Download 4.3 clases generales de genes del cáncer

Índice
1. Introducción
1.1. Historia del cáncer
1.2. Qué es el cáncer
1.3. Métodos de estudio
2. Factores Etiológicos
2.1. Inmunidad y cáncer
2.2. Factores víricos
2.3. Transmutismo e inflamación
2.4. Factores Ambientales
2.4.1. Carcinogenésis química
2.4.2. Carcinogenésis física
2.5. Factores hereditarios
2.6. Neoplasia múltiples en un mismo individuo
2.7. Incidencia según criterio étnico
3. Estadificación y gradación del cáncer
3.1. Gradación
3.2. Estadificación
4. Genética del cáncer
4.1. En busca de los genes críticos del cáncer
4.2. Mutaciones
4.2.1. Tipos
4.3. Clases generales de genes del cáncer
4.4. Genes que contribuyen al desarrollo de neoplasias malignas
4.4.1. Gen que promueve la división Celular
4.4.2. Genes que frenan el crecimiento
4.4.3. Genes de reparación del DNA
4.5. Regulación epigenética de la expresión de genes y cancer.
5. Biología del cáncer
5.1. Ciclo Celular
5.2. Alteraciones en el ciclo celular
1.INTRODUCCIÓN.
HISTORIA DEL CÁNCER
El origen de la palabra cáncer se le atribuye al médico griego Hipócrates (460-370 aC), considerado
el "padre de la medicina." Hipócrates utilizó el carcinos términos y el carcinoma de describir los
tumores no ulcerosa formación y la formación de úlceras. En griego, estas palabras se refieren a un
cangrejo, muy probablemente se aplica a la enfermedad porque el dedo como la difusión de las
proyecciones de un cáncer recuerda la forma de un cangrejo. El médico romano, Celso (28-50 aC),
más tarde traducido el término griego en el cáncer, la palabra latina para el cangrejo. Galeno (130200 dC), otro médico romano, usó el oncos palabra (del griego, hinchazón) para describir los
tumores. Aunque la analogía del cangrejo de Hipócrates y Celso todavía se utiliza para describir los
tumores malignos, término de Galeno se utiliza ahora como parte del nombre de especialistas en
cáncer - oncólogos.
*Esto es más historia en plan origen, pero lo que dijimos del farreras es lo de bajo
Caracteriza a la enfermedad neoplásica la evolución polifásica que, iniciada en la transformación
maligna de una celula o de un grupo celular,concluye con la curación o la muerte del huésped. De
un extremo a otro debemos considerar una serie de etapas:
Etapa subclínica
El cáncer parte de una o mas células que se desarrollan en un medio favorable.Esta fase subclínica
varia de unos a otros tumores,enumerándose entre los factores capaces de retardarla o de acelerarla
las reacciones immunitarias, las posibilidades nutritivas celulares, la localización anatómica del
tumor,etcétera.
En 1935, Mottram estudió experimentalmente el desarrollo celular neoplásico, definiendo como
tiempo de doblamiento tumoral el que emplea el tumor para duplicar su volumen inmediatamente
anterior. Extrapolando las curvas de crecimiento de un estudio retrospectivo, se dedujo que, en el
momento inicial, el crecimiento celular neoplásico comienza en una sola célula.
El diagnóstico clínico del cáncer se realiza, normalmente, cuando el tumor alcanza un cierto
tamaño. Para conseguirlo transcurre un lapso de tiempo que varía según el grado de crecimiento de
cada tumor.
Collins interpreta el crecimiento tumoral del modo siguiente : la célula cancerosa tiene un diámetro
de 10µm ; para que a través de divisiones sucesivas se llegue a un nódulo tumoral de 1mm de
diámetro deben transcurrir 20 doblamientos. En este período (desde una célula nódulo de 1mm de
diámetro) se pasa de un crecimiento totalmente indetectable hasta una lesión mínima, generalmente
asintomática.
Para llegar a un nódulo de 1cm de diámetro (etapa del diagnóstico precoz) harían falta treinta
doblamientos tumorales. Los diez doblamientos siguientes producen, aproximadamente, 1kg de
masa tumoral. Esta masa es aún compatible con la vida del paciente, pero en equilibrio inestable, ya
que otros cinco doblamientos producirían unos 35kg de tumor.
Por tanto, la duración máxima de un cáncer (abandonado a su evolución espontánea) es el tiempo
necesario para que se efectúen 40 doblamientos aproximadamente. La mitad de todo el proceso (20
doblamientos) ocurre en una fase indetectable.
Cinética celular y tumoral
La cinética celular es la rama de la biología celular que entiende de los hechos dinámicos del
crecimiento, declinación, movimiento y control de la población celular y del ciclo celular, que se
diferencian profundamente de los hechos morfológicos o descriptivos.
Al introducir Howard el concepto del ciclo celular facilitó enormemente el conocimiento de las
cuestiones acerca de la cinética celular y de las interrelaciones terapéuticas.
El ciclo celular se define como el intervalo entre el punto medio de la mitosis siguiente de la misma
celula.
En el ciclo celular se pueden identificar cuatro fases : mitosis (M), fase 1 (G₁), síntesis de DNA (S)
y fase 2 (G₂).
Progresión local, linfática y hematógena
Características generales de las neoplasias son el crecimiento local invasivo y el crecimiento a
distancia. Pero el modelo evolutivo de los distintos tumores ofrece grandes diferencias, como
señalamos a continuación:
Algunos tiene una gran capacidad para la invasión local, mientras que su poder metastásico es
limitado. Quizás el modelo más destacado lo ofrecen el epitelioma basocelular y el glioma.
Otros, por el contrario, si bien son capaces de invadir localmente, metastatizan con gran precocidad.
Tal es el caso del melanoma y otros muchos.
En una situación intermedia se sitúan tumores como el cáncer de pulmón y el de mama, que unen a
su reconocida capacidad para la invasión local la diseminación metastásica.
¿QUÉ ES EL CÁNCER?
El Cáncer: Es un crecimiento tisular producido por la proliferación continua de células anormales
con
capacidad
de
invasión
y
destrucción
de
otros
tejidos.
El cáncer, que puede originarse a partir de cualquier tipo de célula en cualquier tejido corporal, no
es una enfermedad única sino un conjunto de enfermedades que se clasifican en función del tejido y
célula de origen. Existen varios cientos de formas distintas, siendo tres los principales subtipos: los
sarcomas proceden del tejido conectivo como huesos, cartílagos, nervios, vasos sanguíneos,
músculos y tejido adiposo. Los carcinomas proceden de tejidos epiteliales como la piel o los
epitelios que tapizan las cavidades y órganos corporales, y de los tejidos glandulares de la mama y
próstata. Los carcinomas incluyen algunos de los cánceres más frecuentes. Los carcinomas de
estructura similar a la piel se denominan carcinomas de células escamosas. Los que tienen una
estructura glandular se denominan adenocarcinomas. En el tercer subtipo se encuentran las
leucemias y los linfomas, que incluyen los cánceres de los tejidos formadores de las células
sanguíneas. Producen inflamación de los ganglios linfáticos, invasión del bazo y médula ósea, y
sobreproducción de células blancas inmaduras.
Llamamos carcinógeno a una sustancia capaz de causar cáncer en animales o en humanos.
El
cáncer
no
es
una
enfermedad
contagiosa.
Causas del cáncer (Porcentaje de todos los cánceres)
El cáncer es un conjunto de enfermedades en las cuales el organismo produce un exceso de células
malignas (conocidas como cancerígenas o cancerosas), con crecimiento y división más allá de los
límites normales, (invasión del tejido circundante y, a veces, metástasis). La metástasis es la
propagación a distancia, por vía fundamentalmente linfática o sanguínea, de las células originarias
del cáncer, y el crecimiento de nuevos tumores en los lugares de destino de dicha metástasis. Estas
propiedades diferencian a los tumores malignos de los benignos, que son limitados y no invaden ni
producen metástasis. Las células normales al sentir el contacto con las células vecinas inhiben la
reproducción, pero las células malignas no tienen este freno. La mayoría de los cánceres forman
tumores pero algunos no (como la leucemia).
(esto ya es más las causas, pero en plan general)
El cáncer es causado por anormalidades en el material genético de las células. Estas anormalidades
pueden ser provocadas por agentes carcinógenos, como la radiación (ionizante, ultravioleta, etc), de
productos químicos (procedentes de la industria, del humo del tabaco y de la contaminación en
general, etc) o de agentes infecciosos. Otras anormalidades genéticas cancerígenas son adquiridas
durante la replicación normal del ADN, al no corregirse los errores que se producen durante la
misma, o bien son heredadas y, por consiguiente, se presentan en todas las células desde el
nacimiento (causando una mayor probabilidad de desencadenar la enfermedad). Existen complejas
interacciones entre el material genético y los carcinógenos, un motivo por el que algunos individuos
desarrollan cáncer después de la exposición a carcinógenos y otros no. Nuevos aspectos de la
genética del cáncer, como la metilación del ADN y los microARNs, están siendo estudiados como
importantes factores a tener en cuenta por su implicación.
Las anormalidades genéticas encontradas en las células cancerosas pueden ser de tipo mutación
puntual, translocación, amplificación, deleción, y ganancia/pérdida de todo un cromosoma. Existen
genes que son más susceptibles a sufrir mutaciones que desencadenen cáncer. Esos genes, cuando
están en su estado normal, se llaman protooncogenes, y cuando están mutados se llaman oncogenes.
Lo que esos genes codifican suelen ser receptores de factores de crecimiento, de manera que la
mutación genética hace que los receptores producidos estén permanentemente activados, o bien
codifican los factores de crecimiento en sí, y la mutación puede hacer que se produzcan factores de
crecimiento en exceso y sin control.
