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Eur Respir J 2006; 27: 822-832
Copyright©ERS Journals Ltd 2006
REVISIÓN
Variables y marcadores en la evaluación
de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
P.W. Jonesa y A.G.N. Agustib
RESUMEN: La presentación clínica de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es
muy variable, lo que refleja la interacción de una compleja serie de cambios patológicos, incluidos efectos tanto pulmonares como sistémicos.
Las consecuencias de la EPOC experimentadas por el paciente (es decir, sus desenlaces) incluyen: los síntomas, pérdida de peso, intolerancia al ejercicio, exacerbaciones, calidad de vida relacionada con la salud, uso de recursos sanitarios y muerte. Ningún parámetro individual puede
reflejar la variedad de efectos patológicos o describir adecuadamente la naturaleza o la gravedad de esta enfermedad.
En la actualidad, se dispone de pocos marcadores validados para evaluar la EPOC y valorar la
eficacia del tratamiento. El volumen espiratorio forzado en el primer segundo se ha utilizado
como marcador global de la EPOC, pero no refleja por completo la carga de la enfermedad en
los pacientes. Se requieren nuevos marcadores para caracterizar mejor todo el espectro clínico
de la enfermedad y orientar el desarrollo y la evaluación de nuevos tratamientos más eficaces.
En el presente artículo se considera la distinción entre las variables y los marcadores, los diversos medios en los que se usan los marcadores y la necesidad de disponer de nuevos marcadores en el tratamiento de esta enfermedad. Se revisa el proceso de la selección y la validación de
los marcadores y se evalúa el potencial de los nuevos marcadores biológicos, fisiológicos y sintomáticos de la enfermedad.
Eur Respir J 2006; 27: 822-832.
FILIACIONES
aRespiratory Medicine, St George’s,
University of London, Londres, RU.
bServei de Pneumologia, Hospital
Universitari Son Dureta, Fundació
Caubet-Cimera, Palma de Mallorca,
España.
CORRESPONDENCIA
P.W. Jones,
Respiratory Medicine,
St George’s,
University of London,
Cranmer Terrace,
Londres
SW17 ORE RU.
Correo electrónico:
[email protected]
Recibido:
18 de diciembre de 2004.
Aceptado tras revisión:
2 de noviembre de 2005.
PALABRAS CLAVE: marcador biológico; enfermedad pulmonar obstructiva crónica; volumen
espiratorio forzado; marcador fisiológico; marcador sintomático; validación.
E
n la actualidad la American Thoracic Society
(ATS) y la European Respiratory Society (ERS)
definen la enfermedad pulmonar obstructiva
crónica (EPOC) como una enfermedad caracterizada
por la limitación del flujo aéreo, que no es reversible
por completo y produce consecuencias sistémicas. Es
una enfermedad de múltiples componentes, caracterizada por una variedad de cambios patológicos, que incluyen la hipersecreción de moco, disminución del calibre de las vías respiratorias y pérdida de los alvéolos
en los pulmones, al igual que una pérdida de masa
corporal magra y efectos cardiovasculares fuera de los
pulmones. Entre pacientes con la enfermedad se observa una amplia heterogeneidad desde un punto de
vista de la presentación clínica, gravedad de la enfermedad y ritmo de progresión. En el contexto de la de-
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
terminación del efecto de la enfermedad se utilizan
dos términos generales: resultados o desenlaces y
marcadores. Es útil retener el término de “resultado”
para las consecuencias de la enfermedad según lo experimentado por el paciente. En la EPOC, incluirían
los síntomas, pérdida de peso, intolerancia al ejercicio, exacerbaciones, deterioro de la calidad de vida relacionada con la salud, aumento del uso de recursos
sanitarios y la muerte. Un marcador es una determinación conocida por asociarse con un resultado clínico.
Por lo tanto, según lo examinado en el laboratorio, la
capacidad de ejercicio es un marcador de la intolerancia del paciente al ejercicio en la vida diaria, y las
puntuaciones del estado de salud proporcionan un
marcador de la calidad de vida del paciente relacionada con la salud.
VOLUMEN 7 NÚMERO 3
European Respiratory Journal
Print ISSN 0903-1936
Online ISSN 1399-3003
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VARIABLES Y MARCADORES EN LA EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
TABLA 1
Requisitos de los marcadores en la enfermedad
pulmonar obstructiva crónica para diferentes
grupos, algunos de los cuales se comparten,
pero no todos
Grupo
Requisitos clave
Médicos de familia
Simplicidad
Especificidad
Fiabilidad
Claridad
Sensibilidad
Especificidad
Fiabilidad
Utilidad clínica
Rentabilidad
Claridad
Cualidades prácticas
Sensibilidad
Generalizables
Fiabilidad
Simplicidad
Sensibilidad
Especificidad
Fiabilidad
Claridad
Utilidad clínica
Generalizables
Fiabilidad
Sensibilidad
Especificidad
Credibilidad biológica
Claridad
Simplicidad
Especialistas de hospitales
Compañías aseguradoras
Industria farmacéutica
Autoridades reguladoras
Científicos
Pacientes
En ausencia de otros marcadores aceptados y validados ampliamente,
la determinación de la función pulmonar y, específicamente, el volumen espiratorio forzado en el primer segundo (FEV1), se ha utilizado
como marcador global de los cambios fisiopatológicos de la EPOC. No
obstante, los parámetros de la función pulmonar apenas se correlacionan con la gravedad de la disnea y otros síntomas1, y la EPOC se caracteriza por múltiples efectos extrapulmonares2. Por esta razón, las determinaciones de la función pulmonar en sí no son suficientes para
describir el impacto de la enfermedad o evaluar la eficacia de las intervenciones terapéuticas.
Se requieren nuevos marcadores que permitan una evaluación más
completa y clínicamente pertinente de la EPOC, reflejando la sustancial variación en el modo en que la enfermedad se presenta en los diferentes pacientes. Estos marcadores permitirían fenotipificar mejor los
diferentes tipos o patrones de la EPOC y contribuirían a mejorar la evaluación de su gravedad, respuesta al tratamiento y monitorización de su
progresión. También podrían contribuir a los procesos de desarrollo de
nuevos fármacos. Al contrario, la ausencia de marcadores y variables
apropiados, o la utilización de los que no son apropiados, puede representar un obstáculo para el desarrollo de tratamientos nuevos y eficaces3. El proceso de identificar marcadores y variables apropiados no
es sencillo y es necesario que refleje las necesidades de las diversas
partes implicadas y cuyas prioridades son distintas (tabla 1). La vali226
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dación de estos parámetros consume mucho tiempo e implica una asignación sustancial de recursos. Sin embargo, esto es decisivo para obtener mejores conocimientos sobre la fisiopatología de la EPOC y desarrollar evaluaciones fiables, exhaustivas y basadas en la evidencia de
la eficacia de las intervenciones terapéuticas.
