como metabolizadotes ultrarrápidos
para el CYP2D6, presentan múltiples copias del gen funcional para el CYP2D6. La
frecuencia de dicho fenotipo en la población Caucasiana puede variar entre 1-10%.
Estudios recientes en población Española indican que la frecuencia podría ser del 4,5%.
2.4. CAPÍTULO 4
Aplicaciones
El estudio de los polimorfismos tiene muchas aplicaciones en medicina, investigaciones
biológicas y procesos jurídicos. En algunos casos las enfermedades genéticas pueden ser
causadas por polimorfismos. De esta forma, los investigadores pueden usar los
polimorfismos como marcadores de ciertas enfermedades, por ejemplo, si el presentar
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ciertos polimorfismos puede ser causal de riesgo para el desarrollo o progresión de alguna
enfermedad. Los polimorfismos localizados cerca de un “gen candidato” pueden ser
usados para hallar el gen por sí mismo a través de un mapeo genético. En este proceso el
investigador está en búsqueda de polimorfismos que son heredados junto con la
enfermedad, tratando de delimitar estos polimorfismos en regiones más y más pequeñas
del cromosoma. Así, la región del cromosoma implicada en la enfermedad puede ser
progresivamente delimitada, y el gen responsable finalmente puede ser localizado.
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3. Conclusiones
1. A partir del estudio de los cambios morfológicos del genoma humano, se han
logrado entender parcialmente los mecanismos de susceptibilidad a ciertas
enfermedades.
2. Es necesario un nuevo entendimiento de la biología de las enfermedades comunes
para ligar, de una manera más completa, genotipos individuales a fenotipos
complejos.
3. Dado que muchas de las drogas metabolizadas por CYP2D6 son agentes activos
del SNC con índices terapéuticos estrechos, el fármaco a lo largo del tratamiento
y la acumulación puede dar lugar a síntomas similares a los de la propia
enfermedad, es necesario que se introduzca este conocimiento a la práctica clínica,
pues se descubriría prácticamente la solución a diversas enfermedades.
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4. Bibliografía
1. Checa M. Polimorfismos genéticos: Importancia y aplicaciones [Internet].
Medigraphic, México DF. Rev Inst Nal Enf Resp Mex Volumen 20 - Número 3
Julio-Septiembre
2007
Páginas:
213-221.
Disponible
en:
http://www.medigraphic.com/pdfs/iner/in-2007/in073h.pdf.
2. Abraham K. Genetic polymorphism of CYP2D6 [Internet]. Indian Journal of
Pharmacology 2001; 33: 147-169. Educational Forum. Disponible en:
http://medind.nic.in/ibi/t01/i3/ibit01i3p147.pdf.
3. Casas P, Zavaleta A, et al. Bases moleculares de los principales polimorfismos
del gen CYP2D6, diferencias étnicas y consecuencias farmacológicas [Internet].
UNMSM, Ciencia e Investigación 10 (2), Facultad de Farmacia y Bioquímica.
Disponible
en:
http://revistasinvestigacion.unmsm.edu.pe/index.php/farma/article/viewFile/496
8/4119.
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