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DETERMINANTES
POR DENGUE.
GENÉTICOS DE LA SUSCEPTIBILIDAD A LA INFECCIÓN
ROSA MARÍA DEL ANGEL.
El dengue es la enfermedad viral transmitida por mosquitos más importante en el
mundo. Cada año más de medio millón de individuos adquieren el virus pero solo
algunos de ellos mueren a causa de la infección. ¿Qué hace que algunos
individuos sufran una forma benigna de la enfermedad y para otras ésta pueda
ser mortal? Son múltiples factores los que participan en aumentar la
susceptibilidad al virus y éstos se analizan en el artículo presentado.
La primera epidemia reportada de dengue ocurrió en 1779-1780 en Asia, África y
América del Norte. La aparición simultánea en los tres continentes fue indicio de
que el virus y su mosquito vector tenían la capacidad de distribuirse en zonas
específicas de los tres continentes. El lento movimiento del virus y del vector hizo
que se presentaran brotes esporádicos de la enfermedad pero solo en su forma
benigna, conocida como fiebre del dengue. Después de la Segunda Guerra
Mundial, el virus se diseminó, presentándose en una misma población más de un
serotipo del virus lo que llevó a un aumento brusco en el número de casos de
fiebre del dengue y la aparición de una nueva forma de la enfermedad, más
severa, conocida como dengue hemorrágico, que podía llevar al paciente a la
muerte.
Hoy en día, el dengue es la enfermedad viral transmitida por artrópodos de mayor
impacto en la salud pública. El virus dengue es transmitido de manera endémica
en más de 100 países, ubicados en las regiones subtropicales y tropicales de todo
el planeta y se estima que más de 2500 millones de personas viven en áreas de
riego para la transmisión de la enfermedad. El dengue afecta alrededor de 100
millones de personas y causa cerca de medio millón de casos de dengue
hemorrágico cada año. Las formas severas de la enfermedad están asociadas a
tasas de mortalidad que pueden alcanzar hasta el 5%, especialmente en niños.
La incidencia del dengue ha aumentado de manera abrupta a partir de la década
de los 50, en parte, debido a la expansión del área geográfica que han venido
ocupando sus vectores. Por ejemplo, la reinfestación del continente americano
con A. aegypti a finales de la década de los 80, trajo como consecuencia un
aumento dramático en el número de casos y la co-circulación de varios serotipos.
De hecho, en muchos países del mundo como México, co-circulan de manera
endémica los 4 serotipos de dengue.
El virus del dengue (del cual se han descrito cuatro serotipos), es un virus
pequeño, redondo, envuelto y contiene como material genético una molécula de
RNA de cadena sencilla. Sobre la membrana viral se encuentran dos proteínas, la
proteína de la envoltura (E) y la proteína de la membrana (M). La proteína E es la
responsable de la entrada del virus a la célula huésped y es la que induce los
anticuerpos neutralizantes (protectores). El virus es transmitido por las hembras
de varias especies de mosquitos del genero Aedes. El ciclo urbano del dengue es
mantenido por el mosquito Aedes aegypti, el cual es un mosquito de hábitos
domésticos y actividad principalmente diurna. A diferencia de lo que ocurre con la
fiebre amarilla, poco se conoce del ciclo selvático del dengue. Existen reportes de
infección con dengue en murciélagos, marsupiales y roedores, pero se ignora si
estas especies selváticas son ciertamente reservorios del virus. Lo que si se ha
reportado, es que las hembras de mosquito infectadas son capaces de transmitir
el virus a sus huevos, por lo cual se presume que no es necesaria la presencia de
huéspedes vertebrados para el mantenimiento del virus en la naturaleza.
La mayor parte de las infecciones causadas por el virus dengue, son
asintomáticas, sin embargo, en un cierto número de casos se presentan alguna de
las dos formas clínicas de la enfermedad, la fiebre del dengue y el dengue
hemorrágico. La fiebre del dengue se caracteriza por su inicio súbito, dolor de
cabeza, dolor retrorbitario (atrás de los ojos) al igual que dolor en músculos y
articulaciones, lo que suele hacer familiar la denominación “fiebre quebrantahuesos”. Es importante mencionar que, independientemente de lo incapacitante
de los síntomas, una vez terminada la fiebre por dengue la recuperación del
paciente es completa y queda protegido de por vida contra el serotipo del virus
que causó la enfermedad, pero no así contra los otros tres serotipos.