DEFINICIÓN DE LOS RESULTADOS/DESENLACES
(VARIABLES) Y DE LOS MARCADORES
El significado del término resultado o variable varía de acuerdo con el
ámbito en el que se utiliza. En el presente artículo se abordan los resultados clínicos que son consecuencia de los trastornos subyacentes en la
EPOC y experimentados directamente por los pacientes. Estos incluyen discapacidad, mala salud, disminución de la calidad de vida y la
muerte. Las variables o resultados pueden tener otro significado en
medicina que se abordarán más adelante. Para muchos trastornos con
frecuencia no se dispone de resultados o variables clínicas que puedan
medirse con facilidad en la práctica diaria o en el contexto de un ensayo clínico. En las enfermedades crónicas como la EPOC, el efecto de
los procesos patológicos subyacentes puede tardar varios años en desarrollarse. Como consecuencia, puede ser necesario que los estudios
diseñados para evaluar los efectos del tratamiento directamente sobre
los resultados clínicos se conduzcan durante un período prolongado,
lo que puede retrasar el desarrollo de nuevos tratamientos.
En procesos en los que no es posible medir directamente los efectos del
tratamiento sobre los resultados clínicos, se requieren marcadores. Un
marcador se ha definido como una determinación clínica que se asocia
con un resultado clínico, y se considera relacionado fisiopatológicamente con éste4,5. El término marcador se utiliza en una variedad de
sentidos, de modo que es importante que su uso sea claro ya que su significado puede cambiar con su contexto.
Marcador diagnóstico
En este contexto, un marcador se utiliza como una variable dicotómica
(es decir presente o ausente). El marcador suele determinarse en una
escala continua, pero se utiliza un valor umbral para definir la presencia o ausencia del estado clínico; por ejemplo, la concentración de
alfa1-antitripsina o el valor de FEV1 cuando se utiliza para el diagnóstico de EPOC.
Determinación de la gravedad de la enfermedad
En este papel, el marcador puede describir más de 2 niveles de gravedad de la enfermedad, o estadio, en el que las determinaciones se clasifican de acuerdo con un intervalo de valores predefinido. Los intervalos elegidos para esta categoría pueden o no basarse en la evidencia.
Ejemplos de estos incluyen el índice de masa corporal (IMC) o el
FEV1, según lo utilizado en las directrices de la ERS, ATS y en la estadificación de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease
(GOLD).
Marcador de la progresión de la enfermedad
En este caso, la determinación puede utilizarse como una variable
continua, sin una clasificación, por ejemplo ritmo de declive del FEV1
o ritmo de declive de la puntuación del estado de salud. Otros marcadores pueden clasificarse, por ejemplo, la presencia o ausencia de hipoxia, presencia de hipertensión pulmonar o pérdida de masa corporal
magra.
Marcador del efecto del tratamiento
Son los marcadores conocidos usados para determinar la respuesta al
tratamiento (p. ej., puntuación de disnea, masa corporal magra, capaEUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
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VARIABLES Y MARCADORES EN LA EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
cidad de ejercicio, estado de salud, FEV1, etc.). En este contexto puede crearse confusión en torno a la terminología, porque en los ensayos
clínicos con frecuencia, estos marcadores se conocen como “variables
analizadas”, “criterios de valoración” y “conclusión de un estudio clínico”. Naturalmente, estos son los resultados del ensayo y no variables clínicas.
Marcadores biológicos y biomarcadores
En Estados Unidos una definición muy utilizada, aprobada por los
National Institutes of Health, es que un biomarcador es una característica que se determina objetivamente y se evalúa como un indicador de
los procesos biológicos normales, procesos patogénicos o respuestas
farmacológicas a las intervenciones terapéuticas. En este contexto, en
general, se considera que los biomarcadores son más bien sustancias
que determinaciones fisiológicas, como el FEV1 o la capacidad de ejercicio. En la EPOC un ejemplo es el óxido nítrico espirado como biomarcador del proceso inflamatorio de las vías respiratorias.
Marcador indirecto
Debe quedar claro que todos los marcadores son marcadores indirectos
del resultado de interés, pero este término se aplica cuando el marcador
se utiliza como sustituto del marcador de interés primario, por ejemplo la capacidad de difusión como marcador secundario de la presencia
de enfisema. En otras palabras, un marcador indirecto es el que se utiliza en lugar de otro.
Marcadores usados para clasificar la gravedad
Es preciso destacar que, en diversas de las aplicaciones descritas previamente, los valores umbral se utilizan para las determinaciones divisorias de un marcador efectuadas en una escala continua en categorías
definidas, por ejemplo, leve/moderado/grave, etcétera. Estos umbrales
deben establecerse utilizando metodologías validadas pero inicialmente, en general, se han establecido de manera arbitraria, validándose
más tarde las categorías. Un claro ejemplo de esta última estrategia es
la clasificación de la gravedad de la EPOC utilizando el FEV1.
Inicialmente, las categorías elegidas fueron arbitrarias pero se demostró su valor práctico para la investigación y la práctica clínica, que es un
componente de la validación. Este componente también ilustra la necesidad de usar cuidadosamente los marcadores de gravedad. Los criterios de estadificación basados en el valor de FEV1 sólo clasifican a los
pacientes con EPOC desde un punto de vista del grado de limitación
del flujo aéreo. No clasifican la gravedad de la EPOC porque es de
naturaleza multifactorial.
