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El Centro de Genomas Compartiendo Información - Nº24
PRUEBAS PARA DETERMINACIÓN DEL TROPISMO DEL VIH-1
“El VIH necesita de receptores en la superficie celular para poder infectar a la célula humana...”
¿Qué es el tropismo del VIH-1?
El VIH necesita de receptores en la
superficie celular para poder infectar
la célula humana. El receptor
principal es el así llamado CD4,
donde la región conservada número
4 de la gp120 del VIH se enlaza.
Luego, la región hipervariable
número 3 de la misma gp120 del
VIH-1 se enlazará a un receptor de
quimiocina celular que podrá ser el
receptor llamado CCR5 o el
receptor conocido como CxCR4.
Variantes distintas de VIH pueden
utilizar uno u otro receptor y esto es
lo que define el tropismo del VIH-1.
Si el virus utiliza el CCR5, esta
variante viral es conocida como R5
y si el virus utiliza el CxCR4 este
virus es llamado de X4. Después del
enlace con uno de los receptores de
las quimiocinas, la gp41 que es la
porción “transmembrana” de la
gp160 se enlazará con otro receptor
conocido como dominio de fusión.
*Figura 1
Ver en mayor resolución en el verso
Después de este último enlace,
ocurrirá la fusión de las membrana
del VIH con la membrana celular
seguido de la introducción de la
cápside viral para el interior de esta
célula.
¿Qué son los antagonistas del
CCR5?
¿Cuáles son las pruebas
tropismo existentes?
Son
moléculas
especialmente
concebidas para que se enlacen al
receptor CCR5 impidiendo de esta
forma que las cepas R5 infecten
esta célula. Existen actualmente los
antagonistas llamados de Marivoc
(registrado en Brasil) y Vicrivirok (en
fase de prueba).
La prueba considerada patrón de
oro o patrón de referencia para la
determinación del tropismo son las
pruebas de fenotipificación. Estas
pruebas normalmente crean un
virus
recombinante,
también
llamado de seudovirus a partir de un
virus de laboratorio y porciones del
gen que codifica la envoltura del
VIH-1 que infecta al paciente que
está siendo probado. Luego, este
virus es sometido a cultivos en
linajes celulares distintos que
expresen el receptor CCR5 o el
receptor CxCR4. Estas pruebas son
sumamente caras y trabajosas y no
son realizadas en rutina comercial
en nuestro país.
¿Por qué inhibir el CCR5?
Las
personas
se
infectan
originalmente por variantes virales
R5. A lo largo de la infección, el
virus puede sufrir mutaciones y
pasar a utilizar el CxCR4. Es
Interesante notar que raramente,
algunas personas pueden tener una
alteración genética que hace con
que el receptor CCR5 no se exprese
en la membrana celular. Estas
personas son resistentes a la
infección por el VIH y sus células no
se infectan por variantes R5 in vitro.
Aparentemente estas personas
viven naturalmente inclusive sin la
presencia de este receptor celular.
Siendo así, se encontró que sería
una buena estrategia la elaboración
de un medicamento que bloquease
el CCR5.
¿Quién es candidato al uso de los
Inhibidores del CCR5?
Las
personas
que
aún
no
desarrollaron el virus X4. Se estima
que después de 10 años de
infección con el VIH-1, la mitad de
las personas ya tendrán la
emergencia de virus X4. De esta
forma es necesaria una prueba de
laboratorio para que se excluya la
presencia de virus X4 antes del uso
de los antagonistas de CCR5.
*Virus del VIH
de
El Centro de Genomas Compartiendo Información - Nº24
Nosotros desarrollamos una prueba alternativa que utiliza la genotificación para la determinación del tropismo. Se parte del
principio obvio que toda alteración fenotípica del virus es precedida por una alteración en el genoma de este virus. De esta
forma son descritos correlatos genotípicos asociados a la presencia de los virus X4. En otras palabras, algunas mutaciones en
el gene que codifica el sobre del VIH ayudan a predecir el uso del receptor CxCR4. El Centro de genomas utiliza metodología
de secuenciación genómica para identificación de estas mutaciones, pudiendo predecir con sensibilidad los casos donde los
antagonistas de CCR5 no tendrán acción.
Una vez más, el Centro de Genomas innovando en ayuda al combate de la infección por el VIH.
Figura 1. Etapas del enlace entre los receptores celulares y
las porciones del VIH para que ocurra la fusión de las
membranas (paneles A, B, C y D).
Inicialmente ocurre la interacción entre la región C4 del
gp120 con el receptor CD4, seguido de la interacción de la
región V3 de la gp120 con el CCR5 (panel B).
Enseguida la gp41 queda expuesta y se une al dominio de
fusión (panel D), permitiendo la fusión de las membranas e
introducción de la cápside viral en el interior de la célula.
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Edición: Andrea Curty - Producción: Aldeia Brasil