Download Factores de Transcripción Receptores Nucleares de Hormonas

Mecanismos moleculares de la
acción de Hormonas Tiroideas
Factores de Transcripción
La región promotora es donde se forma el
complejo de iniciación conteniendo a la ARN
polimerasa.
™ Este proceso está regulado por la unión de
factores de transcripción específicos para cada
gen que se unen a sitios específicos en gen que
regulan. Generalmente estos sitios de unión se
encuentran en la región 5´
™
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ Existen
dos genes ubicados en diferentes
cromosomas que codifican para distintos
isoformas de THR
™ Cada uno de estos genes originan a su vez
diferentes receptores
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™
™
c-erbAα -2 difiere de TRα-1 en la región carboxi
terminal, originados por diferencias en el proceso de
remoción de intrones
TRβ-1 difiere de TRβ-2 en la región amino terminal,
originados por la elección de un promotor alternativo .
1
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ TRα-1,
TRβ-1 y TRβ-2 son verdaderos
receptores para T3, mientras que TRα-2 es
una proteína que no une a la T3.
™ Sin embargo TRα-2 puede actuar como un
inhibidor de la acción de los otros tipos de
receptores posiblemente compitiendo por
sitios TRE
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ Ratones
knockout para ambos tipos de
receptores han demostrado ser viables.
™ Sin embargo se ha demostrado la síntesis de
pequeñas formas de TRα y TRβ generadas por
splicing alternativo o uso alternativos de sitios
de comienzo de la traducción.
™ Estas isoformas podrían tener importancia
biológica
Citoplasma
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
TRα-1 y TRβ-1 son proteínas que se encuentran en
casi todos los tejidos.
™ Sin embargo mTRα-1 tiene su mayor expresión en
músculo cardíaco y grasa parda, mientras que TRβ-1
se expresa mayoritariamente en cerebro, hígado y
riñón.
™ Por otra parte mTRβ-2 se expresa selectivamente en
la hipófisis anterior y áreas específicas del
hipotálamo, cerebro en desarrollo y oído
™
Los receptores de hormonas
tiroideas en ausencia de su
ligando (T3) son moduladores
de la expresión de genes
(represores de la
transcripción)
Citoplasma
T3
Núcleo
Núcleo
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Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
Los receptores no unidos interaccionan con corepresores que impiden la transcripción.
™ Esta modulación se ejercería regulando el estado
de la cromatina (histonas)
™
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ Cuando
se une la T3, la afinidad del complejo
hormona-receptor por el co-represor disminuye
liberándose este último. Por otra parte la afinidad
por co-activadores aumenta (SRC1, TIF2,
TRAM1, CBP, etc)
™ Estos co-activadores tienen actividad
acetiltransferasas de histonas per se
Receptores Nucleares de
Hormonas Tiroideas
™ Se
han identificado dos tipos de co-represores
NCoR y SMRT.
™ A su vez estos co-represores interaccionarían con
histonas desacetilasas.
™ La desacetilación de histonas por el complejo
TR/co-represor mantendría a la cromatina
inaccesible para la maquinaria transcripcional.
Mecanismos Moleculares de la
Resistencia a la Hormonas
Tiroideas
La resistencia a la hormonas tiroideas es un
síndrome caracterizado por una disminución a la
respuesta hormonal en tejidos blanco.
™ Tales pacientes presentan niveles altos de T3 y T4
circulantes con TSH sérica no suprimida, con
ausencia de alteraciones en las proteínas
transportadoras, otras patologías o la ingesta de
drogas.
™ Se calcula su incidencia en uno de cada 50.000
nacimientos.
™
3
Las mutaciones hasta ahora
encontradas corresponden a la
variante β
No se han encontrado pacientes
con mutaciones en la isoforma
rT3α
Las mutaciones hasta ahora
encontradas corresponden a la
región carboxi terminal (dominio
de unión hormonal)
No se han encontrado
mutaciones en el dominio de
unión al DNA
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Five New Families with
Resistance to Thyroid Hormone
not Caused by Mutations in the
Thyroid Hormone
Receptor β Gene
¡Muchas Gracias por el
aguante!
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