MÉTODOS DE ESTUDIO DEL CÁNCER
CÉLULA CANCEROSA
Las células cancerosas se multiplican en forma desordenada e incontrolada y forman tejidos
inútiles que desplazan y destruyen a las células normales. Solo las células cancerígenas se pueden
desprender de un tumor maligno y entrar al sistema circulatorio o al sistema linfático. Esa es la
forma en que el cáncer se expande desde el tumor original (primario) hasta formar nuevos tumores
en otras partes del cuerpo. Esta expansión del cáncer se denomina metástasis.
Las células cancerígenas se diferencia de las normales porque:
Se multiplican en forma desordenada.
Se disponen desordenadamente.
Pierden la forma original y adquieren características primitivas.
El núcleo se destaca por su tamaño.
Escasa mitocondrias.
Ribosomas libres y en gran cantidad.
Poseen abundante cantidad de agua y ácidos nucleicos que se hallan en la mitosis.
Pueden llegar a tener 2 o más núcleos.
CULTIVO CELULAR
Aplicaciones del cultivo celular.
Los estudios que emplean cultivos celulares abarcan gran número de
disciplinas y aproximaciones al estudio del fenómeno celular.
a. Actividad intracelular.
Mecanismos implicados en los diferentes procesos intracelulares, como por ejemplo la
transcripción de DNA, síntesis de proteínas, metabolismo energético...
b. Flujo intracelular.
Movimientos intracelulares de sustancias y señales asociadas a los diferentes procesos fisiológicos,
como por ejemplo el ensamblaje y desensamblaje de los diferentes componentes intracelulares,
movimientos del RNA : núcleo-citoplasma, movimiento de proteínas,...
c. Ecología celular.
Estudio de las condiciones ambientales responsables del mantenimiento de la funcionalidad celular,
de su diferenciación..., como por ejemplo el estudio de las necesidades nutricionales, infecciones,
estudio de la transformación celular (inducidas por virus o agentes químicos), cinética de la población
celular,...
d. Interacciones celulares.
Procesos de inducción embrionaria, cooperación metabólica, inhibición
por contacto o por adhesión, interacciones célula-célula.
El cáncer es un ejemplo de áreas de investigación fuertemente dependientes de las técnicas de
cultivo celular
CARCINOGENESIS VIRAL (http://carcin.oxfordjournals.org/content/21/3/405.abstract)
El ARN y los virus tumorales de ADN han hecho contribuciones fundamentales a dos áreas
principales de investigación de cáncer. Los virus eran vitales, primero, para el descubrimiento y el
análisis de senderos de control de crecimiento celulares y la síntesis de los conceptos corrientes de
biología de cáncer y, segundo, para el reconocimiento de la etiología de algunos cánceres humanos.
La transformación de retrovirus lleva oncogenes sacados de los genes celulares que están
implicados en la señalización mitogenética y el control de crecimiento. Los virus tumorales de
ADN codifican los oncogenes de origen viral que son esenciales para la replicación viral y la
transformación de célula; el complejo viral oncoproteico con proteínas celulares para estimular la
progresión de ciclo de célula , condujo al descubrimiento de supresores de tumor. Sistemas virales
apoyan el concepto que el desarrollo de cáncer ocurre por la acumulación de múltiple
acontecimientos que cooperan. Los virus ahora son aceptados como los factores auténticos del
cáncer humano; estos incluyen el virus de la hepatitis B, el virus Epstein-Barr , el del pailoma
humano, el virus dela leucemia de Célula t humano I y el virus de la hepatitis C, más varios virus
de cáncer humano . Se estima que el 15 % de todos los tumores humanos por todo el mundo son
causados por virus. La naturaleza infecciosa de virus los distingue de todos otros factores que
causan cáncer; los virus de tumor establecen infecciones persistentes a largo plazo en la gente, y
con el cáncer, un efecto secundario de estrategias de réplica virales. Los virus no son por lo general
cancerígenos completos, y los virus de cáncer invesitigados muestran papeles diferentes en la
transformación. Muchos años pueden pasar entre la infección inicial y el aspecto de tumor y que
los individuos más infectados no desarrollen el cáncer, aunque individuos immunocomprometidos
sean en el riesgo elevado de cánceres virales-asociados. Los factores variables que influyen en la
carcinogénesis viral son repasados, incluyendo la sinergia posible entre virus y cofactores
ambiental. Las dificultades en el establecimiento de un papel etiológico para un virus en el cáncer
humano son habladas, así como los accesos diferentes que demostraron eslabones virales al cáncer.
Futuras direcciones para estudios de virus de tumor son consideradas.
2.FACTORES ETIOLÓGICOS.
La enfermedad cancerosa se caracteriza por la evolución polifásica que, iniciada en la
transformación de una célula o grupo celular, se desarrolla hacia la curación, la
supervivencia prolongada del enfermo avanzado o a la fase terminal del paciente. Cada
una de estas etapas está gobernada por varios factores: algunos de ellos dependen de la
constitución genética de los individuos, pero otros dependen de su entorno y del estilo de
vida. Existe una cierta tendencia irreducible al cáncer, a pesar de las circunstancias: nunca
se pueden evitar totalmente las mutaciones puesto que son una consecuencia inevitable
de las limitaciones fundamentales en la precision en la replicación y reparación del DNA.
De todas formas se sabe que existen factores ambientales evitables que pueden farocerer
el desarrollo de muchos casos de esta enfermedad. Diversos factores se han implicado en
el desarrollo del cáncer. Algunos de ellos se comentan a continuación.
2.1.INMUNIDAD Y CÁNCER
En condiciones normales, la respuesta inmune normal permite distinguir entre lo
propio y lo extraño. Al respecto se ha demostrado que muchas células cancerosas poseen
antígenos; también se han detectado anticuerpos séricos que se unen a antígenos
asociados a tumores y reacción de inmunidad celular ante tumores humanos. Los
efectores de la inmunidad antineoplásica son los linfocitos T citotóxicos, las células NK
(natural killer) y los macrófagos activados. La respuesta inmune permite la destrucción de
clonas de células tumorales, antes de que lleguen a ser clínicamente importantes. Un
mecanismo inmunológico alterado permitiría que las clonas tumorales evadieran su
destrucción.
Con todo, es preciso recordar que no todos los tumores son inmunógenos por igual. Por
otro lado, los mecanismos inmunológicos actúan sólo cuando la carga tumoral es escasa,
es decir, al inicio del proceso neoplásico o al final, en el proceso de destrucción de las
últimas células malignas.
Una vez desarrollado el tumor, la inmunocompetencia del huésped varía inversamente con
el tamaño tumoral y directamente con el estado general del paciente. El tipo de cáncer
afectará más o menos a la inmunocompetencia. Se observan defectos de los linfocitos B
en la leucemia linfocítica crónica, el miolema y el cáncer de ovario; de los linfocitos T, en
la enfermedad de Hodgkin y el carcinoma diseminado; de los monocitos en carcinomas,
sarcomas y la enfermedad de Hodgkin , y de los granulocitos en leucemias agudas,
leucemia mieloide crónica y mieloma.
Un aspecto fundamental es la detección de agentes carcinogénicos, que a la vez
pueden ser inmunodepresores, presentes en el medio ambiente humano. Se trata de
benceno, benzopireno, dioxina, tricloroetiloeno, aflatoxina, dimietilnitrosamina, níquel y
bencidina.
2.2 FACTORES VÍRICOS
Una pequeña pero significativa proporción de cánceres humanos, quizás un 15 % del
total se originan mediante mecanismos en los que participan virus, bacterias o parásitos.
Los principales culpables son los virus del DNA. A menudo resulta difícil descifrar cuál es el
papel preciso y concreto de los virus asociados a un cáncer, ya que entre la infección
vírica inicial y el desarrollo del cáncer transcurren muchos años. Además el virus sólo es
responsable d una serie de etapas de la progresión del cáncer, ya que también están
implicados otros factores. El DNA vírico contiene genes que pueden alterar el control de la
división de la célula huésped y provocar una proliferación celular descontrolada. Los virus
con capacidad oncogénica son los que se describen a continuación.
Virus del papiloma humano.
Se considera el factor etiológico más importante de la neoplasia cervical intraepitelial y
el cáncer de cérvix invasivo. La infección se adquiere por vía de transmisión sexual. El
DNA del virus del papiloma humano (VPH) se ha identificado en más del 60% de los
cánceres de cérvix uterino. También se asocia a la etiología del cáncer de pene. En la
actualidad se han desarrollado vacunas contra el virus de HPV que, administradas en
mujeres jóvenes, pueden prevenir la infección por HPV y el desarrollo ulterior de cáncer
de cuello uterino.
Virus de Epstein-Barr
Se ha desarrollado con los siguientes tumores: 1) Linfoma de Burkitt: más del 90% de
los casos de este tumor diagnosticados en africanos y el 20% de los norteamericanos se
asocian al Virus de Epstein-Barr (VEB). Hay genoma de VEB en el tejido tumoral, del que
puede recuperarse el virus. El cofactor destacado sería el paludismo, que inhibiría los
linfocitos T y, a su vez, estimularía los B, favoreciendo la disgregación del oncogén C-MYC
y el consiguiente desarrollo del tumor. 2) Carcinoma nasofaríngeo: se trata del segundo
cáncer en incidencia en el sureste de China y es frecuente en el norte y es frecuente en el
norte de África y en Groenlandia. El VEB se ha aislado en el tumor y se ha demostrado
que es capaz de inducir la transformación maligna en líneas celulares. A diferencia del
linfoma de Burkitt, la asociación entre el carcinoma nasofaríngeo y el VEB es uniforme y
universal. 3) Otros tumores: hay indicios de asociación del VEB con linfoma de Hodgkin,
linfoma de células T, carcinoma laríngeo supraglótico y carcinoma tímico.
