Download Descargar PDF

Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 04/06/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
EDITORIAL
Prevención del rechazo inmunológico en el trasplante
de células madre embrionarias humanas
164.699
Carmen María Cabrera
Banco de Células Madre de Andalucía. Hospital Universitario Virgen de las Nieves. Granada. España.
Las células madre humanas embrionarias (hESCs, human
embryonic stem cells) proceden de la masa celular interna
de embriones preimplantacionales y son capaces de diferenciarse hacia las tres capas germinales embrionarias1. Se
trata por tanto de células con un potencial ilimitado para ser
trasplantadas o para regenerar tejidos dañados o enfermos
de una amplia variedad de procesos, como la diabetes, trastornos neurodegenerativos y enfermedades cardiovasculares2. Sin embargo, un problema importante asociado al uso
de las células madre embrionarias humanas en la regeneración tisular es el rechazo inmunológico debido a la incompatibilidad HLA entre donante y receptor. El sistema mayor
de histocompatibilidad o HLA tiene un papel central en el
inicio y desarrollo del rechazo inmunológico; los genes más
importantes implicados en este proceso codifican las moléculas HLA de clase I (HLA-A, B, y C) y las moléculas HLA
de clase II (HLA-DR, DP, y DQ). Las moléculas HLA de clase I se expresan en todas las células somáticas humanas,
mientras que las moléculas HLA de clase II se expresan
únicamente en un grupo restringido de células que intervienen en la presentación antigénica, como son las células
dendríticas, monocitos/macrófagos y otras células presentadoras de antígeno3. Las moléculas HLA son, por tanto,
esenciales en la activación de la respuesta inmune específica y en la inducción de la tolerancia gracias a la capacidad
que tienen de unir péptidos antigénicos y presentarlos a los
linfocitos T.
Actualmente, existen cuatro aproximaciones que están siendo investigadas para inducir tolerancia hacia las células madre embrionarias humanas trasplantadas. Una de ellas implica el desarrollo de una «línea celular hESC universal» que
no presente antígenos HLA en su superficie celular mediante el bloqueo de su expresión génica. Sin embargo, se ha
comprobado que los tejidos procedentes de ratones HLA-/son rechazados por ratones receptores inmunocompetentes
en una tasa comparable al de tejidos de ratones salvajes
(HLA positivos)4. Además, tenemos que considerar que la
ausencia de moléculas HLA impediría la presentación de
antígenos víricos y tumorales por parte de estás células y,
por consiguiente no podrían ser reconocidas por el sistema
inmune5,6.
La segunda posibilidad implica el empleo de la transferencia
somática nuclear, también conocida como clonación terapéutica (SCNT, somatic cell nuclear transfer), que consiste
en la introducción de un núcleo de una célula somática donante en un oocito enucleado para generar un blastocisto
del cual se derivaría una línea celular humana embrionaria7.
Correspondencia: Dra. Carmen M. Cabrera.
Banco de Células Madre de Andalucía.
Hospital Universitario Virgen de las Nieves.
Avda. de las Fuerzas Armadas, n.º 2. 18014 Granada. España.
Correo electrónico: [email protected].
Recibido el 20-4-2006; aceptado para su publicación el 24-5-2006.
Esta línea celular humana así creada es genéticamente idéntica a la célula donante, con la excepción del genoma mitocondrial que procede del oocito receptor. El genoma mitocondrial codifica proteínas que pueden funcionar como
antígenos menores de histocompatibilidad y, por lo tanto,
pueden igualmente contribuir al rechazo inmunológico de las
células trasplantadas8. Sin embargo, en defectos congénitos
y en enfermedades autoinmunes como la diabetes tipo I, la
aplicación de esta aproximación es inviable, ya que el reemplazamiento de tejidos genéticamente idénticos no resuelve
el defecto congénito y el fenómeno autoinmune puede aparecer de nuevo. En ambos casos, y para evitar estas complicaciones, la transferencia somática nuclear podría ser aplicada utilizando células somáticas de un origen distinto al del
paciente afectado; sin embargo, en este supuesto, al tratarse
de células alogénicas se requeriría de tratamiento inmunodepresor para prevenir el rechazo inmunológico.
Otra aproximación estaría basada en la creación de bancos
compuestos por líneas celulares embrionarias humanas con
diferentes tipajes HLA con suficiente diversidad para cubrir
las expectativas de una población con un amplio polimorfismo. En una publicación reciente, Taylor et al9 han estimado
que un banco compuesto por 150 líneas celulares embrionarias humanas cubriría a un 20% de la población con
compatibilidad para HLA-A, B y DR; un 38% para un alelo
HLA-A, o B; y un 84% con una única compatibilidad HLADR. Igualmente en este caso, dada la baja compatibilidad
HLA sería necesaria la utilización de fármacos inmunodepresores para prevenir el rechazo.