RELACIÓN ENTRE UN RESULTADO Y SUS MARCADORES
Un resultado puede tener múltiples marcadores; por ejemplo el IMC,
FEV1 y la capacidad de ejercicio son factores pronósticos independientes de la mortalidad. Además, la relación entre un resultado y su marcador puede modificarse debido a factores internos del paciente, como la
presencia de una enfermedad comórbida o factores externos, como el
grado de apoyo familiar o social y el acceso a la asistencia sanitaria.
reducción de la presión arterial como criterio de valoración en la prevención de los resultados/desenlaces clínicos. En otras palabras, la
disminución de la presión arterial llega a ser tanto el objetivo terapéutico como el resultado/desenlace inmediato para el paciente ya que reduce el riesgo de desarrollar otros resultados o desenlaces. En el tratamiento de la diabetes, la hemoglobina glucosilada desempeña un papel
similar. Incluso en estos casos, es importante recordar que la correlación entre el marcador y el resultado no es perfecta. De hecho, es probabilística y puede ser específica de la situación. Por ejemplo, el tratamiento antihipertensivo con inhibidores de la enzima conversora de la
angiotensina confiere mayores beneficios en la reducción de la morbilidad y mortalidad cardiovascular comparado con los diuréticos, a
pesar de reducciones comparables de la presión arterial.
El peso de las pruebas que relacionan un resultado clínico con su marcador evoluciona con el tiempo como parte de un proceso continuado
de validación. En muchos casos, la correlación entre el marcador y el
resultado no está bien definida y es importante darse cuenta de que el
grado de validación de un marcador se relaciona inversamente con su
grado de novedad. Un nuevo marcador puede reflejar unos importantes
conocimientos nuevos sobre los mecanismos subyacentes de la enfermedad, pero es posible que todavía no se haya demostrado una correlación estrecha con un resultado (desenlace) clínico pertinente. Por ejemplo, la inflamación se reconoce cada vez más como un factor
contribuidor importante en la coronariopatía y sus resultados cardiovasculares asociados. Se sabe que diversos factores, caso de la proteína
C reactiva, la interleucina (IL)-6 y el factor alfa de necrosis tumoral
(TNF-alfa), participan directamente en la inflamación vascular y el
aumento de la concentración de estas proteínas se correlaciona con un
mayor riesgo de enfermedades cardiovasculares7,8. No obstante, a diferencia de la presión arterial y el ictus, no se dispone de pruebas directas
que demuestren que las reducciones de estos factores asociadas al tratamiento se correlacionan con mejoras de los resultados clínicos.
Aunque en la actualidad los marcadores de la inflamación no pueden
sustituir los resultados o desenlaces clínicos pueden seguir siendo útiles para progresar en la comprensión de la coronariopatía y evaluar los
beneficios potenciales de los agentes antiinflamatorios en el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares. Otro problema es que los
marcadores pueden ser muy específicos y aplicarse a una parte concreta de una vía de la enfermedad. Muchas enfermedades crónicas son
complejas, con múltiples vías, de modo que un marcador biológico
puede reflejar una actividad sólo en una varias vías diferentes e importantes.
Dentro de la medicina en general, muy pocos marcadores están tan
bien caracterizados y son tan bien conocidos que puedan sustituir eficazmente un resultado clínico/desenlace, y usarse como medida indirecta del resultado. Uno de estos raros ejemplos es la hipertensión, en
la que numerosas pruebas demuestran que el aumento de los valores de
presión arterial es una causa de enfermedades cardiovasculares y vasculares cerebrales, y que el tratamiento para reducir la hipertensión disminuye la morbilidad y mortalidad de variables o desenlaces como el
infarto de miocardio y el ictus6. En consecuencia, se ha aceptado la
NECESIDAD DE DISPONER DE NUEVOS MARCADORES
EN LA EPOC
La patogenia de la coronariopatía se ha investigado ampliamente y está
relativamente bien definida. En comparación, la EPOC se ha estudiado con menos detenimiento bien y se conocen con menor detalle los
mecanismos subyacentes de la enfermedad. Esta enfermedad se caracteriza por multitud de cambios patológicos, incluida la limitación del
flujo aéreo y la inflamación, disfunción mucociliar, cambios estructurales de las vías respiratorias y efectos sistémicos extrapulmonares2,912. Como reflejo de la naturaleza multifactorial de la enfermedad, entre
pacientes con EPOC se observa una amplia heterogeneidad desde un
punto de vista de la presentación clínica, gravedad de la enfermedad y
ritmo de progresión. Cada vez es más evidente que es poco probable
que un marcador individual sea predictivo del resultado clínico de
todos los pacientes con la enfermedad, dada la amplia variación de
mecanismos patológicos relacionados. Además, debido a la presentación clínica variable de la EPOC, es poco probable que un resultado
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VARIABLES Y MARCADORES EN LA EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
individual proporcione una evaluación completa de su impacto en
todos los pacientes. A pesar de esta limitación, las definiciones de la
EPOC de diversas organizaciones incluidas la ERS, ATS y GOLD13-15
han prestado atención casi exclusivamente a los pulmones, aunque
recientemente se ha modificado la definición de la ERS/ATS para
incluir una referencia a las consecuencias sistémicas significativas de la
EPOC16. Además, en la actualidad la estadificación y pronóstico de la
enfermedad se determina exclusivamente en función de loss valores
obtenidos en las pruebas de función pulmonar, principalmente el FEV1.
De hecho, los valores del FEV1 han llegado a usarse como marcador
global de todos los cambios fisiopatológicos de la EPOC, aun cuando
una diversidad de cambios es extrapulmonar.
Los requisitos de las autoridades reguladoras refuerzan el papel del
FEV1 como marcador global de la enfermedad. Por ejemplo, el Comité
de Especialidades Farmacéuticas de la Agencia Europea de Evaluación
de Medicamentos destaca que en los ensayos clínicos los criterios de
valoración primarios deben reflejar el beneficio clínico e incluir el
FEV1 como variable de función pulmonar al igual que como variable
de un beneficio sintomático17. Por lo tanto, la capacidad del tratamiento para prevenir la progresión de la EPOC se valora desde un punto de
vista de los efectos sobre un marcador individual que sólo se relaciona
con algunos de los procesos fisiopatológicos de la enfermedad y, por lo
tanto, no es probable que proporcione una evaluación precisa del efecto clínico global.
P.W. JONES Y A.G.N. AGUSTI
disminuye por debajo del 50% del valor de referencia. Además, en
pacientes en los que el FEV1 como porcentaje del valor de referencia
ha disminuido hasta niveles muy bajos este parámetro tiene un valor
predictivo muy bajo14,28. Las pruebas sugieren que otros parámetros
pueden ser mejores indicadores de la progresión de la enfermedad.