Virus de la hepatitis B
La asociación entre hepatitis crónica B y el hepatoma, según estudios epidemiológicos,
sugiere que la infección vírica es el agente causal en el 75-90% de los casos. La
vacunación contra el virus de la hepatitis B en regiones endémicas puede traducirse en
una reducción de la incidencia del hepatoma. También son relevantes los datos
epidemiológicos acerca de la relación del hepatoma con el virus de la hepatitis C.
Retrovirus
Los retrovirus permitieron conocer que el crecimiento neoplásico es el resultado de las
alteraciones genéticas. A través del estudio de estos cambios se produjo el descubrimiento
de los oncogenes. Los retrovirus se caracterizan por poseer la transcriptasa inversa,
enzima que permite la síntesis de DNA a partir de RNA. En el hombre, los importantes son
el HTLV-I, causante de la leucemia-linfoma del adulto; el HTLV-II asociado a
tricoleucemia, y el HTLV-III o HIV, agente etiológico del sida.
2.3 TRAUMATISMO E INFLAMACIÓN
Las asociaciones más mencionadas son cáncer de pulmón y cicatrices pulmonares,
cáncer de esófago y esofagitis caustica, y tumores óseos aparecidos después de
traumatismos.
2.4 FACTORES AMBIENTALES
La epidemiología, sigue siendo la principal herramienta para encontrar las causas
ambientales del cáncer humano. Los agentes ambientales aceleran el desarrollo de
tumores y su progresión. Pueden actuar como iniciadores o como promotores tumorales.
La mayoría de agentes ambientales conocidos que producen cáncer son mutagénicos,
incluyendo los carcinógenos químicos y físicos. Dado que muchísimos factores ambientales
contribuyen al desarrollo de un cáncer determinado y algunos de ellos se encuentran bajo
nuestro control, es posible prevenir una gran proporción de cánceres.
2.4.1 CARCINOGÉNESIS QUÍMICA
En la siguiente tabla se presentan los carcinógenos con actividad demostrada en la
especie humana:
AGENTE
Estilo de vida
Tabaco
CÁNCER
Cavidad oral, faringe, laringe, pulmón,
esófago, riñón y vejiga.
Alcohol
Cavidad oral, laringe, esófago e
hígado.
Dieta (exceso de calorías, grasas y Mama, colon, endometrio y vesícula
proteínas)
biliar.
Mascar betel o tabaco
Cavidad oral
Riesgo profesional
Asbesto
Mesotelioma y pulmón.
Arsénico
Pulmón
Aminas aromáticas
Vejiga
Benceno
Leucemia
Fabricación y reparación de zapatos
Carcinoma nasal
Cloruro de vinilo
Angiosarcoma hepático
Cromo
Pulmón
Hematita (yacimiento)
Pulmón
Industria del caucho
Leucemia y vejiga
Alcohol isopropílico
Senos paranasales
Hollín, alquitrán y aceites
Piel,
pulmón,
vejiga
y
tubo
Fabricación de muebles
Refinado de níquel
Yatrógenos
Alquilantes
Arsenicales inorgánicos
Azatioprina
Clornafazina
Dietilestilbestrol
Fenacetina
Metoxipsoraleno (con luz ultravioleta)
gastrointestinal
Cáncer nasal
Pulmón y senos paranasales
Vejiga y leucemia
Piel e hígado
Linfoma, sarcoma y piel
Vejiga
Vagina (carcinoma de células claras)
Riñón
Piel
Los mecanismos moleculares de la carcinogénesis humana se están conociendo a
través del conocimiento de los cambios genéticos y epigenéticos resultantes de las
interacciones DNA-carcinógeno químico. Se distinguen cuatro etapas:
Iniciación
Resultado de la modificación del DNA por el iniciador tumoral. Un iniciador tumoral es
un carcinógeno que siembra la semilla del cáncer causando alteraciones genéticas
latentes, lo cual se puede detectar a través de una mayor incidencia de cáncer cuando las
células están expuestas posteriormente con la misma sustancia o a otro tipo de
agresiones distintas.
Promoción
Los efectos de los promotores tumorales favorecen la expansión clonal de la célula
iniciada. Los promotores no suelen ser carcinógenos por si solos sino que requieren la
acción previa del carcinógeno o iniciador tumoral. Los promotores tumorales más
estudiados son los ésteres de forbol como TPA que se comporta como activador artificial
de proteína quinasa C. Las otras sustancias conocidas como carcinógenos completos (p.
ej. Benzopireno y 4-aminobifenilo) son capaces de desencadenar tanto la iniciación como
la promoción.
Transformación maligna
Es la conversión de una célula preneoplásica en otra que ya expresa el fenotipo
maligno.
Progresión tumoral
Las células malignas presentan características agresivas y tienden a metastizar.
La importancia de la carcinogénesis química ha estimulado el desarrollo de la
epidemiologia molecular, cuyo objetivo es identificar a individuos con riesgo aumentado
de desarrollar cáncer, el cual dependería de las características individuales para la
distribución y metabolización de carcinógenos. La agencia Internacional para la
Investigación del Cáncer, divide los carcinógenos en tres grupos: a) carcinogenicidad
comprobada de un modo suficiente (actividad carcinogénica establecida con seguridad);
b) carcinogenicidad limitada (probable, sin que se excluya el azar en el resultado de la
evaluación); c) demostración inadecuada (no se ha demostrado carcinogenicidad en los
estudios realizados).
En cuanto al tabaco, se considera carcinógeno demostrado el hecho de fumar de
forma pasiva, ya que sólo en Estados Unidos se producen cada año 3500 muertos entre
los fumadores pasivos. Actualmente el humo del tabaco es con diferencia el agente
ambiental causante de cáncer más importante del mundo, contiene tanto carcinógenos
como promotores tumorales.
2.4.2 CARCINOGÉNESIS FÍSICA
Diversas observaciones apoyan las radiaciones como agentes causales de cáncer: a)
las radiaciones alteran los cromosomas y facilitan la acción de otros agentes (virus); b) los
rayos ultravioleta muestran carcinogenicidad en el xeroderma pigmentoso; c) la incidencia
de leucemias es 1,7 veces más alta en médicos (9 veces más en radiólogos); d) la
exposición solar se relaciona con la aparición del cáncer de piel; e) aumento de cáncer en
los supervivientes de Hiroshima y Nagasaki (20 veces superior); y f) aumento significativo
de leucemias en pacientes irradiados (niños con hipertrofia de timo o adultos con
espondilitis anquilosante).
Radiaciones ionizantes
La radioterapia impide la reproducción celular al producir roturas en las hebras del
ADN, estableciendo puentes entre las cadenas de ADN y las proteínas cromosómicas. Tras
la acción radioterápica no todas las células expuestas mueren. Ello depende de la
capacidad de regeneración de los tejidos expuestos, que es menor en los tumorales que
en los normales. En esta diferencia se basa, en parte, la eficacia de la radioterapia.
La dosis de radioterapia total se aplica en forma fraccionada, lo que aumenta su
eficacia terapéutica. La dosis que se puede aplicar a un tumor se halla limitada por el
riesgo de afectar a los tejidos sanos. Por esta razón, si bien cuanto más elevada es la
dosis más efectiva resulta, la dosis elegida se establece relacionando aquella más
probable para destruir un tumor con los efectos secundarios, entre ellos carcinogénesis
sobre los tejidos circundantes.
Radiación ultravioleta
Los rayos ultravioleta de la luz solar son carcinógenos y provocan diversos tipos de
cáncer cutáneo. El riesgo depende del tipo de piel y del origen étnico.
2.5 FACTORES HEREDITARIOS
Menos del 1% de los cánceres ocurre en pacientes con estados hereditarios
preneoplásicos y otro 5% lo constituye el denominado cáncer familiar. De todos modos,
con los factores genéticos se imbrican otros factores (ambientales, hábitos) que
enmascaran la cuestión.
Estados preneoplásicos de tipo hereditario
Genodermatosis
Alteraciones cutáneas que se asocian con frecuencia a cáncer cutáneo. Destaca
entre ellos el xeroderma pirmentoso, caracterizado por hipersensibilidad a las radiaciones
ultravioleta, que dañan el ADN celular y conducen al déficit en el proceso de su
reparación. Otras genodermatosis son el albinismo, el síndrome de Wener, la
epidermodisplasia verruciforme y la epidermiolisis ampollar.
Alteraciones cromosómicas
Incluyen síndromes hereditarios con riesgo aumentado de leucemia (síndrome de
Down, síndrome de Klinefelter, anemia de Fanconi, síndrome de Bloom, síndrome de
Louis-Barr, trisomia D y agamaglobulinemia) o de linfoma (síndrome de Louis-Barr y
agamaglobulinemia).
Síndromes hamartomatosos
Entre ellos destaca la neurofibromatosis (el 10% desarrolla tumores), la esclerosis
tuberosa (el 3% cursa con un tumor cerebral) y la exostosis múltiple (el 10% presenta
condrosarcoma).
Síndromes por déficit inmunitarios
Junto con el síndrome de Louis-Barr y la agamaglobulinemia, se incluye aquí el
síndrome de Wiskott-Aldrich, en que hay un riesgo elevado de sufrir linfomas y tumores
sólidos.
