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Índice 1. Introducción 1.1. Historia del cáncer 1.2. Qué es el cáncer 1.3. Métodos de estudio 2. Factores Etiológicos 2.1. Inmunidad y cáncer 2.2. Factores víricos 2.3. Transmutismo e inflamación 2.4. Factores Ambientales 2.4.1. Carcinogenésis química 2.4.2. Carcinogenésis física 2.5. Factores hereditarios 2.6. Neoplasia múltiples en un mismo individuo 2.7. Incidencia según criterio étnico 3. Estadificación y gradación del cáncer 3.1. Gradación 3.2. Estadificación 4. Genética del cáncer 4.1. En busca de los genes críticos del cáncer 4.2. Mutaciones 4.2.1. Tipos 4.3. Clases generales de genes del cáncer 4.4. Genes que contribuyen al desarrollo de neoplasias malignas 4.4.1. Gen que promueve la división Celular 4.4.2. Genes que frenan el crecimiento 4.4.3. Genes de reparación del DNA 4.5. Regulación epigenética de la expresión de genes y cancer. 5. Biología del cáncer 5.1. Ciclo Celular 5.2. Alteraciones en el ciclo celular 1.INTRODUCCIÓN. HISTORIA DEL CÁNCER El origen de la palabra cáncer se le atribuye al médico griego Hipócrates (460-370 aC), considerado el "padre de la medicina." Hipócrates utilizó el carcinos términos y el carcinoma de describir los tumores no ulcerosa formación y la formación de úlceras. En griego, estas palabras se refieren a un cangrejo, muy probablemente se aplica a la enfermedad porque el dedo como la difusión de las proyecciones de un cáncer recuerda la forma de un cangrejo. El médico romano, Celso (28-50 aC), más tarde traducido el término griego en el cáncer, la palabra latina para el cangrejo. Galeno (130200 dC), otro médico romano, usó el oncos palabra (del griego, hinchazón) para describir los tumores. Aunque la analogía del cangrejo de Hipócrates y Celso todavía se utiliza para describir los tumores malignos, término de Galeno se utiliza ahora como parte del nombre de especialistas en cáncer - oncólogos. *Esto es más historia en plan origen, pero lo que dijimos del farreras es lo de bajo Caracteriza a la enfermedad neoplásica la evolución polifásica que, iniciada en la transformación maligna de una celula o de un grupo celular,concluye con la curación o la muerte del huésped. De un extremo a otro debemos considerar una serie de etapas: Etapa subclínica El cáncer parte de una o mas células que se desarrollan en un medio favorable.Esta fase subclínica varia de unos a otros tumores,enumerándose entre los factores capaces de retardarla o de acelerarla las reacciones immunitarias, las posibilidades nutritivas celulares, la localización anatómica del tumor,etcétera. En 1935, Mottram estudió experimentalmente el desarrollo celular neoplásico, definiendo como tiempo de doblamiento tumoral el que emplea el tumor para duplicar su volumen inmediatamente anterior. Extrapolando las curvas de crecimiento de un estudio retrospectivo, se dedujo que, en el momento inicial, el crecimiento celular neoplásico comienza en una sola célula. El diagnóstico clínico del cáncer se realiza, normalmente, cuando el tumor alcanza un cierto tamaño. Para conseguirlo transcurre un lapso de tiempo que varía según el grado de crecimiento de cada tumor. Collins interpreta el crecimiento tumoral del modo siguiente : la célula cancerosa tiene un diámetro de 10µm ; para que a través de divisiones sucesivas se llegue a un nódulo tumoral de 1mm de diámetro deben transcurrir 20 doblamientos. En este período (desde una célula nódulo de 1mm de diámetro) se pasa de un crecimiento totalmente indetectable hasta una lesión mínima, generalmente asintomática. Para llegar a un nódulo de 1cm de diámetro (etapa del diagnóstico precoz) harían falta treinta doblamientos tumorales. Los diez doblamientos siguientes producen, aproximadamente, 1kg de masa tumoral. Esta masa es aún compatible con la vida del paciente, pero en equilibrio inestable, ya que otros cinco doblamientos producirían unos 35kg de tumor. Por tanto, la duración máxima de un cáncer (abandonado a su evolución espontánea) es el tiempo necesario para que se efectúen 40 doblamientos aproximadamente. La mitad de todo el proceso (20 doblamientos) ocurre en una fase indetectable. Cinética celular y tumoral La cinética celular es la rama de la biología celular que entiende de los hechos dinámicos del crecimiento, declinación, movimiento y control de la población celular y del ciclo celular, que se diferencian profundamente de los hechos morfológicos o descriptivos. Al introducir Howard el concepto del ciclo celular facilitó enormemente el conocimiento de las cuestiones acerca de la cinética celular y de las interrelaciones terapéuticas. El ciclo celular se define como el intervalo entre el punto medio de la mitosis siguiente de la misma celula. En el ciclo celular se pueden identificar cuatro fases : mitosis (M), fase 1 (G₁), síntesis de DNA (S) y fase 2 (G₂). Progresión local, linfática y hematógena Características generales de las neoplasias son el crecimiento local invasivo y el crecimiento a distancia. Pero el modelo evolutivo de los distintos tumores ofrece grandes diferencias, como señalamos a continuación: Algunos tiene una gran capacidad para la invasión local, mientras que su poder metastásico es limitado. Quizás el modelo más destacado lo ofrecen el epitelioma basocelular y el glioma. Otros, por el contrario, si bien son capaces de invadir localmente, metastatizan con gran precocidad. Tal es el caso del melanoma y otros muchos. En una situación intermedia se sitúan tumores como el cáncer de pulmón y el de mama, que unen a su reconocida capacidad para la invasión local la diseminación metastásica. ¿QUÉ ES EL CÁNCER? El Cáncer: Es un crecimiento tisular producido por la proliferación continua de células anormales con capacidad de invasión y destrucción de otros tejidos. El cáncer, que puede originarse a partir de cualquier tipo de célula en cualquier tejido corporal, no es una enfermedad única sino un conjunto de enfermedades que se clasifican en función del tejido y célula de origen. Existen varios cientos de formas distintas, siendo tres los principales subtipos: los sarcomas proceden del tejido conectivo como huesos, cartílagos, nervios, vasos sanguíneos, músculos y tejido adiposo. Los carcinomas proceden de tejidos epiteliales como la piel o los epitelios que tapizan las cavidades y órganos corporales, y de los tejidos glandulares de la mama y próstata. Los carcinomas incluyen algunos de los cánceres más frecuentes. Los carcinomas de estructura similar a la piel se denominan carcinomas de células escamosas. Los que tienen una estructura glandular se denominan adenocarcinomas. En el tercer subtipo se encuentran las leucemias y los linfomas, que incluyen los cánceres de los tejidos formadores de las células sanguíneas. Producen inflamación de los ganglios linfáticos, invasión del bazo y médula ósea, y sobreproducción de células blancas inmaduras. Llamamos carcinógeno a una sustancia capaz de causar cáncer en animales o en humanos. El cáncer no es una enfermedad contagiosa. Causas del cáncer (Porcentaje de todos los cánceres) El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un exceso de células malignas (conocidas como cancerígenas o cancerosas), con crecimiento y división más allá de los límites normales, (invasión del tejido circundante y, a veces, metástasis). La metástasis es la propagación a distancia, por vía fundamentalmente linfática o sanguínea, de las células originarias del cáncer, y el crecimiento de nuevos tumores en los lugares de destino de dicha metástasis. Estas propiedades diferencian a los tumores malignos de los benignos, que son limitados y no invaden ni producen metástasis. Las células normales al sentir el contacto con las células vecinas inhiben la reproducción, pero las células malignas no tienen este freno. La mayoría de los cánceres forman tumores pero algunos no (como la leucemia). (esto ya es más las causas, pero en plan general) El cáncer es causado por anormalidades en el material genético de las células. Estas anormalidades pueden ser provocadas por agentes carcinógenos, como la radiación (ionizante, ultravioleta, etc), de productos químicos (procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la contaminación en general, etc) o de agentes infecciosos. Otras anormalidades genéticas cancerígenas son adquiridas durante la replicación normal del ADN, al no corregirse los errores que se producen durante la misma, o bien son heredadas y, por consiguiente, se presentan en todas las células desde el nacimiento (causando una mayor probabilidad de desencadenar la enfermedad). Existen complejas interacciones entre el material genético y los carcinógenos, un motivo por el que algunos individuos desarrollan cáncer después de la exposición a carcinógenos y otros no. Nuevos aspectos de la genética del cáncer, como la metilación del ADN y los microARNs, están siendo estudiados como importantes factores a tener en cuenta por su implicación. Las anormalidades genéticas encontradas en las células cancerosas pueden ser de tipo mutación puntual, translocación, amplificación, deleción, y ganancia/pérdida de todo un cromosoma. Existen genes que son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer. Esos genes, cuando están en su estado normal, se llaman protooncogenes, y cuando están mutados se llaman oncogenes. Lo que esos genes codifican suelen ser receptores de factores de crecimiento, de manera que la mutación genética hace que los receptores producidos estén permanentemente activados, o bien codifican los factores de crecimiento en sí, y la mutación puede hacer que se produzcan factores de crecimiento en exceso y sin control. MÉTODOS DE ESTUDIO DEL CÁNCER CÉLULA CANCEROSA Las células cancerosas se multiplican en forma desordenada e incontrolada y forman tejidos inútiles que desplazan y destruyen a las células normales. Solo las células cancerígenas se pueden desprender de un tumor maligno y entrar al sistema circulatorio o al sistema linfático. Esa es la forma en que el cáncer se expande desde el tumor original (primario) hasta formar nuevos tumores en otras partes del cuerpo. Esta expansión del cáncer se denomina metástasis. Las células cancerígenas se diferencia de las normales porque: Se multiplican en forma desordenada. Se disponen desordenadamente. Pierden la forma original y adquieren características primitivas. El núcleo se destaca por su tamaño. Escasa mitocondrias. Ribosomas libres y en gran cantidad. Poseen abundante cantidad de agua y ácidos nucleicos que se hallan en la mitosis. Pueden llegar a tener 2 o más núcleos. CULTIVO CELULAR Aplicaciones del cultivo celular. Los estudios que emplean cultivos celulares abarcan gran número de disciplinas y aproximaciones al estudio del fenómeno celular. a. Actividad intracelular. Mecanismos implicados en los diferentes procesos intracelulares, como por ejemplo la transcripción de DNA, síntesis de proteínas, metabolismo energético... b. Flujo intracelular. Movimientos intracelulares de sustancias y señales asociadas a los diferentes procesos fisiológicos, como por ejemplo el ensamblaje y desensamblaje de los diferentes componentes intracelulares, movimientos del RNA : núcleo-citoplasma, movimiento de proteínas,... c. Ecología celular. Estudio de las condiciones ambientales responsables del mantenimiento de la funcionalidad celular, de su diferenciación..., como por ejemplo el estudio de las necesidades nutricionales, infecciones, estudio de la transformación celular (inducidas por virus o agentes químicos), cinética de la población celular,... d. Interacciones celulares. Procesos de inducción embrionaria, cooperación metabólica, inhibición por contacto o por adhesión, interacciones célula-célula. El cáncer es un ejemplo de áreas de investigación fuertemente