Por ejemplo, en un estudio se puso de relieve que la estadificación de la
EPOC en función de la gravedad de la disnea fue más predictiva de la
supervivencia a los 5 años que la clasificación de acuerdo con el valor
del FEV1 como porcentaje del valor de referencia1. En la EPOC también se ha demostrado una correlación con la mortalidad para el peso
corporal29,30 y el estado de salud31-34.
El concepto de marcador global individual tiene el atractivo de su simplicidad y conveniencia, pero no es apropiado para una enfermedad
compleja, de múltiples componentes como la EPOC. Se requieren marcadores y resultados/desenlaces adicionales para proporcionar una evaluación más exhaustiva y clínicamente significativa y, de este modo,
proporcionar una base más informada de las necesidades de tratamiento. En particular, los marcadores relacionados con los procesos inflamatorios, cambios estructurales y efectos sistémicos podrían deparar
información valiosa complementando la proporcionada por el FEV1
para la limitación del flujo aéreo. Puesto que la EPOC es una enfermedad progresiva, es posible que algunos marcadores y resultados sean
más congruentes y útiles en estadios concretos de la enfermedad.
Las limitaciones de partir de la base de un marcador individual para
describir la progresión de una enfermedad multifactorial se complican
por otras consideraciones que, en conjunto, destacan la necesidad de
disponer de marcadores nuevos y adicionales en la EPOC. Por ejemplo,
el uso del FEV1 para evaluar la eficacia del tratamiento parece paradójico, dado que la enfermedad se diagnostica partiendo de un valor bajo
de dicho parámetro que apenas responde al tratamiento broncodilatador. En otras palabras, se requieren nuevos tratamientos para la EPOC
con el objetivo de modificar un marcador en la población que se ha
seleccionado partiendo de la falta de respuesta de ese mismo marcador
a los tratamientos establecidos para la enfermedad. Debido a esta paradoja, quizás no resulta sorprendente que numerosos ensayos sobre
broncodilatadores y antiinflamatorios sólo hayan demostrado efectos
mínimos desde un punto de vista de la mejora del FEV121-27.
SELECCIÓN Y VALIDACIÓN DE LOS NUEVOS
MARCADORES DE LA EPOC
Es mucho más fácil censurar la falta de idoneidad de las estrategias
actuales que identificar y tomar las medidas necesarias para resolver
estos inconvenientes. Partiendo de su patogenia y presentación clínica,
la complejidad de la EPOC significa que estará disponible una amplia
variación de marcadores potenciales que podrían proporcionar información valiosa. La selección de cuáles demostrarán ser tanto prácticos
como eficaces requiere sopesar una extensa variedad de factores y las
diferentes necesidades de los diversos grupos que participan en la
investigación y el tratamiento de la enfermedad (tabla 1). Por ejemplo,
los requisitos clave de los científicos de investigación y de los especialistas hospitalarios serán que el marcador tenga probabilidades de
ampliar sus conocimientos y su comprensión de la enfermedad. Para
estos grupos será secundaria la facilidad de su determinación o la interpretación del marcador. En comparación, la simplicidad de su determinación es una consideración primaria para los médicos de familia.
En condiciones ideales un marcador usado sistemáticamente en un
ámbito de atención primaria no debe necesitar recursos o procesos
especiales más allá de los característicos de una consulta médicopaciente. La interpretación de los resultados debe ser clara y no debe
requerir conocimientos de especialista, y los pacientes han de poder
entender sus implicaciones. Desde la perspectiva de la industria farmacéutica, los marcadores han de ser lo suficientemente prácticos
para que puedan aplicarse sistemáticamente en los ensayos clínicos y
otra característica ha de ser su claridad para determinar e ilustrar los
beneficios potenciales en la práctica habitual del agente en investigación. Para las autoridades reguladoras la fiabilidad (es decir la capacidad para efectuar lo mismo en diferentes ámbitos) y su generalizabilidad son requisitos clave de modo que puedan compararse de manera
objetiva los ensayos con diferentes tratamientos.
Es importante recordar que el FEV1 es un marcador y no un resultado
clínico de la EPOC. Aunque se ha demostrado que este valor se correlaciona con la mortalidad y el estado de salud, estas correlaciones son
débiles y la mortalidad no empieza aumentar sustancialmente hasta que
Para un nuevo marcador se requieren diversas características clave: a)
Apropiado. El marcador debe guardar relación con el mecanismo de la
enfermedad subyacente y/o el bienestar del paciente. b) Sensible. El
marcador ha de poder detectar diferencias clínicamente importantes y
Basarse exclusivamente en los valores del FEV1 como marcador de la
EPOC entraña otro riesgo. Los broncodilatadores son esenciales en las
estrategias actuales de tratamiento de la enfermedad y el FEV1 es un
marcador fiable de un efecto clínico principal de estos tratamientos.
Es posible que los nuevos agentes que actúan mediante mecanismos
diferentes de la broncodilatación produzcan pocos efectos o ningún
efecto sobre el FEV1, pero una mejora significativa de los
resultados/desenlaces clínicos como la mortalidad y el ingreso hospitalario. Por ejemplo, se ha demostrado que la rehabilitación pulmonar
mejora la tolerancia al ejercicio y los síntomas de EPOC incluida la disnea y fatiga muscular, sin modificar el FEV1 u otros parámetros de función pulmonar18-20. Si se parte exclusivamente del requisito regulador
actual de que los tratamientos deben mejorar el FEV1 tanto a médicos
como a pacientes se les pueden negar tratamientos que tienen el potencial de mejorar sustancialmente la EPOC17.
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VARIABLES Y MARCADORES EN LA EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
ser predictivo de la morbilidad y la mortalidad. En este sentido, debe
producir el mismo rendimiento a través de todos los pacientes (capacidad discriminadora), al igual que entre pacientes (capacidad de evaluación). c) Selectivo y específico. El marcador no debe estar influido
por los efectos de confusión como las comorbilidades u otros factores.
d) Fiable. El marcador debe rendir invariablemente en diferentes ámbitos, administrado a diferentes pacientes por diferentes profesionales
sanitarios o personal de investigación. e) Coherencia interna. Los cuestionarios e instrumentos similares, como las tarjetas diarias, deben
caracterizarse por una coherencia interna. f) Repetible. Las determinaciones deben ser estables y sólo deben cambiar si lo hace la enfermedad subyacente. g) Interpretable. Las determinaciones obtenidas con
el marcador (p. ej., puntuaciones de un cuestionario) deben traducirse
en resultados interpretables clínicamente. h) Simples. Las pruebas y
análisis deben adaptarse fácilmente a las estrategias habituales existentes. Para los biomarcadores, los análisis no deben requerir procedimientos o material más allá de los de referencia en un laboratorio clínico. En general, las técnicas no cruentas son más cómodas y aceptables
para los pacientes. i) Rentable. Los ahorros obtenidos como consecuencia de la mejora del tratamiento compensan el coste de la monitorización.