Cánceres hereditarios
Existen bases que apoyan las génesis hereditarias de las siguientes neoplasias:
retinoblastoma (retina, hueso), poliposis intestinal (colon, intestino delgado), neoplasias
endocrinas múltiples (tipos I, II y III), síndrome de Von Hippel-Lindau (riñón,
hemangioblastoma cerebeloso), síndrome del nevo basocelular (piel, cerebro,
mieloblastoma), tilosis palmoplantar (esófago), síndrome de Gardner (tejidos de sostén),
feocromocitoma y carcinoma medular de tiroides (tiroides y otros órganos endocrinos).
Cáncer familiar
Existen familias con un riesgo aumentado de 2 a 3 veces para presentar alguno de
los cánceres siguientes: mama, colon, estómago, endometrio, pulmón, melanoma y
ovario. Muchos cánceres pueden deberse a una asociación causal, por lo que se requieren
estudios epidemiológicos amplios para aclarar si el cáncer familiar tiene realmente una
base genética. La mayoría se debe a mutaciones de los genes BCRA 1 y BCRA 2. En estos
pacientes la enfermedad suele iniciarse de forma temprana, habitualmente son tumores
bilaterales y suelen asociarse a otros tumores (colon, ovario, útero).
2.6 NEOPLASIAS MÚLTIPLES EN UN MISMO INDIVIDUO
Para su definición se siguen los criterios de Warren y Gates: a) cada tumor debe
tener un aspecto cierto de malignidad histológica; b) cada tumor debe ser bien distinto
(como tanto si se localiza en el mismo órgano como si no lo hace; en el primer caso debe
existir una estricta separación de tejido sano entre tumores), y c) debe excluirse que uno
se metástasis del otro. En algunos casos la neoplasia múltiple es de presentación
simultanea (sincrónica), mientras que en otros su aparición está separada por en el
tiempo (metacrónica).
Por otro lado, la neoplasia múltiple puede ser: a) de origen multicéntrico (del
mismo tejido y órgano, del mismo tejido pero de diferentes órganos u órganos pares); b)
de diferentes tejidos u órganos; y c) de origen multicéntrico más una o varias lesiones de
un tejido u órgano diferente.
Las neoplasias múltiples constituyen alrededor del 7% de todos los cánceres. La
forma de presentación más común es la asociación de dos neoplasias, seguida de la de
tres.
En los niños se han descrito asociaciones del tumor de Wilms con hepatoblastoma,
mesotelioma, carcinoma de glándulas suprarrenales y cáncer cutáneo, así como del
sarcoma de Ewing con cáncer de mama, osteosarcoma o rabdomiosarcoma.
El 6% de los adultos y el 15% de los niños curados de una primera neoplasia
desarrollan una segunda, lo que puede atribuirse a una predisposición genética, a
iatrogenia (por radioterapia, quimioterapia o ambas) o bien la combinación de ambos
factores.
El retinoblastoma (1 de cada 34000 nacimientos) de tipo familiar (5-10% de los
casos) es bilateral con mayor frecuencia que el no familiar. Por otra parte, el 15% de los
pacientes con retinoblastoma desarrolla una neoplasia múltiple que, en el 45% de los
casos, correponde con osteosarcomas.
Otro ejemplo de neoplasia múltiple de tipo familiar lo constituyen las neoplasias
endocrinas múltiples de tipos I, II y III.
2.7 INCIDENCIA SEGÚN CRITERIO ÉTNICO
La frecuencia y la distribución del cáncer varían según la etnia, aunque a ello se le
suma la influencia de factores ambientales y sociales. Un ejemplo clásico lo constituye el
de los japoneses que presentan una baja incidencia de cáncer de colon mientras residen
en su país; sin embargo, cuando emigran a occidente, a partir de la segunda o tercera
generación (probablemente por la incidencia de la dieta) adquieren una incidencia
semejante a la de los habitantes de la misma esfera geográfica. En el otro extremo se
sitúa la resistencia genética: los individuos de etnia negra no presentan melanoma, y en
los asiáticos es poco frecuente la leucemia linfática crónica (hecho que no se modifica con
la migración). Un ejemplo de predisposición genético-racial es el de las mujeres asiáticas,
en las que se observa una elevada incidencia de coriocarcinoma gestacional.
Por desgracia, los distintos tipos de cáncer tienen diferentes factores ambientales de
riesgo y un país que escapa a uno d estos factores de riesgo no tiene mayor probabilidad
que otros países de escapar del resto de factores.
3. GRADACIÓN Y ESTADIFICACIÓN DEL CÁNCER
3.1 GRADACIÓN
La gradación se usa para clasificar las células cancerosas en cuanto a su diferencia de las
células normales cuando se ven al microscopio y a la rapidez probable de diseminación del tumor.
La gradación se realiza en el laboratorio usando células cancerosas tomadas durante una biopsia.
El grado histológico, también llamado diferenciación, se refiere a la semejanza que tengan las
células del tumor con las células normales del mismo tipo de tejido.
Grado:
 GX No es posible asignar un grado (Grado indeterminado).

G1 Bien diferenciado (Grado bajo).

G2 Moderadamente diferenciado (Grado intermedio).

G3 Mal diferenciado (Grado alto).

G4 Indiferenciado (Grado alto).
Los factores específicos que se usan para determinar el grado de un tumor varían con cada
tipo de cáncer.
3.2 ESTADIFICACIÓN
Una vez que el cáncer se diagnostica, se realizarán más exámenes para saber si las células
de cáncer se han propagado a otras partes del cuerpo. A estos exámenes se les llama
estadificación. Por tanto, la estadificacion determina la extensión de la enfermedad, basándose en
que el cáncer se puede extender a tres niveles que son: el local, regional y a distancia.
Existen dos tipos de estadificción:

La estadificación clínica basada en la exploración física, las radiografías, el TAC, la RMN, la
gammagrafía y otras técnicas de imagen.

La estadificación anatomopatológica o quirúrgica que consiste en el análisis histológico de
todos los tejidos extirpados durante la cirugía, durante la extirpación definitiva del tumor
primitivo, o como un procedimiento aparte de estadiaje.
El sistema de estadiaje más empleado es el TNM (Tumor, Node (nódulo, ganglio) y
Metástasis) que valora la enfermedad local (tamaño tumoral), regional (número de ganglios
afectados) y diseminación a distancia (presencia de metástasis).
El TNM fue codificado por la Unión Internacional Contra el Cancer y la American Joint
Committee on Cancer.
Tamaño del Tumor




TX El tumor primario no puede ser evaluado.
T0 No hay evidencia de tumor primario.
Tis Carcinoma in situ (cáncer inicial que no se ha diseminado a tejidos vecinos)
T1, T2, T3, T4 Tamaño y/o extensión del tumor primario.
Ganglios Linfaticos Regionales



NX No es posible evaluar los ganglios linfáticos regionales
N0 No existe complicación de ganglios infáticos regionales (no se encontró cáncer en los
ganglios linfáticos).
N1, N2, N3 Complicación de ganglios linfáticos regionales (número y/o extensión de
diseminación).
Metástasis Diseminante



MX No es posible evaluar una metástasis distante.
M0 No existe metástasis distante (el cáncer no se ha diseminado a otras partes del
cuerpo).
M1 Metástasis distante (el cáncer se ha diseminado a partes distantes del cuerpo).
Algunos sistemas de estadificación cubren muchos tipos de cáncer, otros se centran en un tipo
particular. Los elementos comunes de los sistemas de estadificación son:





Sitio del tumor primario.
Tamaño y número de tumores.
Complicación de ganglios linfáticos (diseminación del cáncer a los ganglios linfáticos).
Tipo de célula y grado del tumor (qué tanto se parecen las células cancerosas al tejido
normal).
Presencia o ausencia de metástasis.
La estadificación es importante por las siguientes razones:




La estadificación ayuda al médico a planear un tratamiento apropiado.
La etapa o estadio puede usarse para estimar el pronóstico de la persona.
Conocer la etapa es importante para identificar estudios clínicos que puedan ser adecuados
para un paciente en particular.
La estadificación permite a los profesionales médicos e investigadores compartir
información sobre los pacientes. Asimismo, facilita un lenguaje común para evaluar los
resultados de los estudios clínicos y comparar resultados de estudios diferentes.
4. GENÉTICA DEL CÁNCER
4.1 EN BUSCA DE LOS GENES CRÍTICOS DEL CÁNCER.
El cáncer es una enfermedad genética: es el resultado de mutaciones de las células
somáticas. Para entenderlo a nivel molecular, hemos de identificar las mutaciones
pertinentes y descubrir cómo originan el comportamiento canceroso. Encontrar las
mutaciones es fácil: las células mutantes son favorecidas por la selección natural y llaman
la atención puesto que pueden originar tumores.
Un cáncer característico depende de un gran número de mutaciones –
habitualmente algo distintas de un paciente a otro -. Por ello, generalmente la
introducción de uno de estos genes en una célula normal no es suficiente para
transformarla en cancerosa. Además, la mayoría de las células cancerosas presentan
mutaciones accidentales producto de la inestabilidad genética, de forma que puede
resultar muy difícil distinguir cuáles de entre todas las mutaciones han tenido un papel
causal en la enfermedad y cuáles no.
No obstante, se han podido identificar muchos genes –más de 100- que habitualmente se
encuentran alterados en los cánceres humanos, aunque se sabe que todavía quedan
muchísimos por descubrir. Llamaremos a estos genes genes críticos del cáncer, término
que incluye todos los genes cuyas mutaciones contribuyen a provocar la enfermedad.
4.2 MUTACIONES
Una mutación es una alteración estructural permanente en el ADN de un individuo
y que puede ser transmitido a su descendencia.