La última aproximación constituiría la generación de quimerismo hematopoyético, ya que se ha observado que aquellos
pacientes que reciben un trasplante de progenitores hematopoyéticos previo a un trasplante de órgano sólido del mismo donante no requieren tratamiento inmunodepresor para
prevenir el rechazo inmunológico10,11. Durante el desarrollo
normal del sistema inmune se genera tolerancia frente a antígenos y proteínas propias en médula ósea y timo. Las propias moléculas HLA altamente polimorficas actúan como los
principales antígenos responsables de inducir la tolerancia
inmunológica, bien cuando son presentadas por las propias
células presentadoras de antígeno del donante (presentación directa) o por las células presentadoras de antígeno del
receptor (presentación indirecta). Los linfocitos T alorreactivos del receptor que reconocen moléculas HLA no-idénticas
del donante son capaces de proliferar vigorosamente conduciendo al rechazo del injerto12. Por lo tanto, la compatibilidad de las moléculas HLA (tanto HLA de clase I como
de clase II) entre donante y receptor es necesaria para minimizar el rechazo inmunológico. Sin embargo, incluso en individuos HLA idénticos es posible el rechazo inmunológico
debido a la presencia de los antígenos menores de histocompatiblidad presentes en el donante. Para prevenir el rechazo inmune tanto en el trasplante de progenitores hematopoyéticos como en el de órganos sólidos se administran
Med Clin (Barc). 2006;127(8):291-2
291
Document downloaded from http://www.elsevier.es, day 04/06/2017. This copy is for personal use. Any transmission of this document by any media or format is strictly prohibited.
CABRERA CM. PREVENCIÓN DEL RECHAZO INMUNOLÓGICO EN EL TRASPLANTE DE CÉLULAS MADRE EMBRIONARIAS HUMANAS
fármacos inmunodepresores como la ciclosporina incluso
cuando existe una compatibilidad HLA completa. Estos fármacos inhiben la activación de todos los linfocitos
T, produciendo efectos secundarios graves, particularmente
después de un uso prolongado13. Con el quimerismo hematopoyético es posible inducir tolerancia disminuyendo o evitando el rechazo inmune sin el uso de fármacos inmunodepresores. Una forma de aplicar esta vía sería la de emplear
la misma línea embrionaria humana para derivar, por un
lado, células madre hematopoyéticas, y por otro lado, células del tipo celular de interés como miocardiocitos o células
beta-pancreáticas y realizar así un doble trasplante de ambos tipos celulares14.
Resumiendo, y teniendo en cuenta lo expuesto anteriormente, la estrategia de elección para prevenir el rechazo inmunológico resultaría en una combinación de dos de ellas.
Es posible elegir aquella línea celular embrionaria humana
que tenga la mejor compatibilidad HLA con el receptor seleccionada de un banco de líneas y derivar a partir de ella
células madre hematopoyéticas que induzcan tolerancia
cuando se inyecten conjuntamente con el tipo de células
específico derivado, evitando en lo posible el tratamiento inmunodepresor.
REFERENCIAS BIBLIOGRÁFICAS
1. Wobus AM, Boheler KR. Embryonic stem cells: prospects for developmental biology and cell therapy. Physiol Rev. 2005;85:635-78.
292
Med Clin (Barc). 2006;127(8):291-2
2. Doss MX, Koehler CI, Gissel C, Hescheler J, Sachinidis A. Embryonic
stem cells: a promising tool for cell replacement therapy. J Cell Mol Med.
2004;8:465-73.
3. Banchereau J, Steinman RM. Dendritic cells and the control of immunity. Nature. 1998;392:245-52.
4. Grusby MJ, Auchincloss HJ, Lee R, Johnson RS, Spencer J P, Zijlstra M,
et al. Mice lacking major histocompatibility complex class I and class II
molecules. Proc Natl Acad Sci USA. 1993;90:3913-7.
5. Bradley JA, Bolton EM, Pedersen RA. Stem cell medicine encounters
the immune system. Nat Rev Immunol. 2002;2:859-71.
6. Cabrera CM, Jimenez P, Cabrera T, Esparza C, Ruiz-Cabello F, Garrido
F. Total loss of MHC class I in colorectal tumors can be explained by two
molecular pathways: beta2-microglobulin inactivation in MSI-positive tumors and LMP7/TAP2 downregulation in MSI-negative tumors. Tissue
Antigens. 2003;61:211-9.
7. Stojkovic M, Lako M, Strachan T, Murdoch A. Derivation, growth and applications of human embryonic stem cells. Reproduction. 2004;128:259-67.
8. Simpson E, Roopenian D. Minor histocompatibility antigens. Curr Opin
Immunol. 1997;9:655-61.
9. Taylor CJ, Bolton EM, Pocock S, Sharples LD, Pedersen RA, Bradley JA.
Banking on human embryonic stem cells: estimating the number of donor cell lines needed for HLA matching. Lancet. 2005;366:2019-25.
10. Svendsen UG, Aggestrup S, Heilmann C, Jacobsen N, Koch C, Larsen B,
et al. Transplantation of a lobe of lung from mother to child following
previous transplantation with maternal bone marrow. Eur Respir J.
1995;8:334-7.
11. Kadry Z, Mullhaupt B, Renner EL, Bauerfeind P, Schanz U, Pestalozzi
BC, et al. Living donor liver transplantation and tolerance: a potential
strategy in cholangiocarcinoma. Transplantation. 2003;76:1003-6.
12. Kawai T, Sachs DH, Cosimi AB. Tolerance to vascularized organ allografts in large-animal models. Curr Opin Immunol. 1999;11:516-20.
13. Morales JM. Immunosuppressive treatment and progression of histologic
lesions in kidney. Kidney Int Suppl. 2005;S124-30.
14. Zhan X, Dravid G, Ye Z, Hammond H, Shamblott M, Gearhart J, et al.
Functional antigen-presenting leukocytes derived from human embryonic stem cells in vitro. Lancet. 2004;364:163-71.