Representan un elevado número de requisitos y es difícil que un marcador individual los cumpla todos, de modo que es inevitable un cierto
grado de compromiso. En la práctica, el grado hasta el cual un marcador se corresponde con este perfil de características evoluciona con el
tiempo como parte de la validación35. Con un nuevo marcador es poco
probable que pueda establecerse claramente la reproducibilidad y
potencia predictiva pero su relación con el mecanismo de la enfermedad subyacente puede ofrecer la promesa de una mejora de la comprensión y una evaluación más exhaustiva de la enfermedad, lo que puede
establecerse con el tiempo. Como se ha observado previamente, el
grado de novedad de un marcador se relaciona inversamente con el grado hasta el cual se valida4.
Puede considerarse que en términos generales los procesos de validación de un marcador para usar en la investigación y en los ensayos clínicos se clasifican en 3 fases (tabla 2). La primera fase incluye la
TABLA 2
demostración de que es apropiado para la historia natural de la enfermedad y es verosímil que prediga los resultados clínicos. Los cambios
en la frecuencia y/o magnitud del marcador deben correlacionarse
estrechamente con los resultados/desenlaces clínicos. En la segunda
fase de validación, los tratamientos conocidos por ser eficaces en esa
enfermedad particular deben demostrar efectos sobre el marcador que
coincidan con una mejora de los resultados/desenlaces clínicos. En los
estudios que comparan diferentes tratamientos, el tamaño del efecto
debe correlacionarse con cambios en otros resultados clínicos relacionados o con marcadores validados. La fase final de validación requiere una demostración de que los cambios de los valores del marcador
relacionados con el tratamiento se correlacionan con cambios positivos
de los resultados/desenlaces clínicos. La validez del marcador debe
evaluarse en tratamientos que actúan a través de diferentes mecanismos. Por ejemplo, en la EPOC la validez del marcador debe evaluarse
para los preparados broncodilatadores y antiinflamatorios. En esta
fase también debe evaluarse si la validez del marcador se limita a un
estadio particular de la enfermedad o abarca el ciclo vital completo de
la enfermedad35.
NUEVOS MARCADORES POTENCIALES
PARA LA EVALUACIÓN DE LA EPOC
Aunque en la actualidad se dispone de muy pocos marcadores validados adecuadamente, un elevado número de marcadores candidatos
podrían ser potencialmente valiosos para la evaluación de la EPOC.
Una diversidad de estos marcadores se describen en la tabla 3 y, más
adelante, pero la lista no debe considerarse exhaustiva. Con objetivos
de claridad, se han agrupado en diferentes subgrupos.
Marcadores biológicos
La validación de nuevos marcadores biológicos es un proceso difícil y
que consume mucho tiempo. Puesto que la inflamación de las vías respiratorias es un componente esencial en la patogenia de la EPOC, las
células inflamatorias y los mediadores de la inflamación representan un
objetivo lógico como potenciales marcadores para monitorizar la enfermedad y evaluar las intervenciones terapéuticas. La EPOC se caracteriza por neutrofilia36 y un aumento de la concentración de los mediadores inflamatorios, incluida la IL-637, IL-838,39, TNF-alfa37,39 y el
Fases del proceso de validación de marcadores para los ensayos clínicos terapéuticos35
Clasificación
Descripción
Validación
Fase 1
Marcador de la historia natural
Demostración de una relación entre frecuencia/magnitud del marcador
y resultados/desenlaces clínicos
Fase 2
Reflejo de los mecanismos subyacentes de la enfermedad
Predicción de los resultados clínicos con independencia
del tratamiento
Marcador de la actividad biológica
Fase 3
Respuesta al tratamiento
El cambio de la frecuencia/magnitud del marcador se corresponde
con la potencia terapéutica
Marcador de la eficacia terapéutica
Un cambio precoz del marcador predice el resultado clínico
en el contexto de un tratamiento activo
En condiciones ideales, el marcador podría usarse como variable
indirecta de los resultados clínicos
EUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
Los ensayos de fase I/II demuestran efectos apropiados sobre el marcador
con una intervención terapéutica
Efectos dosis-dependientes del tratamiento sobre el marcador
Demostración de que el marcador predice los resultados/desenlaces clínicos
y responde al tratamiento en ensayos sobre resultados
La validación debe establecer si el marcador es aplicable a todos los estadios
de la enfermedad y a todas las intervenciones
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VARIABLES Y MARCADORES EN LA EVALUACIÓN DE LA ENFERMEDAD
PULMONAR OBSTRUCTIVA CRÓNICA
TABLA 3
Marcadores potenciales para la evaluación de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica
Marcadores biológicos
Marcadores fisiológicos
Marcadores sintomáticos
Marcadores celulares expectorados de inflamación
Marcadores de la función pulmonar
Síntomas
Neutrófilos, macrófagos, eosinófilos, mastocitos, linfocitos
Capacidad inspiratoria, DL,CO
Marcadores solubles expectorados de inflamación
Exámenes fisiológicos de obstrucción de las vías
TNF-alfa, IL-8, MPO
respiratorias de pequeño calibre
Gases espirados
Insuflación pulmonar
NO, CO, H2O2
Condensado del aire espirado
LTB4, citocinas, aldehídos
Escala de disnea del MRC, Índice de
disnea basal/índice de disnea
Tasa de declive de la función pulmonar
de transición, escala de disnea
Pruebas de esfuerzo
de la UCSD
Prueba de la marcha durante 6 min
Marcadores en sangre periférica
Cuestionario respiratorio del MRC
Disnea
Hiperreactividad bronquial
Estado de salud específico de enfermedad
(calidad de vida relacionada con la salud)
Neutrófilos activados, TNF-alfa, receptores de TNF soluble,
Función del músculo esquelético
Cuestionario de enfermedades respiratorias