4.2.1 TIPOS DE MUTACIONES
Puesto que las mutaciones se traducen en cambios en las proteínas pueden afectar
a las posibilidades de supervivencia del organismo, pudiendo ser beneficiosas, si
aumentan la probabilidad de supervivencia del organismo; perjudiciales, llegando a
causar la muerte del mismo; o neutras, si no producen beneficios pero tampoco
perjuicios.
Para muchos genes existen alelos diferentes, es decir, diferentes alternativas para
un miso carácter, surgidos por mutación de un gen original. Las circunstancias del medio
pueden favorecer más a unos alelos que a otros. Dependiendo de las circunstancias del
medio donde se encuentre el organismo unos alelos favorecidos pueden ser otros que
anteriormente eran neutros o incluso desfavorables.
Además de por su efecto sobre el organismo, las mutaciones se pueden clasificar
atendiendo al tipo de células afectadas en :
 Germinales. Son las células que afectan a los gametos o bien a las células madre
que darán origen a los gametos, es decir, a las células de la línea germinal. Estas
mutaciones se transmitirán a la descendencia y sobre ellas actuará la selección
natural.
 Somáticas. Aquellas que sufren las células somáticas y, por tanto, las que
procedan de ellas por mitosis. Afectan al individuo, pudiendo causar en algunas
ocasiones enfermedades graves (por ejemplo, un tumor) pero no son heredables,
por lo que no presentan un papel importante en la evolución.
Si el criterio de clasificación es la extensión del material genético afectado, las
mutaciones pueden ser:
 Genéticas. Son las mutaciones en un sentido más estricto. Provocan cambios en la
secuencia de nucleótidos de un gen determinado.
 Cromosómicas. Afectan a la disposición de los genes de un cromosoma, pero no
a la secuencia de nucleótidos del gen.
 Genómicas. Son aquellas que alteran aumentando o disminuyendo el número de
cromosomas característico de la especie.
4.3 CLASES GENERALES DE GENES DEL CÁNCER
El conocimiento de los genes cuyas mutaciones dan origen al cáncer ha sido posible
gracias al estudio de los mecanismos que controlan los procesos de proliferación celular
de las células normales.
Los genes críticos del cáncer se agrupan en dos grandes clases, en función de si el
riesgo de cáncer se produce por un exceso de actividad de su producto génico (ganancia
de función) o por falta de actividad (pérdida de función). Los genes del primer tipo se
llaman proto-oncogenes y el gen hiperactivo debido a una mutación oncogén. Los genes
del segundo tipo se llaman genes supresores de tumores.
Ambos tipos de mutaciones producen efectos parecidos sobre la proliferación celular y la
supervivencia.
La mutación de una sola copia de un proto-oncogén puede tener sobre la célula un
efecto dominante favorecedor del crecimiento. Así, el oncogén puede ser detectado por su
efecto al ser añadido –por ejemplo mediante transfección del DNA o infectando la célula
con un vector- al genoma de una célula apropiada. Por otro lado, en el caso de un gen
supresor de tumores, generalmente las mutaciones que provocan cáncer son recesivas:
para observar el efecto es necesario que en la célula somática diploide ambas copias del
gen hayan desaparecido o estén inactivadas.
Los genes críticos del cáncer se agrupan en dos categorías fácilmente
diferenciables: dominantes y recesivos. Los oncogenes que actúan de forma dominante:
una mutación que provoca un incremento de función en una sola copia de un gen crítico
del cáncer puede conducir a la célula hacia el cáncer.
Por otro lado, los
genes supresores de tumores actúan generalmente de forma recesiva: para conducir a la
célula hacia el cáncer se ha de perder la función de los dos alelos del gen.
4.4 GENES QUE CONTRIBUYEN AL DESARROLLO DE NEOPLASIAS MALIGNAS
Las células pueden volverse malignas a causa de un gen que promueve la división
celular, a causa de la perdida de función de un gen que normalmente frena el crecimiento
y también intervienen defectos de los genes que reparan el ADN.
4.4.1 GEN QUE PROMUEVE LA DIVISIÓN CELULAR
Los protooncogenes son genes normales presentes en todas las células. Codifican
proteínas como ciclinas, factores de crecimiento, receptores, etc., que estimulan el
crecimiento y la división celular normal.
Las mutaciones de los genes que se convierten en oncogenes pueden ser heredadas o
pueden resultar de la exposición a sustancias del ambiente que causan cáncer.
Cuando se convierten en oncogenes, es decir, en genes causantes de cáncer, su
actividad provoca la multiplicación anárquica de la célula ya que se produce mayor
cantidad del producto proteico del protooncogén o de la actividad intrínseca de cada
molécula proteica.
-
TRANSFORMACIÓN DE UN PROTOONCOGÉN EN ONCOGÉN
Los primeros oncogenes fueron descubiertos en virus capaces de infectar células de
mamíferos y transformarlas en células cancerosas. Actualmente, se conocen más de 100,
así como los correspondientes protooncogenes. En general la transformación de
protooncogén en oncogén esta causada por algún cambio genético.
Los mecanismos que regulan de forma positiva (o activan) los protooncogenes
celulares pueden agruparse en tres amplios grupos: mutaciones puntuales,
reordenamientos cromosómicos y amplificación del ADN.
 Una mutación puntual en un elemento de control o en el mismo protooncogén.
Uno de los protooncogenes que suelen activarse en los tumores sólidos por
mutación puntual es un miembro de la familia de oncogenes ras. Las mutaciones en
uno de los genes ras (H-ras, K-ras o N-ras) están presentes en más el 85% de los
cánceres pancreáticos y en hasta un 15% de todos los cánceres humanos.
Este tipo de mutación fue el que se detectó en uno de los primeros oncogenes
identificados y aislados de un tumor de vejiga urinaria. El protooncogén había
experimentado una sola mutación en un único par de bases, lo cual supuso que en
la proteína codificada se sustituyese el aminoácido valina por glicina. Este “sencillo”
cambio provocó la transformación de célula normal en célula cancerosa.
 El reordenamiento del cromosoma. Se ha observado que algunos canceres son
más frecuentes en personas con alteraciones cromosómicas del tipo de las
translocaciones o las transposiciones. Así, por ejemplo, las personas afectadas por
el síndrome de Down son más susceptibles de padecer leucemia. La causa puede
deberse a que los protooncogenes se transforman en oncogenes cuando se asocian
con nuevas regiones reguladoras, por rotura del cromosoma o transposiciones.
Las alteraciones cromosómicas aportan importantes indicios respecto a los cambios
genéticos en los cánceres. Hasta la fecha, la mayoría de los análisis cromosómicos
se han realizado en cánceres hematopoyéticos, aunque los tumores sólidos también
pueden tener translocaciones. A menudo, los puntos de ruptura de varias
anomalías cromosómicas recurrentes se producen en la localización de
protooncogenes celulares. Las translocaciones son especialmente frecuentes en los
tumores linfoides, probablemente porque estos tipos de células normalmente
reordenan su ADN para generar receptores de antígenos. De hecho en las
translocaciones suelen afectarse los genes de receptores de antígenos, lo cual
implica que en la patogenia puede intervenir una regulación imperfecta del
reordenamiento del gen del receptor. Un ejemplo es el linfoma de Burkittt
caracterizado por una translocación recíproca entre los cromosomas 8 y 14. La
activación del intensificador por translocación parece desempeñar un papel
importante, aunque no universal, en la progresión maligna.
Los reordenamientos cromosómicos pueden conducir a la sobreexpresión anómala
de un factor de transcripción que desempeñe su función normal y que active genes
relacionados con el crecimiento. La translocación puede crear un factor de
transcripción quimérico que tiene alterada su función.
Además de los factores de transcripción y las moléculas de transducción de señales,
las translocaciones pueden afectar a la sobreexpresión de proteínas reguladoras del
ciclo celular, como las ciclinas, y de proteínas que regulan la muerte celular como
bcl-2. La alteración del control de la expresión de proteínas reguladoras del ciclo
celular puede alterar el control del mismo. La sobreexpresión de bcl-2 puede
prevenir la muerte de una célula que ha resistido daños genéticos suficientes para
causar su muerte. Si esa célula sobrevive a daños genéticos adicionales, puede
desarrollarse un tumor.
 La amplificación de un protooncogén. Esto aumenta el número de copias del
protooncogén en la célula, dando como resultado la sobreexposición del gen.
Puede producir alteraciones cromosómicas citológicamente reconocibles a las que
se denomina regiones de tinción homogénea (HSR, homogeneous staining regions),
si se integran dentro de cromosomas, o pares diminutos (dmin), si son
extracromosómicas.
La identificación de la amplificación del ADN se facilitó en gran medida por ser un
desarrollo de un procedimiento basado en la hibridación in situ con fluorescencia
(FISH, fluorescence in situ hybridization) de doble color llamado hibridación
genómica comparativa (HGC). El ADN de las células tumorales y normales se marca
con moléculas informadoras fluorescentes diferentes y después se hibrida con
cromosomas en metafase normales. Las regiones de duplicaciones y deleciones
dentro del ADN del tumor se muestran así como alteraciones cuantificables de la
intensidad de la señal en determinados puntos. Con esta técnica puede
inspeccionarse todo el genoma en busca de aumentos y pérdidas de secuencias de
ADN, localizando así con exactitud las regiones cromosómicas que probablemente
contengan genes importantes en el desarrollo o progresión del cáncer.
Se sabe que existen numerosos genes amplificados en neoplasias malignas
humanas. Varios genes, como N-myc, se identificaron debido a que estaban
presentes dentro de las secuencias de ADN amplificadas de un tumor y a que
tenían semejanzas con oncogenes conocidos. Como la región amplificada a menudo
abarca cientos de miles de pares de bases, es posible que en algunos cánceres
(particularmente los sarcomas) se amplifique más de un oncogén.