dependientes de las técnicas de cultivo celular CARCINOGENESIS VIRAL (http://carcin.oxfordjournals.org/content/21/3/405.abstract) El ARN y los virus tumorales de ADN han hecho contribuciones fundamentales a dos áreas principales de investigación de cáncer. Los virus eran vitales, primero, para el descubrimiento y el análisis de senderos de control de crecimiento celulares y la síntesis de los conceptos corrientes de biología de cáncer y, segundo, para el reconocimiento de la etiología de algunos cánceres humanos. La transformación de retrovirus lleva oncogenes sacados de los genes celulares que están implicados en la señalización mitogenética y el control de crecimiento. Los virus tumorales de ADN codifican los oncogenes de origen viral que son esenciales para la replicación viral y la transformación de célula; el complejo viral oncoproteico con proteínas celulares para estimular la progresión de ciclo de célula , condujo al descubrimiento de supresores de tumor. Sistemas virales apoyan el concepto que el desarrollo de cáncer ocurre por la acumulación de múltiple acontecimientos que cooperan. Los virus ahora son aceptados como los factores auténticos del cáncer humano; estos incluyen el virus de la hepatitis B, el virus Epstein-Barr , el del pailoma humano, el virus dela leucemia de Célula t humano I y el virus de la hepatitis C, más varios virus de cáncer humano . Se estima que el 15 % de todos los tumores humanos por todo el mundo son causados por virus. La naturaleza infecciosa de virus los distingue de todos otros factores que causan cáncer; los virus de tumor establecen infecciones persistentes a largo plazo en la gente, y con el cáncer, un efecto secundario de estrategias de réplica virales. Los virus no son por lo general cancerígenos completos, y los virus de cáncer invesitigados muestran papeles diferentes en la transformación. Muchos años pueden pasar entre la infección inicial y el aspecto de tumor y que los individuos más infectados no desarrollen el cáncer, aunque individuos immunocomprometidos sean en el riesgo elevado de cánceres virales-asociados. Los factores variables que influyen en la carcinogénesis viral son repasados, incluyendo la sinergia posible entre virus y cofactores ambiental. Las dificultades en el establecimiento de un papel etiológico para un virus en el cáncer humano son habladas, así como los accesos diferentes que demostraron eslabones virales al cáncer. Futuras direcciones para estudios de virus de tumor son consideradas. 2.FACTORES ETIOLÓGICOS. La enfermedad cancerosa se caracteriza por la evolución polifásica que, iniciada en la transformación de una célula o grupo celular, se desarrolla hacia la curación, la supervivencia prolongada del enfermo avanzado o a la fase terminal del paciente. Cada una de estas etapas está gobernada por varios factores: algunos de ellos dependen de la constitución genética de los individuos, pero otros dependen de su entorno y del estilo de vida. Existe una cierta tendencia irreducible al cáncer, a pesar de las circunstancias: nunca se pueden evitar totalmente las mutaciones puesto que son una consecuencia inevitable de las limitaciones fundamentales en la precision en la replicación y reparación del DNA. De todas formas se sabe que existen factores ambientales evitables que pueden farocerer el desarrollo de muchos casos de esta enfermedad. Diversos factores se han implicado en el desarrollo del cáncer. Algunos de ellos se comentan a continuación. 2.1.INMUNIDAD Y CÁNCER En condiciones normales, la respuesta inmune normal permite distinguir entre lo propio y lo extraño. Al respecto se ha demostrado que muchas células cancerosas poseen antígenos; también se han detectado anticuerpos séricos que se unen a antígenos asociados a tumores y reacción de inmunidad celular ante tumores humanos. Los efectores de la inmunidad antineoplásica son los linfocitos T citotóxicos, las células NK (natural killer) y los macrófagos activados. La respuesta inmune permite la destrucción de clonas de células tumorales, antes de que lleguen a ser clínicamente importantes. Un mecanismo inmunológico alterado permitiría que las clonas tumorales evadieran su destrucción. Con todo, es preciso recordar que no todos los tumores son inmunógenos por igual. Por otro lado, los mecanismos inmunológicos actúan sólo cuando la carga tumoral es escasa, es decir, al inicio del proceso neoplásico o al final, en el proceso de destrucción de las últimas células malignas. Una vez desarrollado el tumor, la inmunocompetencia del huésped varía inversamente con el tamaño tumoral y directamente con el estado general del paciente. El tipo de cáncer afectará más o menos a la inmunocompetencia. Se observan defectos de los linfocitos B en la leucemia linfocítica crónica, el miolema y el cáncer de ovario; de los linfocitos T, en la enfermedad de Hodgkin y el carcinoma diseminado; de los monocitos en carcinomas, sarcomas y la enfermedad de Hodgkin , y de los granulocitos en leucemias agudas, leucemia mieloide crónica y mieloma. Un aspecto fundamental es la detección de agentes carcinogénicos, que a la vez pueden ser inmunodepresores, presentes en el medio ambiente humano. Se trata de benceno, benzopireno, dioxina, tricloroetiloeno, aflatoxina, dimietilnitrosamina, níquel y bencidina. 2.2 FACTORES VÍRICOS Una pequeña pero significativa proporción de cánceres humanos, quizás un 15 % del total se originan mediante mecanismos en los que participan virus, bacterias o parásitos. Los principales culpables son los virus del DNA. A menudo resulta difícil descifrar cuál es el papel preciso y concreto de los virus asociados a un cáncer, ya que entre la infección vírica inicial y el desarrollo del cáncer transcurren muchos años. Además el virus sólo es responsable d una serie de etapas de la progresión del cáncer, ya que también están implicados otros factores. El DNA vírico contiene genes que pueden alterar el control de la división de la célula huésped y provocar una proliferación celular descontrolada. Los virus con capacidad oncogénica son los que se describen a continuación. Virus del papiloma humano. Se considera el factor etiológico más importante de la neoplasia cervical intraepitelial y el cáncer de cérvix invasivo. La infección se adquiere por vía de transmisión sexual. El DNA del virus del papiloma humano (VPH) se ha identificado en más del 60% de los cánceres de cérvix uterino. También se asocia a la etiología del cáncer de pene. En la actualidad se han desarrollado vacunas contra el virus de HPV que, administradas en mujeres jóvenes, pueden prevenir la infección por HPV y el desarrollo ulterior de cáncer de cuello uterino. Virus de Epstein-Barr Se ha desarrollado con los siguientes tumores: 1) Linfoma de Burkitt: más del 90% de los casos de este tumor diagnosticados en africanos y el 20% de los norteamericanos se asocian al Virus de Epstein-Barr (VEB). Hay genoma de VEB en el tejido tumoral, del que puede recuperarse el virus. El cofactor destacado sería el paludismo, que inhibiría los linfocitos T y, a su vez, estimularía los B, favoreciendo la disgregación del oncogén C-MYC y el consiguiente desarrollo del tumor. 2) Carcinoma nasofaríngeo: se trata del segundo cáncer en incidencia en el sureste de China y es frecuente en el norte y es frecuente en el norte de África y en Groenlandia. El VEB se ha aislado en el tumor y se ha demostrado que es capaz de inducir la transformación maligna en líneas celulares. A diferencia del linfoma de Burkitt, la asociación entre el carcinoma nasofaríngeo y el VEB es uniforme y universal. 3) Otros tumores: hay indicios de asociación del VEB con linfoma de Hodgkin, linfoma de células T, carcinoma laríngeo supraglótico y carcinoma tímico. Virus de la hepatitis B La asociación entre hepatitis crónica B y el hepatoma, según estudios epidemiológicos, sugiere que la infección vírica es el agente causal en el 75-90% de los casos. La vacunación contra el virus de la hepatitis B en regiones endémicas puede traducirse en una reducción de la incidencia del hepatoma. También son relevantes los datos epidemiológicos acerca de la relación del hepatoma con el virus de la hepatitis C. Retrovirus Los retrovirus permitieron conocer que el crecimiento neoplásico es el resultado de las alteraciones genéticas. A través del estudio de estos cambios se produjo el descubrimiento de los oncogenes. Los retrovirus se caracterizan por poseer la transcriptasa inversa, enzima que permite la síntesis de DNA a partir de RNA. En el hombre, los importantes son el HTLV-I, causante de la leucemia-linfoma del adulto; el HTLV-II asociado a tricoleucemia, y el HTLV-III o HIV, agente etiológico del sida. 2.3 TRAUMATISMO E INFLAMACIÓN Las asociaciones más mencionadas son cáncer de pulmón y cicatrices pulmonares, cáncer de esófago y esofagitis caustica, y tumores óseos aparecidos después de traumatismos. 2.4 FACTORES AMBIENTALES La epidemiología, sigue siendo la principal herramienta para encontrar las causas ambientales del cáncer humano. Los agentes ambientales aceleran el desarrollo de tumores y su progresión. Pueden actuar como iniciadores o como promotores tumorales. La mayoría de agentes ambientales conocidos que producen cáncer son mutagénicos, incluyendo los carcinógenos químicos y físicos. Dado que muchísimos factores ambientales contribuyen al desarrollo de un cáncer determinado y algunos de ellos se encuentran bajo nuestro control, es posible prevenir una gran proporción de cánceres. 2.4.1 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA En la siguiente tabla se presentan los carcinógenos con actividad demostrada en la especie humana: AGENTE Estilo de vida Tabaco CÁNCER Cavidad oral, faringe, laringe, pulmón, esófago, riñón y vejiga. Alcohol Cavidad oral, laringe, esófago e hígado. Dieta (exceso de calorías, grasas y Mama, colon, endometrio y vesícula proteínas) biliar. Mascar betel o tabaco Cavidad oral Riesgo profesional Asbesto Mesotelioma y pulmón. Arsénico Pulmón Aminas aromáticas Vejiga Benceno Leucemia Fabricación y reparación de zapatos Carcinoma nasal Cloruro de vinilo Angiosarcoma hepático Cromo Pulmón Hematita (yacimiento) Pulmón Industria del caucho Leucemia y vejiga Alcohol isopropílico Senos paranasales Hollín, alquitrán y aceites Piel, pulmón, vejiga y tubo Fabricación de muebles Refinado de níquel Yatrógenos Alquilantes Arsenicales inorgánicos Azatioprina Clornafazina Dietilestilbestrol Fenacetina Metoxipsoraleno (con luz ultravioleta) gastrointestinal Cáncer nasal Pulmón y senos paranasales Vejiga y leucemia Piel e hígado Linfoma, sarcoma y piel Vejiga Vagina (carcinoma de células claras) Riñón Piel Los mecanismos moleculares de la carcinogénesis humana se están conociendo a través del conocimiento de los cambios genéticos y epigenéticos resultantes de las interacciones DNA-carcinógeno químico. Se distinguen cuatro etapas: Iniciación Resultado de la modificación del DNA por el iniciador tumoral. Un iniciador tumoral es un carcinógeno que siembra la semilla del cáncer causando alteraciones genéticas latentes, lo cual se puede detectar a través de una mayor incidencia de cáncer cuando las células están expuestas posteriormente con la misma sustancia o a otro tipo de agresiones distintas. Promoción Los efectos de los promotores tumorales favorecen la expansión clonal de la célula iniciada. Los promotores no suelen ser carcinógenos por si solos sino que requieren la acción previa del carcinógeno o iniciador tumoral. Los promotores tumorales más estudiados son los ésteres de forbol como TPA que se comporta como activador artificial de proteína quinasa C. Las otras sustancias conocidas como carcinógenos completos (p. ej. Benzopireno y 4-aminobifenilo) son capaces de desencadenar tanto la iniciación como la promoción. Transformación maligna Es la conversión de una célula preneoplásica en otra que ya expresa el fenotipo maligno. Progresión tumoral Las células malignas presentan características agresivas y tienden a metastizar. La importancia de la carcinogénesis química ha estimulado el desarrollo de la epidemiologia molecular, cuyo objetivo es identificar a individuos con riesgo aumentado de desarrollar cáncer, el cual dependería de las características individuales para la distribución y metabolización de carcinógenos. La agencia Internacional para la Investigación del Cáncer, divide los carcinógenos en tres grupos: a) carcinogenicidad comprobada de un modo suficiente (actividad carcinogénica establecida con seguridad); b) carcinogenicidad limitada (probable, sin que se excluya el azar en el resultado de la evaluación); c) demostración inadecuada (no se ha demostrado carcinogenicidad en los estudios realizados). En cuanto al tabaco, se considera carcinógeno demostrado el hecho de fumar de forma pasiva, ya que sólo en Estados Unidos se producen cada año 3500 muertos entre los fumadores pasivos. Actualmente el humo del tabaco es con diferencia el agente ambiental causante de cáncer más importante del mundo, contiene tanto carcinógenos como promotores tumorales. 