Download COMENTARIOS CLÍNICOS Manejo terapéutico de la infección

COMENTARIOS CLÍNICOS
Manejo terapéutico de la infección crónica
por virus C
N. García González y J. Prieto Valtueña
Unidad de Hepatología. Departamento de Medicina Interna. Clínica Universitaria de Navarra.
Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.
Cuando han pasado algo más de 15 años desde la publicación del primer ensayo clínico con interferón en
la entonces llamada hepatitis no-A no-B 1, el manejo
terapéutico de la que es la causa más frecuente de hepatopatía crónica en nuestro medio, la infección crónica por el virus de la hepatitis C (VHC), todavía no ha
sido perfectamente establecido.
La evidencia disponible permite afirmar con un grado
de certeza razonable que la combinación de interferón
alfa pegilado (PEG-IFN) y ribavirina puede ser considerada como el estándar de tratamiento actual del paciente con hepatitis crónica por virus C no tratado
previamente. Estudios publicados recientemente 2,3 han
demostrado que el tratamiento con PEG-IFN, administrado por vía subcutánea una vez a la semana, combinado con ribavirina, durante 48 semanas, obtiene
unas tasas de respuesta virológica sostenida que pueden llegar hasta el 54%-56% de los casos, significativamente mayores que las obtenidas con el tratamiento
estándar de interferón alfa y ribavirina. Las dosis empleadas de PEG-IFN son de 1,5 µg por kg de peso y
por semana para el interferón α2b y de 180 µg/semana, sin ajuste de peso, para el α2a, mientras que la
dosis de ribavirina recomendada es de 1.000 mg/día
para pacientes de hasta 75 kg de peso corporal y de
1.200 mg/ día por encima de dicho peso.
En pacientes infectados por genotipo 2 ó 3 las tasas
de respuesta sostenida pueden superar incluso el 80%,
y en estos pacientes 6 meses de tratamiento son igualmente eficaces. Igualmente la combinación PEG-IFN
más ribavirina permite mejorar significativamente la
tasa de respuesta en los pacientes con infección por
genotipo 1. Este tratamiento redujo significativamente
la progresión de la fibrosis hepática en los pacientes
con hepatitis C, hecho destacado por ser la fibrosis un
importante factor pronóstico de la enfermedad 4. Los
principales resultados de estos estudios se resumen en
la tabla 1.
Sin embargo, la indicación de qué pacientes tratar no
está igualmente basada en la evidencia. A pesar de la
existencia de factores predictivos de respuesta, como
la edad, la ausencia de fibrosis, el genotipo o la carga
vírica, ninguno de ellos es útil en la decisión terapéutiCorrespondencia: N. García González.
Unidad de Hepatología. Departamento de Medicina Interna.
Clínica Universitaria de Navarra.
Facultad de Medicina. Universidad de Navarra.
Avda. Pío XII, 36.
31008 Pamplona.
Correo electrónico: [email protected]
Aceptado para su publicación el 10 de abril de 2003.
TABLA 1
Tasas de respuesta sostenida con la combinación
de interferón alfa pegilado (PEG-IFN) y ribavirina
Respuesta sostenida (%)
Tratamiento
Global
PEG-IFN 2a + placebo
IFN + ribavirina
PEG-IFN 2a + ribaririna
PEG-IFN 2b + ribavirina
29
44-47
56
54
Genotipo 1 Genotipo 2/3
21
33-36
46
42
45
61-79
76
82
ca en el paciente concreto, por lo que existe una tendencia progresiva a ampliar las indicaciones de tratamiento. En el caso concreto de los enfermos con cirrosis establecida, a pesar de que sus posibilidades de
respuesta al tratamiento son inferiores a las de los enfermos no cirróticos, la combinación de PEG-IFN y ribavirina es bien tolerada y obtiene una tasa de respuesta no despreciable, especialmente en pacientes
con cirrosis compensada (estadio A de la clasificación
de Child-Pugh) 4. Por otro lado existe evidencia creciente del potencial efecto protector del tratamiento
con interferón sobre la aparición de complicaciones
de la cirrosis hepática, especialmente sobre la aparición de carcinoma hepatocelular. Diversos estudios
publicados han mostrado eficacia en cuanto a la prevención del hepatocarcinoma en pacientes con cirrosis
hepática en estadio precoz tratados con interferón alfa,
con independencia de la respuesta virológica 5-8, aun
cuando no hay un acuerdo unánime en este punto 9.
Un trabajo reciente sugiere que incluso el retratamiento de pacientes no respondedores podría tener un
efecto protector para el desarrollo de carcinoma hepatocelular 10.
Por otra parte, el manejo de estos fármacos ha mejorado con el tiempo y ya no existen prácticamente
contraindicaciones formales al tratamiento, e incluso
en grupos como los pacientes psiquiátricos puede ser
empleado con seguridad y eficacia 11.