Se han investigado las repercusiones clínicas de la amplificación de genes en
algunos tipos de cáncer (sobre todo ERBB2 [HER-2/neu] en el cáncer de mama y
N-myc en el neuroblastoma), y la demostración de amplificación de un gen celular
suele ser indicador de mal pronóstico. Una vez que un paciente ha estado expuesto
a los efectos selectivos de la quimioterapia, la amplificación de un gen puede
inducir resistencia a los fármacos.
4.4.2 GENES QUE FRENAN EL CRECIMIENTO
Los genes que normalmente frenan el crecimiento se llaman supresores tumorales
y la pérdida de su función origina el crecimiento no controlado de la célula.
Son genes que codifican proteínas que ayudan a evitar el crecimiento celular
descontrolado. Cualquier mutación que disminuya la actividad normal de una proteína
supresora de tumores puede contribuir a la aparición de cáncer, debido a la estimulación
del crecimiento por la ausencia de supresión.
Las proteínas supresoras desempeñan varias funciones: reparan el ADN dañado,
con lo que se impide que la célula acumule mutaciones causantes del cáncer; controlan la
adhesión de las células entre si o con la matriz extracelular, y algunas son componentes
de las vías de señalización que inhiben el ciclo celular.
Los genes supresores de tumores también pueden ser inactivados de formas
diferentes, mediante diferentes combinaciones de desórdenes genéticos que juntos
provocan la eliminación o la inutilización de sus dos copias. Así, la primera copia puede
perderse mediante deleción o a través de una mutación puntual. Incluso cambios
epigenéticos pueden inactivar un gen supresor de tumores: se puede producir una
metilación del promotor o el gen puede ser empaquetado en forma de heterocromatina,
reduciendo de modo muy efectivo la expresión génica. La segunda copia puede
inactivarse de manera parecida, aunque es mucho más común que sea eliminada por un
mecanismo menos específico: la célula pierde el cromosoma que lleva la copia normal, o
el gen normal puede ser sustituido por una versión mutada mediante recombinación
mitótica o conversión génica.
-
SEIS VÍAS POR LAS CUALES SE PUEDE PERDER LA COPIA CORRECTA
CONSERVADA DE UN GEN SUPRESOR DE TUMORES
Una célula defectuosa en una sola de sus dos copias de un gen supresor de
tumores se comporta como una célula normal sana; los diagramas muestran cómo podría
perderse la función de la otra copia del gen, haciéndola así propicia a desarrollar cáncer.
Para analizar el DNA del tumor se pueden utilizar sondas de DNA clonado, en conjunción
con la detección de polimorfismos, para analizar el DNA y descubrir qué tipo de suceso ha
ocurrido en un paciente determinado. Una séptima posibilidad, encontrada en algunos
supresores tumorales, es que el gen puede ser silenciado mediante un cambio epigenético
sin que se presente alteración en la secuencia de DNA.
Es poco probable que la pérdida de un alelo tenga consecuencias importantes en la
mayoría de los casos, ya que el alelo normal restante suele ser suficiente para mantener
la función normal. Por tanto, la mayoría de las células de un individuo con una pérdida
heredada de la función de un alelo supresor tumoral son funcionalmente normales. Solo
las células poco frecuentes que pierdan o sufran una mutación en la copia restante normal
tendrán un crecimiento no controlado. Este modelo predice correctamente que el modo de
herencia del cáncer en una familia con mutación de un gen supresor tumoral se expresara
como un rasgo autosómico dominante, aunque el mecanismo celular sea recesivo.
-
SÍNDROMES CANCEROSOS MENDELIANOS
La mayoría de los genes responsables de los síndromes cancerosos heredados de
forma dominante son genes supresores tumorales.
Las características propias de un gen supresor tumoral son las siguientes:
1. La mutación de una línea germinal que afecta a un alelo generalmente provoca una
pérdida de función.
2. Los tumores también muestran una pérdida de función del segundo alelo normal
como resultado de una mutación somática.
3. Con frecuencia, la función normal del gen consiste en suprimir el crecimiento
celular incontrolado o en estimular la diferenciación.
El gen retinoblastoma (RB) es un ejemplo de esta clase de gen supresor tumoral.
Otro gen supresor tumoral es el gen p53 localizado en el cromosoma 17p, que esta
frecuentemente alterado en los tumores sólidos.
En aproximadamente la mitad de los tumores humanos existen mutaciones del gen
p53, las mutaciones de la línea germinal del gen p53 tienen consecuencias muy
importantes, dando origen a un fenotipo conocido como síndrome de Li-Fraumeni.
En muchos casos, el descubrimiento de genes responsables de los síndromes
familiares de cáncer ha servido para conocer el control normal del crecimiento celular, por
ejemplo en la neurofibromatosis de tipo I.
4.4.3 GENES DE REPARACIÓN DEL ADN
Cada división de la célula supone la copia de 6000 millones de pares de bases (pb)
de ADN. La enzima ADN-polimerasa, tiene una tasa definida de errores, y muchas
influencias ambientales pueden dañar el ADN. Como consecuencia, los sistemas de
reparación son esenciales para proteger la integridad del genoma. Cuando los propios
sistemas de reparación son defectuosos como resultado de una mutación hereditaria o
adquirida, la tasa de acumulación de mutaciones en el genoma se eleva a medida que se
producen divisiones celulares. Según el grado en que estas mutaciones afecten a los
oncogenes y a los genes supresores tumorales, aumentara la probabilidad de padecer
neoplasias malignas.
4.5. REGULACIÓN EPIGENÉTICA DE LA EXPRESIÓN DE GENES Y CÁNCER
El término epigenético hace referencia a los mecanismos de regulación génica
independientes de la secuencia de ADN. Durante el desarrollo embrionario se silencian
regiones enteras de cromosomas de un progenitor, y la expresión de los genes procede
del cromosoma del otro progenitor. Para la mayoría de los genes, la expresión se produce
a partir de los dos alelos de los padres, o al azar, a partir de uno de los dos. La expresión
preferente de un determinado gen a partir exclusivamente del alelo aportado por uno de
los progenitores se denomina impresión paterna y se cree que está regulada por la
metilación del alelo silenciado.
No se conoce con claridad el papel de los mecanismos de control epigenéticos en el
desarrollo del cáncer. Sin embargo, se ha observado que una alteración habitual en los
cánceres es una disminución del grado de metilación del ADN. Además, se ha relacionado
la pérdida de impresión del alelo materno, habitualmente silencioso, del gen del factor de
crecimiento insulinoide II localizado en el cromosoma 11p15.5 con algunos casos de
tumor de Wilms, una neoplasia pediátrica muy poco frecuente. La pérdida de impresión
puede dar lugar a la sobreexpresión del factor de crecimiento y a una predisposición hacia
una malformación maligna.
5. BIOLOGÍA DEL CÁNCER
5.1 EL CICLO CELULAR
Resumen
El ciclo celular es el proceso a trav´es del cual las c´elulas se multiplican o
proliferan. Su correcta ejecucio´n en un organismo pluricelular como el hombre
contribuye a establecer en ´el una integracio´n estructural y funcional adecuada para hacer
frente a las condiciones impuestas por el ambiente. Corresponde a las cinasas dependientes
de ciclinas (CDKs, cyclin-dependent kinases) y sus subunidades activadoras, las ciclinas,
dirigir el recorrido de las c´elulas por las fases del ciclo celular (G1, S, G2 y M).
introducción
El ciclo celular (CC) es el conjunto de eventos que van desde el nacimiento y el
crecimiento hasta la divisio´n de una c´elula cualquiera; es decir, la proliferacio´n celular
propiamente dicha.
El CC se encuentra dividido en cuatro fases en el siguiente orden secuencial: fases G1,
S, G2 y M. Las fases G1 y G2 implican una actividad metab´olica para el crecimiento en
masa de la c´elula. Por su parte la fase S (s´ıntesis) consiste en la replicaci´on del DNA para
heredar a cada c´elula hija la misma carga gen´etica. Y la fase M (mitosis) o de divisio´n
celular como su nombre lo indica consiste en la divisio´n de todo el material celular para
originar dos c´elulas hijas. La duracio´n completa de este ciclo varia con el tipo de célula
de que se trate y de las condiciones del medio en las que se encuentre. Cuando la
célula no está en actividad proliferante se dice que ha salido del CC y se encuentra en
estado de quiescencia o Go. Un ejemplo es el de las neuronas:
ESTUDIO DEL CÁNCER
El tr´ansito por estas cuatro fases del CC esta´ dirigido por una red de
interacci´on de prote´ınas altamente compleja y finamente regulada.
De entre estas prote´ınas destacan las enzimas de acci´on fosforilante
denominadas cinasas dependientes de ciclinas (CDKs) y sus subunidades
activadoras las ciclinas (A, B, D y E). La actuación de estas redes de interacci´on
nos ha llevado a entender actualmente muchos otros fen´omenos celulares como el
c´ancer.
Est´ımulo y transducci´on de señales para el encendido
molecular del ciclo celular
Como ocurre en muchos otros procesos celulares para que el CC de una
c´elula se ponga en marcha es necesaria la presencia de un est´ımulo que la
c´elula sea capaz de interpretar a trav´es de sus receptores para as´ı poder
encender la maquinaria molecular del ciclo. A este proceso se le conoce como
transducci´on de sen˜ales y es mediado por complejos proteicos de funciones
espec´ıficas denominados transducisomas.
Aquellas prote´ınas que constituyen el est´ımulo o sen˜al extracelular
que le indica a una c´elula que entre en proliferacio´n, son conocidas como
factores de crecimiento.