2.4.2 CARCINOGÉNESIS FÍSICA Diversas observaciones apoyan las radiaciones como agentes causales de cáncer: a) las radiaciones alteran los cromosomas y facilitan la acción de otros agentes (virus); b) los rayos ultravioleta muestran carcinogenicidad en el xeroderma pigmentoso; c) la incidencia de leucemias es 1,7 veces más alta en médicos (9 veces más en radiólogos); d) la exposición solar se relaciona con la aparición del cáncer de piel; e) aumento de cáncer en los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki (20 veces superior); y f) aumento significativo de leucemias en pacientes irradiados (niños con hipertrofia de timo o adultos con espondilitis anquilosante). Radiaciones ionizantes La radioterapia impide la reproducción celular al producir roturas en las hebras del ADN, estableciendo puentes entre las cadenas de ADN y las proteínas cromosómicas. Tras la acción radioterápica no todas las células expuestas mueren. Ello depende de la capacidad de regeneración de los tejidos expuestos, que es menor en los tumorales que en los normales. En esta diferencia se basa, en parte, la eficacia de la radioterapia. La dosis de radioterapia total se aplica en forma fraccionada, lo que aumenta su eficacia terapéutica. La dosis que se puede aplicar a un tumor se halla limitada por el riesgo de afectar a los tejidos sanos. Por esta razón, si bien cuanto más elevada es la dosis más efectiva resulta, la dosis elegida se establece relacionando aquella más probable para destruir un tumor con los efectos secundarios, entre ellos carcinogénesis sobre los tejidos circundantes. Radiación ultravioleta Los rayos ultravioleta de la luz solar son carcinógenos y provocan diversos tipos de cáncer cutáneo. El riesgo depende del tipo de piel y del origen étnico. 2.5 FACTORES HEREDITARIOS Menos del 1% de los cánceres ocurre en pacientes con estados hereditarios preneoplásicos y otro 5% lo constituye el denominado cáncer familiar. De todos modos, con los factores genéticos se imbrican otros factores (ambientales, hábitos) que enmascaran la cuestión. Estados preneoplásicos de tipo hereditario Genodermatosis Alteraciones cutáneas que se asocian con frecuencia a cáncer cutáneo. Destaca entre ellos el xeroderma pirmentoso, caracterizado por hipersensibilidad a las radiaciones ultravioleta, que dañan el ADN celular y conducen al déficit en el proceso de su reparación. Otras genodermatosis son el albinismo, el síndrome de Wener, la epidermodisplasia verruciforme y la epidermiolisis ampollar. Alteraciones cromosómicas Incluyen síndromes hereditarios con riesgo aumentado de leucemia (síndrome de Down, síndrome de Klinefelter, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, síndrome de Louis-Barr, trisomia D y agamaglobulinemia) o de linfoma (síndrome de Louis-Barr y agamaglobulinemia). Síndromes hamartomatosos Entre ellos destaca la neurofibromatosis (el 10% desarrolla tumores), la esclerosis tuberosa (el 3% cursa con un tumor cerebral) y la exostosis múltiple (el 10% presenta condrosarcoma). Síndromes por déficit inmunitarios Junto con el síndrome de Louis-Barr y la agamaglobulinemia, se incluye aquí el síndrome de Wiskott-Aldrich, en que hay un riesgo elevado de sufrir linfomas y tumores sólidos. Cánceres hereditarios Existen bases que apoyan las génesis hereditarias de las siguientes neoplasias: retinoblastoma (retina, hueso), poliposis intestinal (colon, intestino delgado), neoplasias endocrinas múltiples (tipos I, II y III), síndrome de Von Hippel-Lindau (riñón, hemangioblastoma cerebeloso), síndrome del nevo basocelular (piel, cerebro, mieloblastoma), tilosis palmoplantar (esófago), síndrome de Gardner (tejidos de sostén), feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides (tiroides y otros órganos endocrinos). Cáncer familiar Existen familias con un riesgo aumentado de 2 a 3 veces para presentar alguno de los cánceres siguientes: mama, colon, estómago, endometrio, pulmón, melanoma y ovario. Muchos cánceres pueden deberse a una asociación causal, por lo que se requieren estudios epidemiológicos amplios para aclarar si el cáncer familiar tiene realmente una base genética. La mayoría se debe a mutaciones de los genes BCRA 1 y BCRA 2. En estos pacientes la enfermedad suele iniciarse de forma temprana, habitualmente son tumores bilaterales y suelen asociarse a otros tumores (colon, ovario, útero). 2.6 NEOPLASIAS MÚLTIPLES EN UN MISMO INDIVIDUO Para su definición se siguen los criterios de Warren y Gates: a) cada tumor debe tener un aspecto cierto de malignidad histológica; b) cada tumor debe ser bien distinto (como tanto si se localiza en el mismo órgano como si no lo hace; en el primer caso debe existir una estricta separación de tejido sano entre tumores), y c) debe excluirse que uno se metástasis del otro. En algunos casos la neoplasia múltiple es de presentación simultanea (sincrónica), mientras que en otros su aparición está separada por en el tiempo (metacrónica). Por otro lado, la neoplasia múltiple puede ser: a) de origen multicéntrico (del mismo tejido y órgano, del mismo tejido pero de diferentes órganos u órganos pares); b) de diferentes tejidos u órganos; y c) de origen multicéntrico más una o varias lesiones de un tejido u órgano diferente. Las neoplasias múltiples constituyen alrededor del 7% de todos los cánceres. La forma de presentación más común es la asociación de dos neoplasias, seguida de la de tres. En los niños se han descrito asociaciones del tumor de Wilms con hepatoblastoma, mesotelioma, carcinoma de glándulas suprarrenales y cáncer cutáneo, así como del sarcoma de Ewing con cáncer de mama, osteosarcoma o rabdomiosarcoma. El 6% de los adultos y el 15% de los niños curados de una primera neoplasia desarrollan una segunda, lo que puede atribuirse a una predisposición genética, a iatrogenia (por radioterapia, quimioterapia o ambas) o bien la combinación de ambos factores. El retinoblastoma (1 de cada 34000 nacimientos) de tipo familiar (5-10% de los casos) es bilateral con mayor frecuencia que el no familiar. Por otra parte, el 15% de los pacientes con retinoblastoma desarrolla una neoplasia múltiple que, en el 45% de los casos, correponde con osteosarcomas. Otro ejemplo de neoplasia múltiple de tipo familiar lo constituyen las neoplasias endocrinas múltiples de tipos I, II y III. 2.7 INCIDENCIA SEGÚN CRITERIO ÉTNICO La frecuencia y la distribución del cáncer varían según la etnia, aunque a ello se le suma la influencia de factores ambientales y sociales. Un ejemplo clásico lo constituye el de los japoneses que presentan una baja incidencia de cáncer de colon mientras residen en su país; sin embargo, cuando emigran a occidente, a partir de la segunda o tercera generación (probablemente por la incidencia de la dieta) adquieren una incidencia semejante a la de los habitantes de la misma esfera geográfica. En el otro extremo se sitúa la resistencia genética: los individuos de etnia negra no presentan melanoma, y en los asiáticos es poco frecuente la leucemia linfática crónica (hecho que no se modifica con la migración). Un ejemplo de predisposición genético-racial es el de las mujeres asiáticas, en las que se observa una elevada incidencia de coriocarcinoma gestacional. Por desgracia, los distintos tipos de cáncer tienen diferentes factores ambientales de riesgo y un país que escapa a uno d estos factores de riesgo no tiene mayor probabilidad que otros países de escapar del resto de factores. 3. GRADACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER 3.1 GRADACIÓN La gradación se usa para clasificar las células cancerosas en cuanto a su diferencia de las células normales cuando se ven al microscopio y a la rapidez probable de diseminación del tumor. La gradación se realiza en el laboratorio usando células cancerosas tomadas durante una biopsia. El grado histológico, también llamado diferenciación, se refiere a la semejanza que tengan las células del tumor con las células normales del mismo tipo de tejido. Grado: GX No es posible asignar un grado (Grado indeterminado). G1 Bien diferenciado (Grado bajo). G2 Moderadamente diferenciado (Grado intermedio). G3 Mal diferenciado (Grado alto). G4 Indiferenciado (Grado alto). Los factores específicos que se usan para determinar el grado de un tumor varían con cada tipo de cáncer. 3.2 ESTADIFICACIÓN Una vez que el cáncer se diagnostica, se realizarán más exámenes para saber si las células de cáncer se han propagado a otras partes del cuerpo. A estos exámenes se les llama estadificación. Por tanto, la estadificacion determina la extensión de la enfermedad, basándose en que el cáncer se puede extender a tres niveles que son: el local, regional y a distancia. Existen dos tipos de estadificción: La estadificación clínica basada en la exploración física, las radiografías, el TAC, la RMN, la gammagrafía y otras técnicas de imagen. La estadificación anatomopatológica o quirúrgica que consiste en el análisis histológico de todos los tejidos extirpados durante la cirugía, durante la extirpación definitiva del tumor primitivo, o como un procedimiento aparte de estadiaje. El sistema de estadiaje más empleado es el TNM (Tumor, Node (nódulo, ganglio) y Metástasis) que valora la enfermedad local (tamaño tumoral), regional (número de ganglios afectados) y diseminación a distancia (presencia de metástasis). El TNM fue codificado por la Unión Internacional Contra el Cancer y la American Joint Committee on Cancer. Tamaño del Tumor TX El tumor primario no puede ser evaluado. T0 No hay evidencia de tumor primario. Tis Carcinoma in situ (cáncer inicial que no se ha diseminado a tejidos vecinos) T1, T2, T3, T4 Tamaño y/o extensión del tumor primario. Ganglios Linfaticos Regionales NX No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales N0 No existe complicación de ganglios infáticos regionales (no se encontró cáncer en los ganglios linfáticos). N1, N2, N3 Complicación de ganglios linfáticos regionales (número y/o extensión de diseminación). Metástasis Diseminante MX No es posible evaluar una metástasis distante. M0 No existe metástasis distante (el cáncer no se ha diseminado a otras partes del cuerpo). M1 Metástasis distante (el cáncer se ha diseminado a partes distantes del cuerpo). Algunos sistemas de estadificación cubren muchos tipos de cáncer, otros se centran en un tipo particular. Los elementos comunes de los sistemas de estadificación son: Sitio del tumor primario. Tamaño y número de tumores. Complicación de ganglios linfáticos (diseminación del cáncer a los ganglios linfáticos). Tipo de célula y grado del tumor (qué tanto se parecen las células cancerosas al tejido normal). Presencia o ausencia de metástasis. La estadificación es importante por las siguientes razones: La estadificación ayuda al médico a planear un tratamiento apropiado. La etapa o estadio puede usarse para estimar el pronóstico de la persona. Conocer la etapa es importante para identificar estudios clínicos que puedan ser adecuados para un paciente en particular. La estadificación permite a los profesionales médicos e investigadores compartir información sobre los pacientes. Asimismo, facilita un lenguaje común para evaluar los resultados de los estudios clínicos y comparar resultados de estudios diferentes. 