Con respecto a los enfermos previamente tratados
con interferón, o con interferón más ribavirina, sin
respuesta, no existe todavía evidencia suficiente sobre
la eficacia de la combinación de PEG-IFN más ribavirina,
aun cuando los primeros ensayos muestran una eficacia
baja, con tasas de respuesta sostenida en torno al
10%-20% 12. La posibilidad de respuesta es mayor en
pacientes previamente tratados con interferón, de los
que podría responder hasta un 30%, mientras que
probablemente es muy baja en los enfermos tratados
Rev Clin Esp 2003;203(9):443-4
443
GARCÍA GONZÁLEZ N, ET AL. MANEJO TERAPÉUTICO DE LA INFECCIÓN CRÓNICA POR VIRUS C
ya previamente con tratamiento combinado. Dicha
respuesta no parece aumentar de modo significativo
con la adición de amantadina 13.
Otro grupo especial de pacientes está constituido por
los enfermos infectados por el virus C con niveles normales de transaminasas. Los valores de transaminasas
varían no sólo en función del laboratorio, sino también
en relación con el sexo, la obesidad o la ingesta alcohólica. No existe evidencia suficiente que permita conocer la evolución natural de la población de pacientes
con infección crónica por VHC y normotransaminasemia, por lo que la indicación terapéutica deberá hacerse de nuevo de manera individual, probablemente basada en la lesión histológica y preferiblemente en el
contexto de estudios prospectivos. Los datos disponibles en cuanto a eficacia del tratamiento en este grupo
muestran tasas de respuesta similares a los pacientes
con transaminasas elevadas 14, aunque a pesar de ello
el último consenso publicado 15 recomienda la realización de más estudios antes de generalizar la indicación
ya que es posible que muchos de estos pacientes tengan una evolución favorable, sin desarrollar fibrosis
significativa, aun en ausencia de tratamiento.
La frecuencia de la coinfección del virus C con el virus
de la inmunodeficiencia humana (VIH) y el control de
esta última gracias a la terapia antirretrovírica ha propiciado la realización de numerosos ensayos clínicos
de cara a valorar la eficacia terapéutica en esta situación especial. Como han puesto de manifiesto las dos
últimas conferencias de consenso publicadas 16,17, los
resultados de los tratamientos disponibles no difieren
significativamente en su eficacia respecto a pacientes
sin coinfección, por lo que está justificado plenamente
indicar tratamiento con PEG-IFN y ribavirina en este
grupo de pacientes. La secuencia de tratamiento, la
carga vírica VIH y las relaciones entre el tratamiento y
la terapia antirretrovírica son factores a considerar al
indicar el tratamiento. En este sentido cabe señalar las
posibles interacciones farmacológicas entre la ribavirina y otros análogos de nucleósidos 18. De hecho, la ribavirina antagoniza in vitro la actividad de análogos
como zidovudina, zalcitabina o estavudina, aun cuando
no se ha observado ninguna manifestación clínica en
pacientes, mientras que aumenta la actividad de didanosina, pero también su toxicidad, especialmente sus
efectos mitocondriales 19, habiéndose descrito hiperlactacidemia, incluso mortal, en enfermos tratados con
ambos medicamentos, por lo que esta asociación no
debe utilizarse.
Un último grupo especial a considerar lo constituyen
los enfermos con hepatitis C postrasplante hepático.
El tratamiento óptimo de la hepatitis C recurrente tras
el trasplante no está bien definido. La monoterapia
con interferón mostró escasa eficacia y un aumento
en la incidencia de episodios de rechazo. La combinación de interferón y ribavirina parece ser más eficaz y
segura 20,21, aunque no están bien definidas la duración
ni la pauta más aconsejables. La tasa de abandonos
del tratamiento por efectos adversos es significativa,
444
pero trabajos recientes sí han mostrado una mejoría
en la histología e incluso en la función del injerto 22. En
el momento actual están en marcha estudios que evalúan la eficacia del PEG-IFN en la recurrencia de la hepatitis C postrasplante.
BIBLIOGRAFÍA
1. Hoofnagle JH, Mullen KD, Jones DB, Rustgti V, DiBisceglie A, Peters M,
et al. Treatment of chronic non-A, non-B hepatitis with recombinant human alpha interferon. A preliminary report. N Engl J Med 1986;315:
1575-8.
2. Manns MP, McHutchinson JG, Gordon SC, Rustgi VK, Shiffman M,
Reindollar R, et al. Peginterferon alfa-2b plus ribavirin compared with interferon alfa-2b plus ribavirin for initial treatment of chronic hepatitis C: a randomised trial. Lancet 2001;358:958-65.
3. Fried MW, Shiffman ML, Reddy KR, Smith C, Marinos G, Goncales FL Jr,
et al. Peginterferon alfa-2a plus ribavirin for chronic hepatitis C virus infection. N Engl J Med 2002;347:975-82.