Estos factores (citocinas) son producidos naturalmente por el or ganismo y
en ocasiones su actividad no solo se limita a inducir la proliferacio´n sino
tambi´en la diferenciaci´on celular.
Una vez que el ligando (factor de crecimiento) se une a su receptor de
membrana le produce a ´este un cambio conformacional que se traduce
comu´nmen-te en una actividad enzima´tica sobre otras prote´ınas que
forman parte de la v´ıa de sen˜alizaci´on en la c´elula (acopladores,
amplificadores, etc.).
En las v´ıas de sen˜alizacio´n para factores de crecimiento se ha
encontrado que las reacciones predominantes son las fosforilaciones (acción cinasas
+ ciclinas).
TRANSICIÓN G1/S
La producci´on de ciclina D promueve el inicio del recorrido por las
fases del CC.
Al formar un complejo con la CDK adecuada (4 ´o 6) se activa la
acci´on cinasa de esta u´ltima, cuyo sustrato principal es la prote´ına Rb.
ESTUDIO DEL CÁNCER
La prote´ına Rb juega un importante papel en el control de la
proliferacio´n celular. Se trata de una prote´ına supresora de tumor que en su
forma hipofosforilada bloquea a los factores de transcripci´on E2F1, E2F2 y
E2F3a, que son esenciales para la expresio´n de genes que le dara´n continuidad
al ciclo (E2Fs activantes).
La fosforilaci´on parcial de Rb por el complejo ciclina D/CDK deja en
libertad a los E2Fs activantes, los cuales tienen la capacidad de reemplazar al
complejo represor p107/E2F4 de sus promotores blanco en etapa G1
temprana. Esta acci´on desemboca en la activacio´n transcripcional de la ciclina
E.
Es importante aqu´ı destacar que si la ciclina D estuviera ausente, la
ciclina E tendr´ıa la capacidad suficiente para promover el inicio del CC ya que
su producci´on no requiere forzosamente la intervencio´n del complejo ciclina
D/CDK.
La fosfatasa cdc25A remueve grupos fosfatos inhibidores de CDK2 y
permite as´ı la formaci´on del complejo ciclina E/CDK2, que culmina la
inactivacio´n de la prote´ına Rb.
Se ha visto tambi´en que el complejo ciclina E/CDK2 ejerce una acci´on
cinasa sobre p107 y p130 (los otros dos miembros de la familia Rb) adema´s de
fosforilar parte de la maquinaria de replicaci´on como la prote´ına cdc6.
Los E2Fs activantes promueven tambi´en la expresi´on de ciclina A, ciclina B y
prote´ınas de la maquinaria de replicaci´on (como cdc6 y orc1) en la misma
transici´on G1/S.
La formaci´on del complejo ciclina A/CDK2 permite activar parte de la
maquinaria para iniciar la replicaci´on (por fosforilaci´on de cdc6) y el
bloqueo de los E2Fs activantes, de este modo se inhibe la producci´on de
prote´ınas que intervienen en la progresi´on de la etapa S, asegurando que se
sinteticen solo las necesarias.
TRANSICIÓN G2/M
La fase G2 del CC es el lapso entre el fin de la replicaci´on (fase S) y el
inicio de la fase M. Al igual que en G1 la c´elula aumenta en taman˜o y duplica
sus organelos citos´olicos. Por su parte la fase M o de divisio´n celular
comprende la divisio´n nuclear (mitosis) y la divisio´n citopla´smica
(citocinesis), siendo esta ultima la etapa final del CC.
El actor principal de esta transici´on es el complejo ciclina B/CDK1,
antiguamente conocido como factor promotor de la meiosis, pero dado que
tambi´en fue encontrado en los procesos de mitosis de las c´elulas animales hoy es
m´as correctamente llamado factor promotor de la fase M o MPF.
ESTUDIO DEL CÁNCER
El MPF es activado por la cinasa Polo y translocado al nu´cleo en
prometafase coincidiendo con la desintegracio´n de la membrana nuclear, por lo
cual se ha sugerido que uno de sus trabajos es fosforilar a las prote´ınas de la
lamina nuclear, un paso fundamental para que el nu´cleo se disocie en
ves´ıculas y deje libres a los cromosomas que tambi´en son formado por
intervencio´n del MPF.
La Ciclina A, que puede formar un complejo con CDK1, tambi´en fosforila a
prote´ınas de la membrana nuclear adema´s de estabilizar a ciclina B.
Un punto de control entre la mitosis y la citocinesis esta a nivel de la ciclina
B. Se ha observado que la introducci´on de la una ciclina B que no puede ser
degradada, arresta a las c´elulas en anafase y no se procede a la citocinesis.
REGULACIÓN DE LAS PROTEINAS DEL CICLO CELULAR
Las CDKs son prote´ınas constitutivas cuya actividad esta regulada por
un gran nu´mero de mol´eculas no menos importantes y que tambi´en
requieren su regulacio´n para llevar al CC a buen puerto. Entre las
mol´eculas que esta´n vinculadas a la actividad de las CDKs se encuentran
otras cinasas (CDK7, Wee1, Myt1), fosfatasas (cdc25A, B y C), prote´ınas
inhibidoras (CKIs) y sus coenzimas las ciclinas.
Las ciclinas esta´n sujetas a una regulacio´n por retroalimentacio´n
negativa. Las ciclinas D y E requieren ser fosforiladas para su degradaci´on
por el proteosoma. La ciclina E es fosforilada por ciclina E/CDK2 (negative
feedback), mientras que ciclina D es fosforilada por la ci- nasa glico´geno
sintasa 3β.
La degradaci´on de las ciclinas A y B es mediada por el complejo promotor
de la anafase que ellas mismas activan junto con cinasa Polo (negative
feedback. El complejo ubiquitin ligasa APC media la degradaci´on por el
proteosoma y sus blancos incluyen ciclinas A y B.
Existen adema´s otros actores importantes para el control del CC y
que requieren tambi´en ser regulados. Los inhibidores de CDKs (CKIs,
cyclin- dependent kinase inhibitors), son prote´ınas supresoras de tumor que
bloquean la actividad de los complejos CDKs/ciclinas y causan arrestos en fases
espec´ıficas del CC dependiendo de donde se encuentre el complejo cinasa
inhibido. Algunos CKIs son estimulados por senescencia celular, inhibici´on por
contacto o diferenciaci´on terminal.
La prote´ına c-myc bloquea la transcripci´on de p15 al unirse a su
promotor y de p21 al bloquear a los facto- res de trascripci´on sp1/sp3. Adema´s
p21 es una prote´ına cuya expresio´n esta mediada por otra importante
ESTUDIO DEL CÁNCER
prote´ına supresora de tumores, p53.
La prote´ına p53 es un factor de transcripci´on cuya actividad esta´
involucrada en mu´ltiples procesos celulares (arresto del CC, apoptosis,
diferenciaci´on celular,etc.). Se dice que esta prote´ına esta´ ubicada en el
centro de las v´ıas de respuesta al estr´es, activ´andose (por modificaciones
postraduccionales) cuando existe dan˜o al DNA, hipoxia, activacio´n de
oncogenes, entre otras sen˜ales. Por ello se la ha llegado a nombrar “el
guardia´n del genoma”. Dentro del CC esta prote´ına constituye un punto de
control en las transiciones G1/S y G2/M.
Cuando es activada por un dan˜o al DNA que requiera ser reparado antes de
entrar a la replicaci´on (fase S), p53 activa la transcripci´on de p21 y a trav´es de
este inhibidor inhibe la actividad del complejo ciclina E/CDK2. Tambi´en se ha
encontrado que puede unirse al RNAm de CDK4 para impedir su traducci´on. A
trav´es de estos mecanismos arresta el CC en fase G1.
Si el dan˜o es producido después de la replicaci´on del DNA, p53 arresta a la
c´elula en G2/M uni´endose al promotor del gen de ciclina B bloqueando su
transcripci´on.
Cuando el dan˜o al DNA es irreparable (masivo), p53 puede llevar a la
muerte celular por apoptosis activando los genes requeridos para ambas v´ıas de
muerte: mitocondrial y receptor de muerte.
Es importante tener presente que las c´elulas se encuentran sujetas a
diversas sen˜ales extracelulares provenientes de su microambiente (pueden
expresar receptores para mas de cien tipos distintos de mol´eculas), las cuales
determinan las funciones que han de seguir. Y el CC no es la excepci´on.
5.2. ALTERACIONES EN EL CICLO CELULAR
El cancer es una proliferacion celular descontrolada causada por factores
fısicos, quımicos, genéticos o biologicos. Existen decenas de formas en que se
presenta la enfermedad pero su fisiopatologıa básica comprende aberraciones
en cualquier punto de la maquinaria molecular que gobierna el CC y que por
tanto causan las desregulaciones de este. Resulta entonces poco menos que
imposible nombrar aquı todos los tipos de alteraciones que existen en cada
forma de cancer conocida pero ejemplificaremos algunos casos.
La ciclina D se ha visto incrementada en multiples tipos de cancer, como el
de estomago o el de esofago, y el riesgo de desarrollar estos males aumenta
cuando existe un decremento de zinc, pues se ha demostrado que la deficiencia
nutricional es un factor
de riesgo importante para desarrollar estos tipos de canceres gastroesofagicos.