4. GENÉTICA DEL CÁNCER 4.1 EN BUSCA DE LOS GENES CRÍTICOS DEL CÁNCER. El cáncer es una enfermedad genética: es el resultado de mutaciones de las células somáticas. Para entenderlo a nivel molecular, hemos de identificar las mutaciones pertinentes y descubrir cómo originan el comportamiento canceroso. Encontrar las mutaciones es fácil: las células mutantes son favorecidas por la selección natural y llaman la atención puesto que pueden originar tumores. Un cáncer característico depende de un gran número de mutaciones – habitualmente algo distintas de un paciente a otro -. Por ello, generalmente la introducción de uno de estos genes en una célula normal no es suficiente para transformarla en cancerosa. Además, la mayoría de las células cancerosas presentan mutaciones accidentales producto de la inestabilidad genética, de forma que puede resultar muy difícil distinguir cuáles de entre todas las mutaciones han tenido un papel causal en la enfermedad y cuáles no. No obstante, se han podido identificar muchos genes –más de 100- que habitualmente se encuentran alterados en los cánceres humanos, aunque se sabe que todavía quedan muchísimos por descubrir. Llamaremos a estos genes genes críticos del cáncer, término que incluye todos los genes cuyas mutaciones contribuyen a provocar la enfermedad. 4.2 MUTACIONES Una mutación es una alteración estructural permanente en el ADN de un individuo y que puede ser transmitido a su descendencia. 4.2.1 TIPOS DE MUTACIONES Puesto que las mutaciones se traducen en cambios en las proteínas pueden afectar a las posibilidades de supervivencia del organismo, pudiendo ser beneficiosas, si aumentan la probabilidad de supervivencia del organismo; perjudiciales, llegando a causar la muerte del mismo; o neutras, si no producen beneficios pero tampoco perjuicios. Para muchos genes existen alelos diferentes, es decir, diferentes alternativas para un miso carácter, surgidos por mutación de un gen original. Las circunstancias del medio pueden favorecer más a unos alelos que a otros. Dependiendo de las circunstancias del medio donde se encuentre el organismo unos alelos favorecidos pueden ser otros que anteriormente eran neutros o incluso desfavorables. Además de por su efecto sobre el organismo, las mutaciones se pueden clasificar atendiendo al tipo de células afectadas en : Germinales. Son las células que afectan a los gametos o bien a las células madre que darán origen a los gametos, es decir, a las células de la línea germinal. Estas mutaciones se transmitirán a la descendencia y sobre ellas actuará la selección natural. Somáticas. Aquellas que sufren las células somáticas y, por tanto, las que procedan de ellas por mitosis. Afectan al individuo, pudiendo causar en algunas ocasiones enfermedades graves (por ejemplo, un tumor) pero no son heredables, por lo que no presentan un papel importante en la evolución. Si el criterio de clasificación es la extensión del material genético afectado, las mutaciones pueden ser: Genéticas. Son las mutaciones en un sentido más estricto. Provocan cambios en la secuencia de nucleótidos de un gen determinado. Cromosómicas. Afectan a la disposición de los genes de un cromosoma, pero no a la secuencia de nucleótidos del gen. Genómicas. Son aquellas que alteran aumentando o disminuyendo el número de cromosomas característico de la especie. 4.3 CLASES GENERALES DE GENES DEL CÁNCER El conocimiento de los genes cuyas mutaciones dan origen al cáncer ha sido posible gracias al estudio de los mecanismos que controlan los procesos de proliferación celular de las células normales. Los genes críticos del cáncer se agrupan en dos grandes clases, en función de si el riesgo de cáncer se produce por un exceso de actividad de su producto génico (ganancia de función) o por falta de actividad (pérdida de función). Los genes del primer tipo se llaman proto-oncogenes y el gen hiperactivo debido a una mutación oncogén. Los genes del segundo tipo se llaman genes supresores de tumores. Ambos tipos de mutaciones producen efectos parecidos sobre la proliferación celular y la supervivencia. La mutación de una sola copia de un proto-oncogén puede tener sobre la célula un efecto dominante favorecedor del crecimiento. Así, el oncogén puede ser detectado por su efecto al ser añadido –por ejemplo mediante transfección del DNA o infectando la célula con un vector- al genoma de una célula apropiada. Por otro lado, en el caso de un gen supresor de tumores, generalmente las mutaciones que provocan cáncer son recesivas: para observar el efecto es necesario que en la célula somática diploide ambas copias del gen hayan desaparecido o estén inactivadas. Los genes críticos del cáncer se agrupan en dos categorías fácilmente diferenciables: dominantes y recesivos. Los oncogenes que actúan de forma dominante: una mutación que provoca un incremento de función en una sola copia de un gen crítico del cáncer puede conducir a la célula hacia el cáncer. Por otro lado, los genes supresores de tumores actúan generalmente de forma recesiva: para conducir a la célula hacia el cáncer se ha de perder la función de los dos alelos del gen. 4.4 GENES QUE CONTRIBUYEN AL DESARROLLO DE NEOPLASIAS MALIGNAS Las células pueden volverse malignas a causa de un gen que promueve la división celular, a causa de la perdida de función de un gen que normalmente frena el crecimiento y también intervienen defectos de los genes que reparan el ADN. 4.4.1 GEN QUE PROMUEVE LA DIVISIÓN CELULAR Los protooncogenes son genes normales presentes en todas las células. Codifican proteínas como ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etc., que estimulan el crecimiento y la división celular normal. Las mutaciones de los genes que se convierten en oncogenes pueden ser heredadas o pueden resultar de la exposición a sustancias del ambiente que causan cáncer. Cuando se convierten en oncogenes, es decir, en genes causantes de cáncer, su actividad provoca la multiplicación anárquica de la célula ya que se produce mayor cantidad del producto proteico del protooncogén o de la actividad intrínseca de cada molécula proteica. - TRANSFORMACIÓN DE UN PROTOONCOGÉN EN ONCOGÉN Los primeros oncogenes fueron descubiertos en virus capaces de infectar células de mamíferos y transformarlas en células cancerosas. Actualmente, se conocen más de 100, así como los correspondientes protooncogenes. En general la transformación de protooncogén en oncogén esta causada por algún cambio genético. Los mecanismos que regulan de forma positiva (o activan) los protooncogenes celulares pueden agruparse en tres amplios grupos: mutaciones puntuales, reordenamientos cromosómicos y amplificación del ADN. Una mutación puntual en un elemento de control o en el mismo protooncogén. Uno de los protooncogenes que suelen activarse en los tumores sólidos por mutación puntual es un miembro de la familia de oncogenes ras. Las mutaciones en uno de los genes ras (H-ras, K-ras o N-ras) están presentes en más el 85% de los cánceres pancreáticos y en hasta un 15% de todos los cánceres humanos. Este tipo de mutación fue el que se detectó en uno de los primeros oncogenes identificados y aislados de un tumor de vejiga urinaria. El protooncogén había experimentado una sola mutación en un único par de bases, lo cual supuso que en la proteína codificada se sustituyese el aminoácido valina por glicina. Este “sencillo” cambio provocó la transformación de célula normal en célula cancerosa. El reordenamiento del cromosoma. Se ha observado que algunos canceres son más frecuentes en personas con alteraciones cromosómicas del tipo de las translocaciones o las transposiciones. Así, por ejemplo, las personas afectadas por el síndrome de Down son más susceptibles de padecer leucemia. La causa puede deberse a que los protooncogenes se transforman en oncogenes cuando se asocian con nuevas regiones reguladoras, por rotura del cromosoma o transposiciones. Las alteraciones cromosómicas aportan importantes indicios respecto a los cambios genéticos en los cánceres. Hasta la fecha, la mayoría de los análisis cromosómicos se han realizado en cánceres hematopoyéticos, aunque los tumores sólidos también pueden tener translocaciones. A menudo, los puntos de ruptura de varias anomalías cromosómicas recurrentes se producen en la localización de protooncogenes celulares. Las translocaciones son especialmente frecuentes en los tumores linfoides, probablemente porque estos tipos de células normalmente reordenan su ADN para generar receptores de antígenos. De hecho en las translocaciones suelen afectarse los genes de receptores de antígenos, lo cual implica que en la patogenia puede intervenir una regulación imperfecta del reordenamiento del gen del receptor. Un ejemplo es el linfoma de Burkittt caracterizado por una translocación recíproca entre los cromosomas 8 y 14. La activación del intensificador por translocación parece desempeñar un papel importante, aunque no universal, en la progresión maligna. Los reordenamientos cromosómicos pueden conducir a la sobreexpresión anómala de un factor de transcripción que desempeñe su función normal y que active genes relacionados con el crecimiento. La translocación puede crear un factor de transcripción quimérico que tiene alterada su función. Además de los factores de transcripción y las moléculas de transducción de señales, las translocaciones pueden afectar a la sobreexpresión de proteínas reguladoras del ciclo celular, como las ciclinas, y de proteínas que regulan la muerte celular como bcl-2. La alteración del control de la expresión de proteínas reguladoras del ciclo celular puede alterar el control del mismo. La sobreexpresión de bcl-2 puede prevenir la muerte de una célula que ha resistido daños genéticos suficientes para causar su muerte. Si esa célula sobrevive a daños genéticos adicionales, puede desarrollarse un tumor. La amplificación de un protooncogén. Esto aumenta el número de copias del protooncogén en la célula, dando como resultado la sobreexposición del gen. Puede producir alteraciones cromosómicas citológicamente reconocibles a las que se denomina regiones de tinción homogénea (HSR, homogeneous staining regions), si se integran dentro de cromosomas, o pares diminutos (dmin), si son extracromosómicas. La identificación de la amplificación del ADN se facilitó en gran medida por ser un desarrollo de un procedimiento basado en la hibridación in situ con fluorescencia (FISH, fluorescence in situ hybridization) de doble color llamado hibridación genómica comparativa (HGC). El ADN de las células tumorales y normales se marca con moléculas informadoras fluorescentes diferentes y después se hibrida con cromosomas en metafase normales. Las regiones de duplicaciones y deleciones dentro del ADN del tumor se muestran así como alteraciones cuantificables de la intensidad de la señal en determinados puntos. Con esta técnica puede inspeccionarse todo el genoma en busca de aumentos y pérdidas de secuencias de ADN, localizando así con exactitud las regiones cromosómicas que probablemente contengan genes importantes en el desarrollo o progresión del cáncer. Se sabe que existen numerosos genes amplificados en neoplasias malignas humanas. Varios genes, como N-myc, se identificaron debido a que estaban presentes dentro de las secuencias de ADN amplificadas de un tumor y a que tenían semejanzas con oncogenes conocidos. Como la región amplificada a menudo abarca cientos de miles de pares de bases, es posible que en algunos cánceres (particularmente los sarcomas) se amplifique más de un oncogén. Se han investigado las repercusiones clínicas de la amplificación de genes en algunos tipos de cáncer (sobre todo ERBB2 [HER-2/neu] en el cáncer de mama y N-myc en el neuroblastoma), y la demostración de amplificación de un gen celular suele ser indicador de mal pronóstico. Una vez que un paciente ha estado expuesto a los efectos selectivos de la quimioterapia, la amplificación de un gen puede inducir resistencia a los fármacos. 