En la complicación más común de la infección por dengue, la fiebre hemorrágica
por dengue, el paciente muestra los síntomas característicos de la fiebre por
dengue, sin embargo, cuando éste debía mejorar y la fiebre ceder, se presenta un
deterioro súbito del estado general manifestado por postración, presión sanguínea
baja y manifestaciones hemorrágicas, inicialmente petequias y posteriormente
hemorragias nasales, sangrado de tubo digestivo y neumonía hemorrágica. Estas
complicaciones pueden hacer que el paciente caiga en shock y llevarlo a la
muerte.
Son muchos los estudios que se han realizado para determinar que elementos
hacen que unos pacientes sufran de fiebre del dengue y otros de dengue
hemorrágico De manera general existen dos teorías, no mutuamente excluyentes,
para explicar las formas graves de la enfermedad. La teoría mas comúnmente
aceptada se conoce como la hipótesis de la infección secundaria o de la entrada
incrementada (ADE). Esta teoría explica que el paciente que sufre de una
infección secundaria con un serotipo del virus del dengue, diferente a que lo
infectó la primera vez, tiene un riesgo aumentado de desarrollar dengue
hemorrágico, pues el virus se asocia con el anticuerpo y este complejo penetra al
macrófago a través del receptor Fc, aumentando la cantidad de células infectadas
y con esto aumentando la viremia.
La otra hipótesis asume que el virus dengue, como todos los virus que infectan
células animales, varia y muta genéticamente cuando se mueve entre huéspedes,
el mosquito vector y el humano. Durante estos pases, el virus adquiere un
potencial patogénico mayor. Estas mutaciones son aleatorias, sin embargo, la
ventaja evolutiva que otorgan, conllevan la selección natural de virus con alta
capacidad replicativa y en consecuencia, mayor patogenicidad, transmisibilidad y
potencial epidémico. Desde luego que existe evidencia epidemiológica y de
laboratorio en apoyo de ambas teorías y pueden ambas participar en el desarrollo
de las formas graves.
Distinta virulencia del genotipo viral. Diversos estudios han mostrado que
los virus de origen asiático se encuentran asociados con mayor frecuencia a casos
de dengue hemorrágico con relación a virus de origen americano. Esta
observación puede deberse a que los virus de origen asiático pueden replicarse
más eficientemente en células dendríticas y macrófagos que los genotipos
americanos. A este respecto, se ha demostrado para virus dengue tipo 2 aislado
de pacientes con dengue hemorrágico se replican más eficientemente que los
aislados de pacientes con fiebre del dengue.
Por otro lado, también se ha visto que los mosquitos Aedes son más susceptibles
a la infección por genotipos asiáticos que por los americanos, favoreciendo la
transmisión de genotipos asiáticos.
Además de todo lo antes mencionado, se debe considerar que también existen
determinantes genéticos que confieren susceptibilidad a la infección por dengue
en humanos. A este respecto, a principios del 2009 se publicó una revisión en
donde se analizaron los determinantes genéticos de susceptibilidad a dengue
(Coffey, L.L., Mertens, E., Brehin, A.C., Fernandez-García, M.D., Amara, A.,
Després, P., and Sakuntabhi, A. 2009. Human genetic determinants of dengue
virus susceptibility. Microbes and infection 11; 143-156). Estos determinantes
son:
a)
b)
c)
d)
Grupo étnico. Se han realizado diversos estudios epidemiológicos
en donde se ha observado que existe una susceptibilidad mayor en
la población caucásica con respecto a la asiática. También se ha
observado que el número de casos de dengue hemorrágico es
considerablemente más bajo en la población negra africana.
Tipo sanguíneo. En un solo estudio realizado con niños en Tailandia
se ha visto que los niños con grupo sanguíneo AB son más
susceptibles a tener dengue hemorrágico que los niños con tipo
sanguíneo O, A o B.
HLA. A pesar de que para algunas enfermedades si se ha observado
una clara correlación entre ciertos alelos de HLA y susceptibilidad,
para dengue, no se ha asociado consistentemente ningún alelo de
HLA con susceptibilidad incrementada a la infección por dengue.
Lo más que se ha visto es que algunos alelos muestran una
susceptibilidad incrementada a la infección por ciertos genotipos de
dengue.
Marcadores de patogénesis. Uno de los eventos que han
documentado varios autores en las formas graves de la
enfermedad, es la mayor viremia, mayor producción de citocinas
proinflamatorias, entre ellas, el factor de necrosis tumoral (TNF ),
mayor producción de quimiocinas y activación del complemento.