IL-6, IL-8, PCR
Masa corporal magra
crónicas, Cuestionario respiratorio
Técnicas de diagnóstico por imagen
de St George, cuestionario de problemas
Concentración en esputo de proteasa/antiproteasa
HNE, MMP, alfa1-AT, SLPI, TIMP
TC, TEP, RM con gas hiperpolarizado
respiratorios, Cuestionario del estado
Concentración de EGF en esputo
Exacerbaciones
de la función pulmonar y disnea, escala
Marcadores en orina
Tasa
del estado de la función pulmonar,
Marcadores de la degradación de la matriz,
Tipo
cuestionario de EPOC clínica
por ejemplo desmosina
Cuantificación del moco luminal de las vías respiratorias Estado de salud genérico
Parámetros de hipertensión pulmonar
SF-36, perfil de salud de Nottingham,
EuroQol 5D
TNF-alfa: factor alfa de necrosis tumoral; IL, interleucina; ECP, proteína catiónica eosinófila; MPO, mieloperoxidasa; NO, óxido nítrico; CO, monóxido de carbono; H2O2,
peróxido de hidrógeno; LTB4, leucotrieno B4; PCR, proteína C reactiva; HNE, elastasa neutrófila humana; MMP, metaloproteinasas de matriz; alfa1-AT, alfa1-antitripsina;
SLPI, inhibidor de la proteasa leucocitaria secretora; TIMP, inhibidores tisulares de las metaloproteinasas de matriz; ECG, factor de crecimiento epidérmico;
DL,CO, capacidad de difusión pulmonar de monóxido de carbono; TC, tomografía computarizada; TEP, tomografía por emisión de positrones; RM, resonancia
magnética; MRC, Medical Research Council; UCSD, University of California, San Diego; SF-36, Short Form 36; EPOC, enfermedad pulmonar obstructiva crónica.
leucotrieno B440,41. En la EPOC tiene lugar una inflamación de las vías
respiratorias que también se observa en fumadores sin la enfermedad42,43 y en pacientes con la enfermedad pero que son ex fumadores44,45. Por esta razón la presencia de inflamación de las vías respiratorias no es lo suficientemente específica para actuar como marcador
de la enfermedad.
Los estudios han tratado de establecer si la EPOC se asocia con un
patrón completo de inflamación de las vías respiratorias diferente de
lo observado en fumadores sin la enfermedad u otros procesos incluido
el asma46. En una comparación de las células inflamatorias de las vías
respiratorias periféricas de fumadores con y sin EPOC, se detectaron
mayores recuentos de linfocitos T CD8+ en las biopsias de pacientes
con EPOC. Sin embargo, el recuento de neutrófilos, macrófagos y linfocitos T CD4+ fue similar en pacientes con o sin EPOC47. También se
han detectado diferencias en el patrón de la inflamación en la EPOC
comparado con el asma. En una comparación de pacientes con antecedentes de EPOC o asma y grados similares de obstrucción fija del flujo aéreo e hiperreactividad de las vías respiratorias, en pacientes con
antecedentes de EPOC se identificó un recuento significativamente
mayor de neutrófilos y menor de eosinófilos en esputo y líquido de
lavado broncoalveolar, al igual que un menor cociente de linfocitos T
CD4+/CD8+48. Por lo tanto, aunque parece ser que la EPOC puede
asociarse con un perfil particular de cambios inflamatorios, se requiere una mejor comprensión de los mecanismos inflamatorios en la enfer230
VOLUMEN 7 NÚMERO 3
medad para determinar si alguna célula o mediador inflamatorio, solos
o en combinación, son lo suficientemente específicos para actuar como
marcadores de la enfermedad.
Aunque se ha prestado una atención considerable a los biomarcadores
pulmonares, no es necesario que estén presentes en las vías respiratorias o se obtengan en muestras de los pulmones. Se dispone de pruebas recientes de que la concentración sanguínea del reactante de fase
aguda proteína C reactiva (PCR) puede ser un marcador de inflamación
en las vías respiratorias, y responder al tratamiento con inhaladores49,50.
En el contexto de los marcadores biológicos, debe hacerse una distinción entre los usados para evaluar la actividad o la gravedad de la enfermedad en el estado estable y los utilizados para definir una exacerbación aguda (que, por analogía, sería el equivalente EPOC al análisis de
troponina para el infarto agudo de miocardio). La identificación de biomarcadores para las exacerbaciones proporciona un buen ejemplo de
uno de los problemas clave en el desarrollo de un biomarcador: la necesidad de una definición precisa del fenotipo de la enfermedad. Hoy día,
no se ha consensuado ningún método para identificar una exacerbación
aguda desde un punto de vista clínico. Esto dificulta la identificación de
un biomarcador preciso, sensible y específico. Es posible que, en último término, pueda ocurrir lo inverso. La ciencia básica puede identificar un biomarcador de inflamación aguda que caracterice una exacerEUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
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bación, proporcionando por tanto una estrategia de validación de los
métodos clínicos simples para la identificación cuando en la práctica
habitual se produce una. Una exacerbación de la EPOC representa un
interesante aspecto de la discusión en el contexto de los marcadores y
los resultados o desenlaces. Probablemente es tanto un resultado con
consecuencias importantes para el paciente como un marcador de los
procesos patológicos subyacentes.
Incluso si algunos de los supuestos biomarcadores de la EPOC
demuestran la sensibilidad y especificidad necesarias, su introducción
en la práctica clínica sistemática requerirá una sustancial inversión de
tiempo y dinero como soporte del desarrollo de análisis, logística e
infraestructura. Un problema adicional es que la validación de estos
marcadores requerirá análisis que en la actualidad no se efectúan sistemáticamente en el laboratorio clínico. Hasta la fecha, la mayor parte de
estudios que contribuyen a una validación de este tipo de un marcador
han sido de tamaño relativamente pequeño.