4.4.2 GENES QUE FRENAN EL CRECIMIENTO Los genes que normalmente frenan el crecimiento se llaman supresores tumorales y la pérdida de su función origina el crecimiento no controlado de la célula. Son genes que codifican proteínas que ayudan a evitar el crecimiento celular descontrolado. Cualquier mutación que disminuya la actividad normal de una proteína supresora de tumores puede contribuir a la aparición de cáncer, debido a la estimulación del crecimiento por la ausencia de supresión. Las proteínas supresoras desempeñan varias funciones: reparan el ADN dañado, con lo que se impide que la célula acumule mutaciones causantes del cáncer; controlan la adhesión de las células entre si o con la matriz extracelular, y algunas son componentes de las vías de señalización que inhiben el ciclo celular. Los genes supresores de tumores también pueden ser inactivados de formas diferentes, mediante diferentes combinaciones de desórdenes genéticos que juntos provocan la eliminación o la inutilización de sus dos copias. Así, la primera copia puede perderse mediante deleción o a través de una mutación puntual. Incluso cambios epigenéticos pueden inactivar un gen supresor de tumores: se puede producir una metilación del promotor o el gen puede ser empaquetado en forma de heterocromatina, reduciendo de modo muy efectivo la expresión génica. La segunda copia puede inactivarse de manera parecida, aunque es mucho más común que sea eliminada por un mecanismo menos específico: la célula pierde el cromosoma que lleva la copia normal, o el gen normal puede ser sustituido por una versión mutada mediante recombinación mitótica o conversión génica. - SEIS VÍAS POR LAS CUALES SE PUEDE PERDER LA COPIA CORRECTA CONSERVADA DE UN GEN SUPRESOR DE TUMORES Una célula defectuosa en una sola de sus dos copias de un gen supresor de tumores se comporta como una célula normal sana; los diagramas muestran cómo podría perderse la función de la otra copia del gen, haciéndola así propicia a desarrollar cáncer. Para analizar el DNA del tumor se pueden utilizar sondas de DNA clonado, en conjunción con la detección de polimorfismos, para analizar el DNA y descubrir qué tipo de suceso ha ocurrido en un paciente determinado. Una séptima posibilidad, encontrada en algunos supresores tumorales, es que el gen puede ser silenciado mediante un cambio epigenético sin que se presente alteración en la secuencia de DNA. Es poco probable que la pérdida de un alelo tenga consecuencias importantes en la mayoría de los casos, ya que el alelo normal restante suele ser suficiente para mantener la función normal. Por tanto, la mayoría de las células de un individuo con una pérdida heredada de la función de un alelo supresor tumoral son funcionalmente normales. Solo las células poco frecuentes que pierdan o sufran una mutación en la copia restante normal tendrán un crecimiento no controlado. Este modelo predice correctamente que el modo de herencia del cáncer en una familia con mutación de un gen supresor tumoral se expresara como un rasgo autosómico dominante, aunque el mecanismo celular sea recesivo. - SÍNDROMES CANCEROSOS MENDELIANOS La mayoría de los genes responsables de los síndromes cancerosos heredados de forma dominante son genes supresores tumorales. Las características propias de un gen supresor tumoral son las siguientes: 1. La mutación de una línea germinal que afecta a un alelo generalmente provoca una pérdida de función. 2. Los tumores también muestran una pérdida de función del segundo alelo normal como resultado de una mutación somática. 3. Con frecuencia, la función normal del gen consiste en suprimir el crecimiento celular incontrolado o en estimular la diferenciación. El gen retinoblastoma (RB) es un ejemplo de esta clase de gen supresor tumoral. Otro gen supresor tumoral es el gen p53 localizado en el cromosoma 17p, que esta frecuentemente alterado en los tumores sólidos. En aproximadamente la mitad de los tumores humanos existen mutaciones del gen p53, las mutaciones de la línea germinal del gen p53 tienen consecuencias muy importantes, dando origen a un fenotipo conocido como síndrome de Li-Fraumeni. En muchos casos, el descubrimiento de genes responsables de los síndromes familiares de cáncer ha servido para conocer el control normal del crecimiento celular, por ejemplo en la neurofibromatosis de tipo I. 4.4.3 GENES DE REPARACIÓN DEL ADN Cada división de la célula supone la copia de 6000 millones de pares de bases (pb) de ADN. La enzima ADN-polimerasa, tiene una tasa definida de errores, y muchas influencias ambientales pueden dañar el ADN. Como consecuencia, los sistemas de reparación son esenciales para proteger la integridad del genoma. Cuando los propios sistemas de reparación son defectuosos como resultado de una mutación hereditaria o adquirida, la tasa de acumulación de mutaciones en el genoma se eleva a medida que se producen divisiones celulares. Según el grado en que estas mutaciones afecten a los oncogenes y a los genes supresores tumorales, aumentara la probabilidad de padecer neoplasias malignas. 4.5. REGULACIÓN EPIGENÉTICA DE LA EXPRESIÓN DE GENES Y CÁNCER El término epigenético hace referencia a los mecanismos de regulación génica independientes de la secuencia de ADN. Durante el desarrollo embrionario se silencian regiones enteras de cromosomas de un progenitor, y la expresión de los genes procede del cromosoma del otro progenitor. Para la mayoría de los genes, la expresión se produce a partir de los dos alelos de los padres, o al azar, a partir de uno de los dos. La expresión preferente de un determinado gen a partir exclusivamente del alelo aportado por uno de los progenitores se denomina impresión paterna y se cree que está regulada por la metilación del alelo silenciado. No se conoce con claridad el papel de los mecanismos de control epigenéticos en el desarrollo del cáncer. Sin embargo, se ha observado que una alteración habitual en los cánceres es una disminución del grado de metilación del ADN. Además, se ha relacionado la pérdida de impresión del alelo materno, habitualmente silencioso, del gen del factor de crecimiento insulinoide II localizado en el cromosoma 11p15.5 con algunos casos de tumor de Wilms, una neoplasia pediátrica muy poco frecuente. La pérdida de impresión puede dar lugar a la sobreexpresión del factor de crecimiento y a una predisposición hacia una malformación maligna. 5. BIOLOGÍA DEL CÁNCER 5.1 EL CICLO CELULAR Resumen El ciclo celular es el proceso a trav´es del cual las c´elulas se multiplican o proliferan. Su correcta ejecucio´n en un organismo pluricelular como el hombre contribuye a establecer en ´el una integracio´n estructural y funcional adecuada para hacer frente a las condiciones impuestas por el ambiente. Corresponde a las cinasas dependientes de ciclinas (CDKs, cyclin-dependent kinases) y sus subunidades activadoras, las ciclinas, dirigir el recorrido de las c´elulas por las fases del ciclo celular (G1, S, G2 y M). introducción El ciclo celular (CC) es el conjunto de eventos que van desde el nacimiento y el crecimiento hasta la divisio´n de una c´elula cualquiera; es decir, la proliferacio´n celular propiamente dicha. El CC se encuentra dividido en cuatro fases en el siguiente orden secuencial: fases G1, S, G2 y M. Las fases G1 y G2 implican una actividad metab´olica para el crecimiento en masa de la c´elula. Por su parte la fase S (s´ıntesis) consiste en la replicaci´on del DNA para heredar a cada c´elula hija la misma carga gen´etica. Y la fase M (mitosis) o de divisio´n celular como su nombre lo indica consiste en la divisio´n de todo el material celular para originar dos c´elulas hijas. La duracio´n completa de este ciclo varia con el tipo de célula de que se trate y de las condiciones del medio en las que se encuentre. Cuando la célula no está en actividad proliferante se dice que ha salido del CC y se encuentra en estado de quiescencia o Go. Un ejemplo es el de las neuronas: ESTUDIO DEL CÁNCER El tr´ansito por estas cuatro fases del CC esta´ dirigido por una red de interacci´on de prote´ınas altamente compleja y finamente regulada. De entre estas prote´ınas destacan las enzimas de acci´on fosforilante denominadas cinasas dependientes de ciclinas (CDKs) y sus subunidades activadoras las ciclinas (A, B, D y E). La actuación de estas redes de interacci´on nos ha llevado a entender actualmente muchos otros fen´omenos celulares como el c´ancer. Est´ımulo y transducci´on de señales para el encendido molecular del ciclo celular Como ocurre en muchos otros procesos celulares para que el CC de una c´elula se ponga en marcha es necesaria la presencia de un est´ımulo que la c´elula sea capaz de interpretar a trav´es de sus receptores para as´ı poder encender la maquinaria molecular del ciclo. A este proceso se le conoce como transducci´on de sen˜ales y es mediado por complejos proteicos de funciones espec´ıficas denominados transducisomas. Aquellas prote´ınas que constituyen el est´ımulo o sen˜al extracelular que le indica a una c´elula que entre en proliferacio´n, son conocidas como factores de crecimiento. Estos factores (citocinas) son producidos naturalmente por el or ganismo y en ocasiones su actividad no solo se limita a inducir la proliferacio´n sino tambi´en la diferenciaci´on celular. Una vez que el ligando (factor de crecimiento) se une a su receptor de membrana le produce a ´este un cambio conformacional que se traduce comu´nmen-te en una actividad enzima´tica sobre otras prote´ınas que forman parte de la v´ıa de sen˜alizaci´on en la c´elula (acopladores, amplificadores, etc.). En las v´ıas de sen˜alizacio´n para factores de crecimiento se ha encontrado que las reacciones predominantes son las fosforilaciones (acción cinasas + ciclinas). TRANSICIÓN G1/S La producci´on de ciclina D promueve el inicio del recorrido por las fases del CC. Al formar un complejo con la CDK adecuada (4 ´o 6) se activa la acci´on cinasa de esta u´ltima, cuyo sustrato principal es la prote´ına Rb. ESTUDIO DEL CÁNCER La prote´ına Rb juega un importante papel en el control de la proliferacio´n celular. Se trata de una prote´ına supresora de tumor que en su forma hipofosforilada bloquea a los factores de transcripci´on E2F1, E2F2 y E2F3a, que son esenciales para la expresio´n de genes que le dara´n continuidad al ciclo (E2Fs activantes). La fosforilaci´on parcial de Rb por el complejo ciclina D/CDK deja en libertad a los E2Fs activantes, los cuales tienen la capacidad de reemplazar al complejo represor p107/E2F4 de sus promotores blanco en etapa G1 temprana. Esta acci´on desemboca en la activacio´n transcripcional de la ciclina E. Es importante aqu´ı destacar que si la ciclina D estuviera ausente, la ciclina E tendr´ıa la capacidad suficiente para promover el inicio del CC ya que su