4. Poynard T, McHutchinson J, Manns M, Trepo C, Lindsay K, Goodman Z, et al. Impact of pegylated alfa-2b and ribavirin on liver fibrosis in
patients with chronic hepatitis C. Gastroenterology 2002;122:1303-13.
5. Nishiguchi S, Shiomi S, Nakatani S, Takeda T, Fukuda K, Tamori A, et al.
Prevention of hepatocellular carcinoma in patients with chronic active hepatitis C and cirrhosis. Lancet 2001;357:196-7.
6. Takimoto M, Ohkoshi S, Ichida T, Takeda Y, Nomoto M, Asakura H, et al.
Interferon inhibits progression of liver fibrosis and reduces the risk of hepatocarcinogenesis in patients with chronic hepatitis C: a retrospective multicenter analysis of 652 patients. Dig Dis Sci 2002;47:170-6.
7. Ikeda K, Saitoh S, Kobayashi M, Suzuki Y, Suzuki F, Tsubota A, et al.
Long-term interferon therapy for 1 year or longer reduces the hepatocellular carcinogenesis rate in patients with liver cirrhosis caused by hepatitis C
virus: a pilot study. J Gastroenterol Hepatol 2001;16:406-15.
8. Papatheodoridis GV, Papadimitropoulos VC, Hadziyannis SJ. Effect of
interferon therapy on the development of hepatocellular carcinoma in patients with hepatitis C virus-related cirrhosis: a meta-analysis. Aliment Pharmacol Ther 2001;15:689-98.
9. Camma C, Giunta M, Andreone P, Craxi A. Interferon and prevention
of hepatocellular carcinoma in viral cirrhosis: an evidence-based approach.
J Hepatol 2001;34:593-602.
10. Hino K, Kitase A, Satoh Y, Fujiwara D, Yamaguchi Y, Korenaga M, et
al. Interferon retreatment reduces or delays the incidence of hepatocellular
carcinoma in patients with chronic hepatitis C. J Viral Hepat 2002;9: 370-6.
11. Schaefer M, Schmidt F, Folwaczny C, Lorenz R, Martin G, Schindlbeck N, et al. Adherence and mental side effects during hepatitis C treatment with interferon alfa and ribavirin in psychiatric risk groups. Hepatology 2003;37:443-51.
12. Shiffman M, HALT-C Trial investigators. Retreatment of HCV non-responders with peginterferon and ribavirin: results from the lead-in phase of
the hepatitis C antiviral long-term treatment against cirrhosis (HALT-C)
Trial. Hepatology 2002;36:295A.
13. Freilich B, Weston A, DeGuzmann LJ, Kissinger J. Triple therapy for
intron/ribavirin failure patients with hepatitis C: interim data. Hepatology
2002;36:361A.
14. Buti M. Tratamiento de los pacientes con hepatitis C y transaminasas
normales. Gastroenterol y Hepatol 2003;26 Suppl 2:16-9.
15. National Institutes of Health Consensus Development Conference Statement. Management of Hepatitis C 2002. Gastroenterology 2002;123:
2082-99.
16. Soriano V, Sulkowski M, Bergin C, Hatzakis A, Cacoulo P, Katlama C,
et al. Care of patients with chronic hepatitis C and HIV co-infection: recommendations from the HIV-HCV International Panel. AIDS 2002;16:813-28.
17. García-Samaniego J, Soriano V, Miró JM, Romero JD, Bruguera M,
Castilla J, et al. Management of chronic viral hepatitis in HIV-infected patients: Spanish Consensus Conference. HIV Clin Trials 2002;3:99-114.
18. Sulkowski MS, Thomas DL. Hepatitis C in the HIV-infected person.
Ann Intern Med 2003;138:197-207.
19. Lafeuillade A, Hittinger G, Chadapaud S. Increased mitochondrial toxicity with ribavirin in HIV/HCV coinfection [Letter]. Lancet 2001;357:
280-1.
20. Ahmad J, Dodson SF, Demetris AJ, Fung JJ, Shakil AO. Recurrent
hepatitis C after liver transplantation: a nonrandomized trial of interferon
alfa alone versus interferon alfa and ribavirin. Liver Transpl 2001;7:863-9.
21. Samuel D, Bizollon T, Feray C, Roche B, Ahmed SN, Lemonnier C, et
al. Interferon-alfa 2b plus ribavirin in patients with chronic hepatitis C after
liver transplantation: a randomized study. Gastroenterol 2003;124:642-50.
22. Kornberg A, Hommann M, Tannapfel A, Grube T, Schotte U, Scheele J.
Combination therapy/prophylaxis with interferon and ribavirin for recurrent hepatitis C after liver transplantation: long-term effects on graft
function and morphology. Transplant Proc 2002;34:2259-60.
Rev Clin Esp 2003;203(9):443-4