Marcadores fisiológicos
La identificación y validación de los marcadores fisiológicos no es
sencilla. A diferencia de los biomarcadores, que en general representan una entidad química bien definida, los marcadores fisiológicos
suelen requerir un acuerdo entre investigadores en relación con las
definiciones y métodos de determinación. La hiperreactividad bronquial es un ejemplo para el que todavía no se ha alcanzado una estrategia plenamente estandarizada después de casi 3 décadas51,52. Las
determinaciones de la obstrucción de las vías respiratorias de pequeño
calibre mantienen la promesa de proporcionar un análisis más exhaustivo de la morbilidad asociada a la EPOC53,54 aunque esto nunca se
ha puesto en claro. Más recientemente, se han identificado como marcadores importantes de la EPOC la capacidad vital inspiratoria55,56 y
la hiperinsuflación dinámica57,58; en la actualidad ambas son difíciles
de determinar y estandarizar. La capacidad vital inspiratoria puede
incorporarse en ensayos clínicos, en especial los relacionados con
tratamientos farmacológicos, y alcanzar la práctica habitual, pero la
hiperinsuflación dinámica sigue siendo una prueba de laboratorio
sofisticada.
Los marcadores fisiológicos pueden cambiar con el tiempo y esto ha
dado lugar al desarrollo de parámetros derivados como el declive del
FEV1 durante un año. Se ha convertido en un marcador bien aceptado
del deterioro de la EPOC que puede cambiar con una intervención
terapéutica, como el abandono del tabaquismo22, pero requiere múltiples determinaciones cuidadosas efectuadas a intervalos durante
varios años y es más apropiado para grupos de pacientes que individualmente.
La tensión de oxígeno arterial (PaO2) es otro ejemplo de un marcador
fisiológico importante que se determina como variable continua pero se
utiliza para clasificar la hipoxia en grave o menos grave, en función de
que sus valores se encuentren por encima o por debajo de un valor de
corte específico (7,5 kPa).
Marcadores de la estructura y la anatomía funcional
Hasta recientemente, la determinación cuantitativa de la estructura pulmonar ha requerido la resección pulmonar o muestras postmortem,
pero se están estableciendo métodos de estandarización de imágenes
pulmonares utilizando tomografía computarizada de alta resolución59-61.
Esto permite que los ensayos multicéntricos utilicen este tipo de determinación como marcador indirecto de los cambios de la estructura pulmonar debidos a la EPOC. Más recientemente, las imágenes funcionaEUROPEAN RESPIRATORY JOURNAL
les a través de la tomografía por emisión de positrones y la resonancia
magnética utilizando helio y xenón hiperpolarizados son nuevos desarrollos prometedores62-64 aunque todavía están lejos de una estandarización.
Marcadores sintomáticos
Numerosos aspectos de la EPOC sólo pueden evaluarse a través de los
síntomas referidos por los pacientes. Algunos de estos sólo incluyen el
registro simple de síntomas como la tos, sibilancias, disnea y color del
esputo. Este último es un ejemplo de marcador indirecto, debido a las
pruebas disponibles de que el esputo de color verdoso se asocia con
una mayor probabilidad de la presencia de una infección bacteriana en
la enfermedad que el esputo mucoide65. Cuando se registran síntomas,
es importante la estandarización, pero, con frecuencia, no se dispone de
un formato acordado de términos o un sistema de escalas para cuantificar los datos de los síntomas. Esto es importante porque en el asma se
ha demostrado que la formulación de parámetros globales simples de la
gravedad afecta a la respuesta de los pacientes66. Además, con pocas
excepciones, no se ha alcanzado un consenso relativo a las opciones
de respuesta. Una notable área de excepción son las escalas de disnea.
Se han diseñado numerosas escalas y muchas se han validado y estandarizado67-69, pero no se dispone de métodos de conversión entre ellas,
de modo que no es posible hacer comparaciones directas de las determinaciones de disnea efectuadas usando escalas y unidades diferentes.
Los aspectos concernientes al desarrollo de marcadores se vuelven más
complejos cuando se combinan diferentes componentes produciendo
una determinación global individual. Esto puede efectuarse con el objetivo de obtener una puntuación sumaria para una variedad de síntomas
o producir una escala para un concepto teórico, como el estado de
salud. Para determinar el deterioro de la salud en la EPOC se han desarrollado numerosos cuestionarios, revisados recientemente en otra
publicación70. Al igual que con el FEV1, en la actualidad es posible calcular la tasa anual de deterioro de la salud para algunos cuestionarios
sobre el estado de salud, y demostrar que cambia con el tratamiento71.
A diferencia de muchos marcadores de la EPOC, para algunos cuestionarios del estado de salud están disponibles valores indicativos del
umbral de significación clínica72. La validación de estos cuestionarios
es una tarea compleja y, hasta recientemente, no ha sido posible examinar por completo las propiedades de determinación de estos instrumentos. En la actualidad, la introducción de modelos probabilísticos, como
el modelo del parámetro 1 de Rasch, permite el examen de las propiedades de determinación fundamentales de los cuestionarios73. Esto permitirá que se modifiquen los cuestionarios existentes o que se creen
otros nuevos con propiedades de medición similares a las determinaciones físicas, fisiológicas y biológicas.
Un área específica en la que se requiere mayor investigación concierne al establecimiento de una equivalencia entre los diferentes cuestionarios cuya finalidad es determinar lo mismo. En un sentido esto ya es
posible ya que algunos instrumentos han establecido la diferencia mínima clínicamente importante (MCID). La MCID puede usarse como
punto de referencia frente al qué evaluar la magnitud del cambio con
el tratamiento. Una descripción de las MCID está fuera del ámbito de
este artículo, pero recientemente en un volumen completo de la revista
se han abordado los problemas de las MCID a través de una amplia
variación de marcadores de la EPOC74.