producci´on no requiere forzosamente la intervencio´n del complejo ciclina D/CDK. La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfatos inhibidores de CDK2 y permite as´ı la formaci´on del complejo ciclina E/CDK2, que culmina la inactivacio´n de la prote´ına Rb. Se ha visto tambi´en que el complejo ciclina E/CDK2 ejerce una acci´on cinasa sobre p107 y p130 (los otros dos miembros de la familia Rb) adema´s de fosforilar parte de la maquinaria de replicaci´on como la prote´ına cdc6. Los E2Fs activantes promueven tambi´en la expresi´on de ciclina A, ciclina B y prote´ınas de la maquinaria de replicaci´on (como cdc6 y orc1) en la misma transici´on G1/S. La formaci´on del complejo ciclina A/CDK2 permite activar parte de la maquinaria para iniciar la replicaci´on (por fosforilaci´on de cdc6) y el bloqueo de los E2Fs activantes, de este modo se inhibe la producci´on de prote´ınas que intervienen en la progresi´on de la etapa S, asegurando que se sinteticen solo las necesarias. TRANSICIÓN G2/M La fase G2 del CC es el lapso entre el fin de la replicaci´on (fase S) y el inicio de la fase M. Al igual que en G1 la c´elula aumenta en taman˜o y duplica sus organelos citos´olicos. Por su parte la fase M o de divisio´n celular comprende la divisio´n nuclear (mitosis) y la divisio´n citopla´smica (citocinesis), siendo esta ultima la etapa final del CC. El actor principal de esta transici´on es el complejo ciclina B/CDK1, antiguamente conocido como factor promotor de la meiosis, pero dado que tambi´en fue encontrado en los procesos de mitosis de las c´elulas animales hoy es m´as correctamente llamado factor promotor de la fase M o MPF. ESTUDIO DEL CÁNCER El MPF es activado por la cinasa Polo y translocado al nu´cleo en prometafase coincidiendo con la desintegracio´n de la membrana nuclear, por lo cual se ha sugerido que uno de sus trabajos es fosforilar a las prote´ınas de la lamina nuclear, un paso fundamental para que el nu´cleo se disocie en ves´ıculas y deje libres a los cromosomas que tambi´en son formado por intervencio´n del MPF. La Ciclina A, que puede formar un complejo con CDK1, tambi´en fosforila a prote´ınas de la membrana nuclear adema´s de estabilizar a ciclina B. Un punto de control entre la mitosis y la citocinesis esta a nivel de la ciclina B. Se ha observado que la introducci´on de la una ciclina B que no puede ser degradada, arresta a las c´elulas en anafase y no se procede a la citocinesis. REGULACIÓN DE LAS PROTEINAS DEL CICLO CELULAR Las CDKs son prote´ınas constitutivas cuya actividad esta regulada por un gran nu´mero de mol´eculas no menos importantes y que tambi´en requieren su regulacio´n para llevar al CC a buen puerto. Entre las mol´eculas que esta´n vinculadas a la actividad de las CDKs se encuentran otras cinasas (CDK7, Wee1, Myt1), fosfatasas (cdc25A, B y C), prote´ınas inhibidoras (CKIs) y sus coenzimas las ciclinas. Las ciclinas esta´n sujetas a una regulacio´n por retroalimentacio´n negativa. Las ciclinas D y E requieren ser fosforiladas para su degradaci´on por el proteosoma. La ciclina E es fosforilada por ciclina E/CDK2 (negative feedback), mientras que ciclina D es fosforilada por la ci- nasa glico´geno sintasa 3β. La degradaci´on de las ciclinas A y B es mediada por el complejo promotor de la anafase que ellas mismas activan junto con cinasa Polo (negative feedback. El complejo ubiquitin ligasa APC media la degradaci´on por el proteosoma y sus blancos incluyen ciclinas A y B. Existen adema´s otros actores importantes para el control del CC y que requieren tambi´en ser regulados. Los inhibidores de CDKs (CKIs, cyclin- dependent kinase inhibitors), son prote´ınas supresoras de tumor que bloquean la actividad de los complejos CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases espec´ıficas del CC dependiendo de donde se encuentre el complejo cinasa inhibido. Algunos CKIs son estimulados por senescencia celular, inhibici´on por contacto o diferenciaci´on terminal. La prote´ına c-myc bloquea la transcripci´on de p15 al unirse a su promotor y de p21 al bloquear a los facto- res de trascripci´on sp1/sp3. Adema´s p21 es una prote´ına cuya expresio´n esta mediada por otra importante ESTUDIO DEL CÁNCER prote´ına supresora de tumores, p53. La prote´ına p53 es un factor de transcripci´on cuya actividad esta´ involucrada en mu´ltiples procesos celulares (arresto del CC, apoptosis, diferenciaci´on celular,etc.). Se dice que esta prote´ına esta´ ubicada en el centro de las v´ıas de respuesta al estr´es, activ´andose (por modificaciones postraduccionales) cuando existe dan˜o al DNA, hipoxia, activacio´n de oncogenes, entre otras sen˜ales. Por ello se la ha llegado a nombrar “el guardia´n del genoma”. Dentro del CC esta prote´ına constituye un punto de control en las transiciones G1/S y G2/M. Cuando es activada por un dan˜o al DNA que requiera ser reparado antes de entrar a la replicaci´on (fase S), p53 activa la transcripci´on de p21 y a trav´es de este inhibidor inhibe la actividad del complejo ciclina E/CDK2. Tambi´en se ha encontrado que puede unirse al RNAm de CDK4 para impedir su traducci´on. A trav´es de estos mecanismos arresta el CC en fase G1. Si el dan˜o es producido después de la replicaci´on del DNA, p53 arresta a la c´elula en G2/M uni´endose al promotor del gen de ciclina B bloqueando su transcripci´on. Cuando el dan˜o al DNA es irreparable (masivo), p53 puede llevar a la muerte celular por apoptosis activando los genes requeridos para ambas v´ıas de muerte: mitocondrial y receptor de muerte. Es importante tener presente que las c´elulas se encuentran sujetas a diversas sen˜ales extracelulares provenientes de su microambiente (pueden expresar receptores para mas de cien tipos distintos de mol´eculas), las cuales determinan las funciones que han de seguir. Y el CC no es la excepci´on. 5.2. ALTERACIONES EN EL CICLO CELULAR El cancer es una proliferacion celular descontrolada causada por factores fısicos, quımicos, genéticos o biologicos. Existen decenas de formas en que se presenta la enfermedad pero su fisiopatologıa básica comprende aberraciones en cualquier punto de la maquinaria molecular que gobierna el CC y que por tanto causan las desregulaciones de este. Resulta entonces poco menos que imposible nombrar aquı todos los tipos de alteraciones que existen en cada forma de cancer conocida pero ejemplificaremos algunos casos. La ciclina D se ha visto incrementada en multiples tipos de cancer, como el de estomago o el de esofago, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta cuando existe un decremento de zinc, pues se ha demostrado que la deficiencia nutricional es un factor de riesgo importante para desarrollar estos tipos de canceres gastroesofagicos. La sola sobreexpresion de ciclina D ha mostrado ser insuficiente para dar una respuesta carcinogenica en modelos animales tratados con agentes cancerıgenos como la N- ESTUDIO DEL CÁNCER nitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por su parte, se sobreexpresan en carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresion se relaciona con la agresividad de la enfermedad La ciclina B se incrementa en casos positivos a los virus del papiloma humano (HPVs, human papillomaviruses) 16 o 18, los cuales son la principal causa de cancer de cervix en mujeres. Ademas estos HPVs de alto riesgo codifican en su genoma oncoproteınas que tambien juegan un rol en la carcinogenesis, como es el caso de la oncoproteına E7, que al igual que el complejo ciclina D/CDK puede bloquear la funcion de Rb y ası promover el CC o la oncoproteına E6 que bloquea las funciones de p53 al unirse a este factor de transcripción. Las celulas que sobreexpresan c-myc son resistentes a los efectos de arresto del crecimiento promovidos por el TGFß que induce la expresion de p15, p21y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Esta situacion tambien se encuentra en aproximadamente 80% de los tumores cervicales. El gen p53 se encuentra mutado en la mitad de los canceres humanos conocidos (de hıgado, piel, pulmon, etc.). Las leucemias mieloides son parte del otro 50% donde no hay mutaciones en este gen . La perdida de la funcion de p53 deja a las celulas sin un mecanismo para inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tanto, frente a un daño al DNA que active un oncogen no podrıan detener su ciclo proliferativo y corregir el daño o morir por apoptosis. Cuando solo un alelo de p53 se encuentra mutado (proveniente del padre o la madre) su portador es susceptible a desarrollar algun tipo de cancer (de mama, osteosarcoma, etc.), esta condicion se conoce como s ındrome de Li-Fraumeni y el desarrollo del tumor dependera del tejido en el que se produzca la segunda mutacion que anule al alelo funcional. Las mutaciones del gen p53 se reflejan en una proteına que no se degrada rapidamente y ademas inactiva a la proteina p53 silvestre al formar complejos multimericos con ella. Pero un caso de particular inter es lo constituye el herpesvirus asociado al sarcoma de Kaposi (un tumor de origen endotelial frecuente en pacientes inmunosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Dicho virus (KSHV, Kaposis sarcoma-associated herpesvirus) codifica en su genoma a una oncoproteına con funcion de ciclina que activa preferentemente a las CDKs 4 o 6 pero les confiere accion sobre una variedad de proteınas mucho mas amplia (no solo Rb), actuando sobre blancos de ciclina E/CDK2 (cdc6, p27) y de ciclina A/CDK2 (cdc6), de este modo una sola oncoproteına causa desregulaciones en multiples puntos del ciclo a la vez. Ademas es una ciclina vírica que no esta sujeta al bloqueo por CKIs y tampoco puede ser degradada por el proteosoma. 5.2.1 El Ciclo celular en celulas troncales embrionarias Se conocen desde hace tiempo, pero en los ultimos años ha venido creciendo la esperanza de los pacientes aquejados con enfermedades degenerativas y el asombro de los investigadores biomedicos por las celulas madre. Las celulas madre embrionarias (ESCs, embryonic stem cells), mas correctamente llamadas ESTUDIO DEL CÁNCER celulas troncales, son celulas no diferenciadas que tienen el potencial de dar origen a todos los tejidos de un organismo durante su desarrollo embrionario. Ademas levantan lıneas celulares pluripotenciales con la capacidad de diferenciarse a tejidos especializados mediante su induccion especıfica en cultivo, lo que naturalmente las hace atractivas en el desarrollo de terapias celulares para tratar enfermedades degenerativas que hasta ahora han sido incurables (enfermedad de Parkinson, Alzheimer, cirrosis hepatica, etc.). Los estudios in vitro de estas celulas derivadas del embrion de raton (mESCs) como modelo de estudio, han demostrado ciertas particularidades en lo que respecta a su proliferacion celular, caracterıstica llamada en su caso autorrenovacion. A diferencia de lo que ocurre en celulas somaticas, las mESCs muestran una fase G1 no controlada por el complejo ciclina D/CDK ni la proteına Rb. De hecho estas celulas solo expresan bajos niveles de ciclinas D1 y D3, pero no expresan el tipo D2 (entre las cuales no hay diferencias funcionales). La proteına Rb por su parte esta inactiva (hiperfosforilada) en esta parte del ciclo. Es por tanto el complejo ciclina E/CDK2 quien dirige el CC en esta primera fase pero aun esta a discusion si actua constitutivamente o esta bajo la direccion de la vıa de transduccion de señales LIF-LIFR/gp130STAT3 planteada al inicio de este artıculo (Burdon et al, 2002). Ademas se ha observado que al momento de diferenciarse en cultivo (por el retiro de LIF) las mESCs comienzan a expresar las ciclinas D adoptando el control G1/S. Este evento se acompaña tambien de la activacion de Rb (hipofosforilado), que es capaz de unirse a factores de