Por otro lado, es bien sabido que la respuesta inmune innata por
e)
f)
excelencia para los virus de RNA es el interferón (IFN) y en la
infección por dengue se inducen IFN  y  y éste a su vez induce a
la enzima 2’ 5’ oligoadenilato sintetasa (OAS). La OAS activa la
RNAsa L la cual degrada el RNA viral e inhibe la replicación viral. Un
evento interesante observado en pacientes con dengue
hemorrágico y shock por dengue es la cantidad reducida de OAS
producida. Este hecho puede ser la consecuencia de una baja
capacidad transcripcional del individuo en shock o bien se debe a
fallas en la respuesta de IFN en estos pacientes.
Promotor de TNF. Como se mencionó anteriormente, una de las
citocinas asociada mayormente producidas en pacientes con
dengue hemorrágico es el TNF. A este respecto, se ha observado
que el polimorfismo de base única (SNP) localizado a 308
nucleótidos del sitio de inicio de la transcripción esta relacionado
con la susceptibilidad a la infección por dengue, ya que induce una
mayor producción de TNF
DC-SIGN. DC-SIGN también es conocido como CD209 y es una
lectina que participa en la unión de dengue a la superficie de
células dendríticas. La presencia de DC-SIGN en la superficie
determina la susceptibilidad celular a la infección. Una variante en
la región del promotor, que induce una reducida expresión de la
lectina se ha sugerido protege contra la fiebre del dengue pero no
contra el dengue hemorrágico, sugiriendo que DC-SIGN esta
implicado de manera diferencial en estos dos procesos patológicos.
Ya que la susceptibilidad a la infección por dengue es multifactorial, se ha visto
que algunos factores participan de manera diferencial en distintas poblaciones.
Por ejemplo, en relación a la edad, se ha observado que en América, la
enfermedad ocurre principalmente en adultos mientras que en Asia, los
principales afectados son niños. Esto puede deberse a que en Asia, los brotes
continuos hacen que los contactos iniciales con el virus sea durante la infancia,
mientras que en América, al sufrir solo de brotes esporádicos, buena parte de la
población adulta no se ha infectado nunca con el virus. Sin embargo, para el caso
especial de Nicaragua, se ha observado que la fiebre por dengue y el dengue
hemorrágico es más común en niños.
Con respecto al estatus nutricional, se ha observado que individuos mal nutridos
presentan una respuesta inmune pobre. Este hecho paradójicamente parece
proteger a ciertas poblaciones de la formas graves de la enfermedad,
principalmente de aquellas relacionadas con una respuesta inmune enérgica e
inespecífica. De la misma manera, la obesidad está positivamente asociada a
infección severa por dengue.
En la actualidad no existe una vacuna contra el dengue ni tratamiento antiviral
específico. El desarrollo de una vacuna eficaz ha sido difícil en parte debido a que
es importante que una vacuna contra el dengue presente ciertas características:
tiene que ser tetravalente, es decir, que proteja contra los cuatro serotipos, ya
que como se mencionó antes, la infección primaria puede predisponer a las
formas más severas de la infección. La vacuna también debe ser efectiva en la
población de 9 a 12 meses de edad, ya que los niños son una población expuesta
muy importante. Por otro lado, es deseable que la vacuna crezca en cultivos
celulares a grandes títulos para ser económica y finalmente la inmunidad que
confiera la vacuna debe ser de larga duración. Existen, por lo menos seis
candidatos a vacunas tetravalentes que se encuentran en la actualidad en
ensayos clínicos en humanos. Todos ellos consisten en virus vivos atenuados con
resultados prometedores en primates no-humanos. Las estrategias empleadas en
su desarrollo han sido variadas, e incluyen pases sucesivos de virus patogénicos
en células ajenas al huésped (por ejemplo, células de riñón de perro), o bien la
eliminación de 30 nucleótidos en la región .no traducida 3’ del genoma viral. Por
ultimo, también se han obtenido candidatos a vacunas usando virus
recombinantes que contienen los genes de las proteínas de la envoltura del virus
dengue en un vector de un virus atenuado relacionado (como el virus de la
vacuna 17D contra la fiebre amarilla), en donde el virus quimérico resultante
también es atenuado.
Si bien la vacuna puede ser una importante contribución al problema del dengue,
el hecho de que las formas graves de la enfermedad se deban a una gran
cantidad de factores, conlleva la necesidad de analizar la participación de cada
uno de estos elementos en la patogenia viral.
LECTURA
ADICIONAL:
COFFEY, L.L., MERTENS, E., BREHIN, A.C., FERNANDEZ-GARCÍA, M.D., AMARA, A., DESPRÉS, P., AND
SAKUNTABHI, A. 2009. HUMAN GENETIC DETERMINANTS OF DENGUE VIRUS SUSCEPTIBILITY. MICROBES AND
INFECTION 11; 143-156