Marcadores extrapulmonares
Con el reconocimiento de que los aspectos extrapulmonares de la
EPOC son importantes, se requieren marcadores estandarizados de la
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función del músculo esquelético y de la masa corporal magra75,76. La
capacidad de ejercicio es un importante marcador que es consecuencia
de una multitud de efectos de la enfermedad. Los exámenes de campo
de la capacidad de ejercicio, como la prueba de la marcha durante 6
min, requieren una estandarización, en particular en cuanto al aliento
proveído a los pacientes77 pero se han descrito valores normales78 y se
ha establecido un umbral de la significación clínica79. La prueba de la
marcha de ida y vuelta está estandarizada80 pero todavía no documentada tan ampliamente como la de la marcha durante 6 min. Las pruebas
de ejercicio basadas en el laboratorio, como el umbral anaeróbico y la
capacidad de ejercicio máxima limitada por los síntomas, son medidas
de las consecuencias globales (es decir pulmonares más extrapulmonares) de la EPOC81-82. Sin embargo, todavía no se dispone de un método consensuado a nivel internacional para definirlas y medir estos parámetros.
establecerse utilizando estudios basados en la población y métodos
estadísticos apropiados. En segundo lugar, es necesario identificar los
criterios de la presencia de la enfermedad, que pueden ser un problema porque, si ya está disponible un criterio fiable, no es necesario
otro, a menos que sea más simple y su uso sea de menor coste. Por
dicha razón, con frecuencia, es necesario disponer de múltiples criterios. Por ejemplo, para validar una sustancia presente en el condensado
del aire espirado como marcador diagnóstico de la EPOC, los criterios
mínimos para la presencia de la enfermedad probablemente incluirían
unos antecedentes característicos de la enfermedad, antecedentes significativos de tabaquismo y un cociente FEV1/FVC posbroncodilatador <
del 70%. Tras establecer un posible valor umbral del marcador que
indique la presencia de la enfermedad, acto seguido es necesario examinar su sensibilidad y especificidad en otros pacientes y en otros
ámbitos.
Los marcadores biológicos de la inflamación también pueden ser
extrapulmonares. Por ejemplo, se ha descrito una asociación entre un
aumento de la concentración plasmática de PCR y el deterioro de la
función pulmonar en la EPOC49. No obstante, es importante clarificar la naturaleza de estas asociaciones. Antes de que puedan extraerse
inferencias fiables de la utilización de estos marcadores deberán resolverse diversos problemas como si un marcador sistémico de la inflamación es el “rebosamiento” del lugar primario en los pulmones, un
marcador de un proceso inflamatorio sistémico que está provocando
una lesión en los pulmones, o es consecuencia de un proceso secundario en otros órganos como resultado de la enfermedad primaria en
aquéllos.
En comparación, los marcadores de eficacia deben ser sensibles a ligeros efectos del tratamiento a través de una amplia variación de gravedad de la enfermedad. Esto requiere un rendimiento lineal característico, en condiciones ideales, con determinaciones escalonadas que
permitan una precisión. Habitualmente se supone (aunque rara vez se
demuestra) que los marcadores se caracterizan por propiedades reales
de una escala de intervalo, es decir se comportan como reglas. Con
una escala de intervalo, la distancia entre dos puntos de aquélla significa lo mismo, con independencia de la posición a lo largo de la regla
en la que se coloquen los dos puntos. Las propiedades de determinación fiables de este tipo son muy importantes; una escala irregular o no
lineal puede plantear importantes problemas de interpretación de los
datos.
Marcadores combinados
La EPOC es una enfermedad compleja, polifacética y ya se ha hecho
referencia a las variables sumarias como la determinación de la capacidad de ejercicio y del estado de salud. Estos marcadores producen
una puntuación que refleja una diversidad de efectos de la enfermedad, pero otra estrategia reciente ha sido crear una variable combinada
formada por marcadores conocidos por ser factores pronósticos de la
mortalidad: IMC, FEV1, y capacidad de ejercicio (índice BODE)83. Se
ha demostrado que es un mejor factor pronóstico de mortalidad que
el FEV1 solo. Al igual que con todos los índices combinados validados, cada determinación combinada debe efectuarse del mismo modo
que durante los estudios de validación para que el marcador global sea
fiable.
Propiedades de los marcadores e interpretación de sus
determinaciones
Los marcadores se usan para determinar los diferentes aspectos de la
enfermedad y proporcionar información útil desde un punto de vista
clínico, de modo que es importante clarificar la diferencia entre las propiedades del marcador y las inferencias clínicas extraídas de las determinaciones efectuadas con éste.
Las propiedades exigidas a un marcador dependerán del contexto en el
que se utilice. Para los marcadores diagnósticos, debe estar presente
una clara distinción entre los límites normales y los anómalos. El marcador diagnóstico normal debería deparar un rendimiento no lineal
característico, con un cambio rápido en la transición desde el estado
normal al patológico. En general, no es así y los límites son un punto
definido a lo largo de un continuum, siendo un ejemplo el cociente
FEV1/capacidad vital forzada (FVC), necesario para el diagnóstico de
la EPOC. La validación de estos marcadores requiere una serie de
pasos específicos. En primer lugar, los límites de la normalidad deben
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Aunque es importante garantizar que la distancia entre los puntos de
una escala es constante, esto no significa necesariamente que la implicación de una diferencia dada en el nivel del marcador de la enfermedad sea la misma en todos los puntos a lo largo de la escala. Puede ser
útil una analogía con la temperatura. Los termómetros tienen propiedades de escalamiento de intervalo, pero se observan importantes y diferentes implicaciones de las propiedades físicas del agua con un cambio de temperatura de -1 y +1 oC y entre +99 y +101 oC. De forma
parecida, en la EPOC, el impacto en los resultados de un cambio de
200 ml en el FEV1 para un individuo cuyo valor es de 3,0 l será muy
diferente de un paciente con un valor de 700 ml. Es muy importante
hacer una distinción clara entre el cambio del marcador y la implicación clínica de este cambio, es decir su efecto sobre el resultado. En
muchos casos un cambio equivalente del marcador producirá cambios
muy diferentes del resultado, con frecuencia en función del estado
basal del paciente.
CONCLUSIÓN
En la actualidad es limitada la variedad de marcadores disponibles
para valorar la enfermedad pulmonar obstructiva crónica y comparar
la eficacia de las diferentes estrategias de tratamiento. A pesar de que
el volumen espiratorio forzado en el primer segundo ha llegado a usarse casi como un marcador global de la enfermedad, no refleja la carga
total del proceso en pacientes o la naturaleza multifactorial de la enfermedad. En consecuencia, se requiere la identificación y validación de
nuevos marcadores para proporcionar datos adicionales de la patogenia y epidemiología de la enfermedad, al igual que permitir una evaluación más exhaustiva de las nuevas intervenciones terapéuticas.
Aunque el desarrollo y validación de marcadores es una tarea difícil
que requiere una inversión considerable de tiempo y recursos, los
progresos en esta área son decisivos para mejorar los conocimientos
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y el tratamiento de esta enfermedad crónica, debilitante y cada vez
más frecuente.
AGRADECIMIENTOS
La redacción de este manuscrito se financió con una beca educativa de
GlaxoSmithKline.
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