trascripcion especıficos de diferenciacion como Myo-D, miogenina y C/EBP. Pero aun no se conoce de que manera estan vinculados estos procesos y si estos resultados pueden extrapolarse a las celulas troncales embrionarias de humanos, las cuales obviamente son de especial interes para desarrollar realmente terapias de reemplazo celular (hESCs). ESTUDIO DEL CÁNCER SINTOMAS El cáncer puede causar una variedad de síntomas. Los posibles signos de cáncer pueden ser los siguientes: o o o o o o o o Engrosamiento o bulto en el seno o en cualquier otra parte del cuerpo Lunar nuevo o un cambio obvio de una verruga o de un lunar ya existente Llaga que no sana Tos o ronquera persistente Cambios en los hábitos del intestino o vejiga Indigestión que no se quita o dificultad al pasar alimentos Cambio de peso sin razón aparente Hemorragia o secreción no acostumbradas Cuando surgen estos síntomas u otros, no siempre son causados por cáncer. Pueden ser causados por infecciones, tumores benignos u otros problemas. Es importante consultar con el médico acerca de estos síntomas o cualquier otro cambio físico. Sólo un médico puede hacer el diagnóstico. La persona que tiene estos síntomas u otros no debe esperar a sentir dolor. El cáncer al principio generalmente no causa dolor. Si se presentan síntomas, el médico puede realizar un examen físico, ordenar varios análisis de sangre y otras pruebas o recomendar una biopsia. Una biopsia es generalmente la forma más confiable de saber si hay cáncer. Durante una biopsia, el médico extrae una muestra de tejido del área anormal. Un patólogo examina el tejido al microscopio para identificar células cancerosas. TRATAMIENTOS El cáncer puede tratarse con cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia hormonal o con terapia biológica. El médico puede usar un método o una combinación de métodos, dependiendo del tipo y ubicación del cáncer, de si la enfermedad se ha extendido, la edad y salud general del paciente y de otros factores. Puesto que el tratamiento para el cáncer puede dañar también células y tejidos sanos, con frecuencia causa efectos secundarios. Algunos pacientes se pueden preocupar de que los efectos secundarios sean peores que la enfermedad. Sin embargo, los pacientes y los médicos discuten generalmente las opciones de tratamiento comparando los beneficios probables de destruir las células cancerosas y los riesgos de efectos secundarios posibles. Los médicos pueden sugerir formas de reducir o eliminar los problemas que se pueden presentar durante y después del tratamiento. CIRUGIA ESTUDIO DEL CÁNCER La cirugía es un procedimiento para extirpar el cáncer. Los efectos secundarios de la cirugía dependen de muchos factores, inclusive del tamaño y lugar del tumor, el tipo de operación y el estado general de salud del paciente. Los pacientes tienen algo de dolor después de la cirugía, pero este dolor se puede controlar con medicina. También es común que los pacientes se sientan cansados o débiles por un tiempo después de la cirugía. Los pacientes se pueden preocupar de que se extienda la enfermedad al tener una biopsia u otro tipo de cirugía por cáncer. Esto sucede muy raras veces porque los cirujanos toman precauciones especiales para impedir que el cáncer se disemine durante la cirugía. Exponer el cáncer al aire durante la cirugía no causa que se disemine la enfermedad. RADIOTERAPIA La radioterapia (también llamada terapia con rayos X o irradiación) es el uso de un tipo de energía (llamada radiación ionizante) para destruir las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores. La radioterapia lesiona o destruye las células en el área que recibe tratamiento al dañar su material genético y hacer imposible que crezcan y se dividan. Aunque la radiación daña las células cancerosas así como las normales, muchas células normales se recuperan de los efectos de la radiación y funcionan adecuadamente. El objeto de la radioterapia es destruir el mayor número posible de células cancerosas y limitar el daño que sufre el tejido sano del derredor. Hay distintos tipos de radiación y modos distintos de administrarla. Por ejemplo, ciertos tipos de radiación pueden penetrar más profundamente el cuerpo que otros. Además, se pueden controlar muy bien algunos tipos de radiación para tratar sólo un área pequeña (una pulgada de tejido, por ejemplo) sin dañar el tejido u órganos de los alrededores. Otros tipos de radiación son mejores para tratar áreas más grandes. En algunos casos, el objeto de la radioterapia es la destrucción completa de un tumor. En otros, el objetivo es reducir el tamaño del tumor y aliviar los síntomas. En cualquier caso, los médicos planifican el tratamiento para limitar lo más posible el daño al tejido sano. Alrededor de la mitad de los pacientes con cáncer reciben algún tipo de radioterapia. Se puede usar la radioterapia sola o en combinación con otros tratamientos de cáncer, como la quimioterapia o la cirugía. En algunos casos, es posible que el paciente reciba varios tipos de radioterapia. o La radioterapia externa casi siempre se administra a pacientes ambulatorios; la mayoría de los pacientes no necesitan quedarse en el ESTUDIO DEL CÁNCER hospital. La radioterapia externa se usa para tratar muchos tipos de cáncer, incluso cáncer de vejiga, cerebro, seno, cérvix, laringe, pulmón, próstata y vagina. -----La radioterapia interna (también llamada braquiterapia) usa radiación que se coloca muy cerca del tumor o dentro del mismo. La fuente de radiación está ordinariamente sellada en un portador pequeño llamado implante. Los implantes pueden ser alambres, tubos de plástico llamados catéteres, cintas, cápsulas o semillas. El implante se inserta directamente en el cuerpo. La radioterapia interna puede requerir que el paciente permanezca en el hospital. o La radiación interna casi siempre se administra en una de las dos formas descritas más abajo. Ambos métodos usan implantes sellados. - La radioterapia intersticial se inserta en el tejido en donde está el tumor o cerca del mismo. Se usa para tratar tumores de cabeza y cuello, próstata, cérvix, ovarios, senos, y regiones perianal y pélvica. Algunas mujeres que reciben radiación externa para tratar el cáncer de seno reciben una dosis de refuerzo de radiación, que puede ser intersticial o externa. - La radioterapia intracavitaria o intraluminal se inserta en el cuerpo con un aplicador. Se usa comúnmente para tratar el cáncer de útero. Los investigadores están estudiando también estos tipos de radioterapia interna para otros cánceres, como de seno, bronquial, cervical, de vesícula biliar, oral, rectal, traqueal, de útero y vagina. o La radioterapia sistémica usa materiales radiactivos como el yodo 131 y el estroncio 89. Los materiales pueden tomarse por la boca o inyectarse en el cuerpo. Algunas veces se usa la radioterapia sistémica para tratar el cáncer de glándula tiroides y linfoma no Hodgkin en adultos. Los investigadores están investigando sustancias radiactivas para tratar otros tipos de cáncer. No hay riesgo de exposición a la radiación al tener contacto con un paciente que está recibiendo radioterapia externa. La radiación externa no causa que el cuerpo se haga radiactivo. Con radiación interna (también llamada radiación de implante), el paciente puede necesitar quedarse en el hospital separado de otra gente mientras el nivel de radiación es más elevado. Los implantes pueden ser permanentes o ESTUDIO DEL CÁNCER temporales. La cantidad de radiación en un implante permanente disminuye a un nivel seguro antes de que la persona salga del hospital. Con un implante temporal, una vez que se retira el implante, no hay radiactividad en el cuerpo. EFECTOS SECUNDARIOS o Mucha gente que recibe radioterapia presenta cambios en la piel y siente fatiga. Otros efectos secundarios dependen de la parte del cuerpo que esté recibiendo el tratamiento. Los cambios en la piel ocurren porque la radioterapia daña las células sanas de la piel en el área de tratamiento. Estos cambios pueden incluir, por ejemplo: o o o o Sequedad Picazón (comezón) Pelarse Ampollas Durante la radioterapia deberá tener cuidado especial con su piel. La fatiga se describe a menudo como mucho cansancio o agotamiento. Según la parte del cuerpo en la que esté recibiendo el tratamiento, también es posible padecer: o o o o o o o o Diarrea Caída del cabello en el área tratada Cambios en la boca Náuseas y vómitos Cambios sexuales Inflamación Dificultad para tragar Cambios urinarios y en la vejiga Los efectos secundarios tardíos pueden aparecer 6 meses o más tiempo después de terminar la radioterapia. Varían según la parte del cuerpo en la que se administró el tratamiento y la cantidad de radiación recibida. Los efectos secundarios tardíos pueden incluir, por ejemplo: o o o o o Infertilidad Cambios en las articulaciones (como los codos o las rodillas) Linfedema Cambios en la boca Cáncer secundario ESTUDIO DEL CÁNCER QUIMIOTERAPIA La quimioterapia es el uso de fármacos para destruir células cancerosas en todo el cuerpo. Las células sanas también pueden ser dañadas, especialmente las que se dividen rápidamente. El médico puede usar un fármaco o una combinación de fármacos. La quimioterapia se puede usar para: o Reducir el tamaño de un tumor antes de la cirugía o la radioterapia. Esto se llama quimioterapia neoadyuvante. o Destruir las células cancerosas que podrían quedar después de la cirugía o la radioterapia. Esto se llama quimioterapia adyuvante. o Ayudar a que la radioterapia y la terapia biológica den mejores resultados. o Destruir las células cancerosas que han regresado (cáncerrecurrente). o Destruir las células cancerosas que se han extendido (regado) a otras partes del cuerpo (cáncer metastásico). La quimioterapia se puede dar en muchas formas: o Inyección. Inyección es la quimioterapia que se inyecta en un músculo de o se puede inyectar debajo de la piel, en la parte más gruesa de: o Intraarterial. ("IA" en inglés). intraarterial es la quimioterapia que va directamente a la arteria que está alimentando el cáncer, es decir, que está conectada al cáncer. o Intraperitoneal. ("IP" en inglés). Intraperitoneal es la quimioterapia que va directamente a la cavidad peritoneal (el área que contiene órganos como los intestinos, el estómago, el hígado y los ovarios). o Intravenosa. ("IV" en inglés). intravenosa es la quimioterapia que va directamente a una vena. o Tópicamente. La quimioterapia viene en una crema que se puede frotar sobre la piel. o Oralmente. La quimioterapia viene en pastillas, cápsulas o líquido que usted puede tomar por la boca. ESTUDIO DEL CÁNCER EFECTOS SECUNDARIOS Los efectos secundarios son problemas causados por el tratamiento contra el cáncer. Algunos efectos secundarios comunes que produce la quimioterapia son: o Fatiga o Náuseas o Vómitos o Menos células en la sangre (conteo de sangre bajo) o Caída del pelo o Lesiones en la boca o Dolor El tiempo que duran los efectos secundarios depende de su salud y del tipo de quimioterapia que reciba. La mayoría de los efectos secundarios desaparece cuando termina la quimioterapia. Pero a veces pueden pasar meses, e incluso años, antes de que desaparezcan. Además, a veces la quimioterapia causa efectos secundarios permanentes. Estos son efectos secundarios que no desaparecen. Estos efectos pueden dañar: o El corazón o Los pulmones o Los nervios o Los riñones o Los órganos reproductores ESTUDIO DEL CÁNCER TERAPIA HORMONAL La terapia hormonal se usa para tratar ciertos cánceres que dependen de hormonas para su crecimiento. La terapia hormonal impide que las células cancerosas utilicen las hormonas que necesitan para crecer. Este tratamiento puede incluir el uso de fármacos que detienen la producción de ciertas hormonas o que cambian la forma como funcionan las hormonas. Otro tipo de terapia hormonal es la cirugía para extirpar los órganos que producen hormonas. Por ejemplo, los ovarios pueden ser extirpados para tratar el cáncer de seno. Los testículos pueden ser extirpados para tratar el cáncer de próstata. La terapia hormonal puede causar un número de efectos secundarios. Los pacientes pueden sentirse cansados o retener líquidos, subir de peso, tener bochornos o sofocos, nauseas y vómitos, cambios de apetito y, en algunos casos, coágulos de sangre. La terapia hormonal puede causar también osteoporosis en mujeres premenopáusicas. Dependiendo del tipo de terapia hormonal que se use, estos efectos secundarios pueden ser temporales, durar mucho tiempo o ser permanentes. TERAPIA BIOLOGICA La terapia biológica utiliza directa o indirectamente el sistema inmune del cuerpo para combatir la enfermedad y puede aminorar algunos de los efectos secundarios del tratamiento contra el cáncer. Los anticuerpos monoclonales, el interferón, la interleucina-2 y los factores estimulantes de colonias son algunos tipos de terapia biológica. o Detener, controlar o suprimir los procesos que permiten que crezca el cáncer; o Hacer que las células cancerosas se puedan reconocer con más facilidad y, por lo tanto, que el sistema inmune las destruya con más facilidad; o Reforzar el poder destructor de las células del sistema inmune, como las células T, las células asesinas naturales y los macrófagos; o Alterar el patrón de crecimiento de las células cancerosas para fomentar que se comporten como células sanas; o Bloquear o revertir el proceso que hace que una célula normal o célula precancerosa se convierta en célula cancerosa; ESTUDIO DEL CÁNCER o Mejorar la capacidad del cuerpo de reparar o reemplazar las células normales dañadas o destruidas por otras formas de tratamiento del cáncer, como la quimioterapia o la radiación; e o Impedir que las células cancerosas se diseminen a otras partes del cuerpo. Los efectos secundarios causados por la terapia biológica varían con el tratamiento específico. En general, estos tratamientos tienden a causar síntomas parecidos a los de la gripe, como escalofríos, fiebre, dolor de músculos, debilidad, pérdida de apetito, nauseas, vómitos y diarrea. Los pacientes pueden también sangrar o magullarse con facilidad, tener erupciones de la piel o inflamación. Estos problemas pueden ser graves, pero desaparecen cuando termina el tratamiento. ESTUDIOS CLINICOS Los estudios clínicos (estudios de investigación) son una opción importante de tratamiento para muchos pacientes con cáncer. Para producir nuevos tratamientos más efectivos y mejores formas de utilizar los tratamientos. La terapia génica es un tratamiento experimental en el cual se introduce material genético a las células de una persona para combatir una enfermedad. Los investigadores están estudiando aquellos métodos de la terapia génica que pueden mejorar la respuesta al cáncer del sistema inmune del paciente. Por ejemplo, se puede insertar un gen en una célula del sistema inmune para mejorar su habilidad de reconocer y atacar las células cancerosas. En otro enfoque, los científicos inyectan células cancerosas con genes que causan que las células cancerosas produzcan citocinas y estimulen el sistema inmune. En la actualidad, varios estudios clínicos están estudiando la terapia génica y su aplicación potencial a la terapia biológica del cáncer. Tener cáncer no siempre significa tener dolor. Que un paciente tenga o no dolor puede depender del tipo de cáncer, de la extensión de la enfermedad y de la tolerancia del paciente al dolor. La mayoría de las veces, el dolor ocurre cuando el cáncer crece y presiona contra los huesos, órganos y nervios. El dolor puede ser también un efecto secundario del tratamiento. Sin embargo, el dolor puede aliviarse o aminorarse generalmente con medicamentos que requieren receta o con fármacos recomendados por el médico pero que no necesitan receta. Otras formas de reducir el dolor, como son los ejercicios de relajación, pueden también ser útiles. No se debe aceptar el dolor como algo que no se puede evitar por el ESTUDIO DEL CÁNCER hecho de tener cáncer. Es importante que los pacientes hablen del dolor para que se tomen las medidas necesarias para ayudar a aliviarlo. El miedo de hacerse adicto o de perder el control no debe impedir que los pacientes tomen medicamentos para el dolor. Los pacientes que toman medicamentos para el dolor causado por el cáncer, según lo ordene el médico, rara vez se hacen adictos a ellos. Además, si el paciente tiene efectos secundarios problemáticos, el cambio de dosis o de tipo de medicamento puede ayudar generalmente. ONCOLOGIA INTEGRATIVA La Oncología Integrativa es una disciplina de la salud dirigida al cuidado de enfermos, familiares y personal de salud afectados directa o indirectamente por el cáncer, concibiendo a cada persona como un ser multidimensional y atendiendo sus aspectos físico, mental, emocional, psico-social, y espiritual, y por medio de un equipo interdisciplinario, haciendo uso de todas las terapias apropiadas, ya sean de oncología convencional, psicooncología, cuidados paliativos y medicinas complementarias, cuya seguridad y eficacia estén basadas en evidencia científica confiable y revalorizando el rol terapéutico del contacto humano. Su campo de acción abarca desde la prevención, estudios diagnósticos, tratamiento, restablecimiento post-tratamiento y cuidados del final de la vida. La Oncología Integrativa no rechaza los tratamientos convencionales ni acepta los tratamientos alternativos de forma indiscriminada. Terapias Basadas en Evidencia ESTUDIO DEL CÁNCER Suplementos Nutricionales, Hierbas y Vitaminas Un suplemento nutricional (también llamado suplemento dietario) es un producto que contiene vitaminas, minerales, hierbas u otros productos herbarios, aminoácidos, enzimas, y/o otros ingredientes destinados a suplementar la dieta. Si bien estos productos suelen ser de origen natural,no siempre son inocuos. De hecho muchos de ellos pueden interferir con tratamientos oncológicos específicos como la quimioterapia.De aquí la importancia de la oncología integratvia en asegurar el uso racional , responsable y eficaz de dichos productos. Técnicas Mente - Cuerpo (Medicina Mente-Cuerpo) El abordaje mente-cuerpo y sus técnicas pueden transformar el significado del cáncer y mitigar el estrés que ocasiona. La utilización de estas técnicas reducen la vulnerabilidad psicológica al estrés y sus consecuencias fisiológicas. El conocimiento de la conexión mente-cuerpo es una herramienta fundamental para afrontar el estrés psicológico y emocional asociado al cáncer u sus tratamientos. Esta técnicas mente-cuerpo, tales como la meditación y el yoga. la visualización,el tai-chi, así como la hipnosis, la autoexpresión y el ejercicio, ofrecen beneficios psicológicos y fisiológicos, es decir ; mejoran el sueño y el estado de ánimo, alivian el dolor; disminuyen las hormonas del estrés; y mejoran la inmunidad. Cada vez que los pacientes sienten el beneficio de la técnica que están usando, refuerzan la sensación de control sobre sus propias vidas y contrarrestan los sentimientos de desesperanza e impotencia. 1) La Meditación centra la atención en aumentar la toma de conciencia y la claridad mental (meditación concentrada) o abre la atención a todo lo que pasa por la mente y al ESTUDIO DEL CÁNCER flujo de sensaciones experimentadas momento a momento (meditación de atención plena o mindfulness),pudiendo asi observar lo que sucede de manera mas clara y adaptativa La meditación es hoy en dia una de las medicinas complementarias mas utilizadas en el mundo dados sus conocidos beneficios a nivel físico-psicologico y emocional y la ausencia de efectos adversos. 2) El Tai chi incorpora en su práctica el movimiento físico, el control de la respiración y la meditación. Se lo ha asociado con una mayor capacidad aeróbica, fuerza muscular y flexibilidad, y una mejor calidad de vida. Musicoterapia La Musicoterapia emplea la música y los sonidos para producir cambios psicológicos, fisiológicos y sociales en las personas que están en tratamiento oncológico. La forma que toma la musicoterapia depende del individuo y de las circunstancias. Un musicoterapeuta recibe capacitación especializada y rigurosa sobre el uso de la música como herramienta terapéutica. Debido a que la musicoterapia está dirigida a la situación y la experiencia del paciente con la música, la terapia puede variar entre escuchar música, crear música activamente con instrumentos, hablar sobre música y escribir letras de canciones, entre otros. Varios estudios cuantitativos han establecido el impacto de la música en la reducción del dolor, la ansiedad y las náuseas. La musicoterapia ha sido también exitosa en mitigar los efectos secundarios y el estado de ánimo durante el tratamiento. Prácticas Manipulativas y Corporales (Masaje Médico) Los diferentes tipos de prácticas corporales comparten la manipulación o movimiento de partes del cuerpo para lograr beneficios en la salud. Los terapeutas de masaje aplican ESTUDIO DEL CÁNCER presión sobre el músculo y el tejido conectivo para reducir la tensión y el dolor, mejorar la circulación y alentar la relajación. Las modalidades de masaje más usadas comúnmente en oncología incluyen el masaje sueco, el masaje con aromaterapia, la reflexología y la acupresión. Todos comprenden la manipulación manual de los tejidos blandos del cuerpo con el propósito de mejorar el bienestar. La terapia de masaje ayuda a aliviar los síntomas comúnmente experimentados por los pacientes oncológicos. Reduce la ansiedad y el dolor, así como la fatiga y el distrés. Ejercicio y Actividad Física La actividad física regular y el ejercicio mejoran la calidad de vida, el funcionamiento físico y el bienestar emocional, y alivian la fatiga. Los beneficios relacionados con la salud incluyen la resistencia cardiovascular, la fuerza muscular, la composición corporal, y el funcionamiento físico.Es muy conocido el beneficio del ejercicio en el paciente con cáncer,en especial durante el tratamiento oncológico. Terapias Energéticas Las terapias energéticas se basan en una teoría de que la manipulación de la “bioenergía” del paciente tiene valor terapéutico. Estas terapias ejercen sus efectos a través del toque suave, interacción mente-cuerpo, o expectativa positiva. Las terapias que tienen por objeto trabajar exclusivamente con biocampos, como el Reiki, el Toque Terapéutico, se sabe que son seguras, pero existe evidencia limitada sobre su eficacia. La relación con el terapeuta energético puede aliviar el estrés, mejorar la relajación y permitir una sensación de protección o de sentirse seguro. Algunos ensayos médicos limitados muestran que estas intervenciones pueden mejorar los síntomas, la calidad de ESTUDIO DEL CÁNCER vida, y una sensación de control y esperanza. Los efectos más comunes son relajación y calma. Acupuntura La acupuntura es una modalidad terapéutica que se originó en la medicina tradicional china. En teoría se basa en la regulación del flujo de “qi” (energía vital) mediante la estimulación con agujas, calor o presión sobre ciertos puntos del cuerpo (acupresión). La acupuntura puede aliviar el dolor agudo (por ej. dolor postoperatorio odontológico) y crónico (por ej. dolor de cabeza), las indicaciones más comunes y mejor estudiadas para su uso. Se recomienda el uso de la acupuntura como terapia complementaria cuando el dolor es pobremente controlado, cuando los efectos secundarios de otras modalidades son clínicamente significativos, cuando se controlan pobremente las náuseas y vómitos inducidos por la quimioterapia, o cuando el objetivo clínico es reducir la cantidad de medicinas para el dolor.