La sola sobreexpresion de ciclina D ha mostrado ser insuficiente para dar una
respuesta carcinogenica en modelos animales tratados con agentes
cancerıgenos como la N-
ESTUDIO DEL CÁNCER
nitrosometilbenzilamina. Las ciclinas A y E, por su parte, se sobreexpresan en
carcinomas hepatocelulares y su nivel de sobreexpresion se relaciona con la
agresividad de la enfermedad
La ciclina B se incrementa en casos positivos a los virus del papiloma
humano (HPVs, human papillomaviruses) 16 o 18, los cuales son la principal
causa de cancer de cervix en mujeres. Ademas estos HPVs de alto riesgo
codifican en su genoma oncoproteınas que tambien juegan un rol en la
carcinogenesis, como es el caso de la oncoproteına E7, que al igual que el
complejo ciclina D/CDK puede bloquear la funcion de Rb y ası promover el CC o
la oncoproteına E6 que bloquea las funciones de p53 al unirse a este factor de
transcripción.
Las celulas que sobreexpresan c-myc son resistentes a los efectos de
arresto del crecimiento promovidos por el TGFß que induce la expresion de p15,
p21y p27 (los mismos CKIs reprimidos por c-myc). Esta situacion tambien se
encuentra en aproximadamente 80% de los tumores cervicales. El gen p53 se
encuentra mutado en la mitad de los canceres humanos conocidos (de hıgado,
piel, pulmon, etc.). Las leucemias mieloides son parte del otro 50% donde no
hay mutaciones en este gen . La perdida de la funcion de p53 deja a las celulas
sin un mecanismo para inhibir el desarrollo de tumores y, por lo tanto, frente a
un daño al DNA que active un oncogen no podrıan detener su ciclo proliferativo
y corregir el daño o morir por apoptosis. Cuando solo un alelo de p53 se
encuentra mutado (proveniente del padre o la madre) su portador es
susceptible a desarrollar algun tipo de cancer (de mama, osteosarcoma, etc.),
esta condicion se conoce como s ındrome de Li-Fraumeni y el desarrollo del
tumor dependera del tejido en el que se produzca la segunda mutacion que
anule al alelo funcional. Las mutaciones del gen p53 se reflejan en una proteına
que no se degrada rapidamente y ademas inactiva a la proteina p53 silvestre al
formar complejos multimericos con ella.
Pero un caso de particular inter es lo constituye el herpesvirus asociado
al sarcoma de Kaposi (un tumor de origen endotelial frecuente en pacientes
inmunosuprimidos, como los pacientes con SIDA). Dicho virus (KSHV, Kaposis
sarcoma-associated herpesvirus) codifica en su genoma a una oncoproteına con
funcion de ciclina que activa preferentemente a las CDKs 4 o 6 pero les confiere
accion sobre una variedad de proteınas mucho mas amplia (no solo Rb),
actuando sobre blancos de ciclina E/CDK2 (cdc6, p27) y de ciclina A/CDK2
(cdc6), de este modo una sola oncoproteına causa desregulaciones en multiples
puntos del ciclo a la vez. Ademas es una ciclina vírica que no esta sujeta al
bloqueo por CKIs y tampoco puede ser degradada por el proteosoma.
5.2.1 El Ciclo celular en celulas troncales embrionarias
Se conocen desde hace tiempo, pero en los ultimos años ha venido creciendo
la esperanza de los pacientes aquejados con enfermedades degenerativas y el
asombro de los investigadores biomedicos por las celulas madre. Las celulas
madre embrionarias (ESCs, embryonic stem cells), mas correctamente llamadas
ESTUDIO DEL CÁNCER
celulas troncales, son celulas no diferenciadas que tienen el potencial de dar
origen a todos los tejidos de un organismo durante su desarrollo embrionario.
Ademas levantan lıneas celulares pluripotenciales con la capacidad de
diferenciarse a tejidos especializados mediante su induccion especıfica en
cultivo, lo que naturalmente las hace atractivas en el desarrollo de terapias
celulares para tratar enfermedades degenerativas que hasta ahora han sido
incurables (enfermedad de Parkinson, Alzheimer, cirrosis hepatica, etc.). Los
estudios in vitro de estas celulas derivadas del embrion de raton (mESCs) como
modelo de estudio, han demostrado ciertas particularidades en lo que respecta
a su proliferacion celular, caracterıstica llamada en su caso autorrenovacion. A
diferencia de lo que ocurre en celulas somaticas, las mESCs muestran una fase
G1 no controlada por el complejo ciclina D/CDK ni la proteına Rb. De hecho
estas celulas solo expresan bajos niveles de ciclinas D1 y D3, pero no expresan
el tipo D2 (entre las cuales no hay diferencias funcionales). La proteına Rb por
su parte esta inactiva (hiperfosforilada) en
esta parte del ciclo. Es por tanto el complejo ciclina E/CDK2 quien dirige el CC
en esta primera fase pero aun esta a discusion si actua constitutivamente o
esta bajo la direccion de la vıa de transduccion de señales LIF-LIFR/gp130STAT3 planteada al inicio de este artıculo (Burdon et al, 2002). Ademas se ha
observado que al momento de diferenciarse en cultivo (por el retiro de LIF) las
mESCs comienzan a expresar las ciclinas D adoptando el control G1/S. Este
evento se acompaña tambien de la activacion de Rb (hipofosforilado), que es
capaz de unirse a factores de trascripcion especıficos de diferenciacion como
Myo-D, miogenina y C/EBP. Pero aun no se conoce de que manera estan
vinculados estos procesos y si estos resultados pueden extrapolarse a las
celulas troncales embrionarias de humanos, las cuales obviamente son de
especial interes para desarrollar realmente terapias de reemplazo celular
(hESCs).
ESTUDIO DEL CÁNCER
SINTOMAS
El cáncer puede causar una variedad de síntomas. Los posibles signos de
cáncer pueden ser los siguientes:
o
o
o
o
o
o
o
o
Engrosamiento o bulto en el seno o en cualquier otra parte del
cuerpo
Lunar nuevo o un cambio obvio de una verruga o de un lunar ya
existente
Llaga que no sana
Tos o ronquera persistente
Cambios en los hábitos del intestino o vejiga
Indigestión que no se quita o dificultad al pasar alimentos
Cambio de peso sin razón aparente
Hemorragia o secreción no acostumbradas
Cuando surgen estos síntomas u otros, no siempre son causados por
cáncer. Pueden ser causados por infecciones, tumores benignos u otros
problemas. Es importante consultar con el médico acerca de estos
síntomas o cualquier otro cambio físico. Sólo un médico puede hacer el
diagnóstico. La persona que tiene estos síntomas u otros no debe
esperar a sentir dolor. El cáncer al principio generalmente no causa
dolor.
Si se presentan síntomas, el médico puede realizar un examen físico,
ordenar varios análisis de sangre y otras pruebas o recomendar una
biopsia. Una biopsia es generalmente la forma más confiable de saber si
hay cáncer. Durante una biopsia, el médico extrae una muestra de tejido
del área anormal. Un patólogo examina el tejido al microscopio para
identificar células cancerosas.
TRATAMIENTOS
El cáncer puede tratarse con cirugía, radioterapia, quimioterapia, terapia
hormonal o con terapia biológica. El médico puede usar un método o una
combinación de métodos, dependiendo del tipo y ubicación del cáncer,
de si la enfermedad se ha extendido, la edad y salud general del
paciente y de otros factores. Puesto que el tratamiento para el cáncer
puede dañar también células y tejidos sanos, con frecuencia causa
efectos secundarios. Algunos pacientes se pueden preocupar de que los
efectos secundarios sean peores que la enfermedad. Sin embargo, los
pacientes y los médicos discuten generalmente las opciones de
tratamiento comparando los beneficios probables de destruir las células
cancerosas y los riesgos de efectos secundarios posibles. Los médicos
pueden sugerir formas de reducir o eliminar los problemas que se
pueden presentar durante y después del tratamiento.
CIRUGIA
ESTUDIO DEL CÁNCER
La cirugía es un procedimiento para extirpar el cáncer. Los efectos
secundarios de la cirugía dependen de muchos factores, inclusive del
tamaño y lugar del tumor, el tipo de operación y el estado general de
salud del paciente. Los pacientes tienen algo de dolor después de la
cirugía, pero este dolor se puede controlar con medicina. También es
común que los pacientes se sientan cansados o débiles por un tiempo
después de la cirugía.
Los pacientes se pueden preocupar de que se extienda la enfermedad al
tener una biopsia u otro tipo de cirugía por cáncer. Esto sucede muy
raras veces porque los cirujanos toman precauciones especiales para
impedir que el cáncer se disemine durante la cirugía. Exponer el cáncer
al aire durante la cirugía no causa que se disemine la enfermedad.
RADIOTERAPIA
La radioterapia (también llamada terapia con rayos X o irradiación) es
el uso de un tipo de energía (llamada radiación ionizante) para destruir
las células cancerosas y reducir el tamaño de los tumores. La
radioterapia lesiona o destruye las células en el área que recibe
tratamiento al dañar su material genético y hacer imposible que crezcan
y se dividan. Aunque la radiación daña las células cancerosas así como
las normales, muchas células normales se recuperan de los efectos de la
radiación y funcionan adecuadamente. El objeto de la radioterapia es
destruir el mayor número posible de células cancerosas y limitar el daño
que sufre el tejido sano del derredor.
Hay distintos tipos de radiación y modos distintos de administrarla. Por
ejemplo, ciertos tipos de radiación pueden penetrar más profundamente
el cuerpo que otros. Además, se pueden controlar muy bien algunos
tipos de radiación para tratar sólo un área pequeña (una pulgada de
tejido, por ejemplo) sin dañar el tejido u órganos de los alrededores.
Otros tipos de radiación son mejores para tratar áreas más grandes.
En algunos casos, el objeto de la radioterapia es la destrucción completa
de un tumor.
En otros, el objetivo es reducir el tamaño del tumor y aliviar los
síntomas. En cualquier caso, los médicos planifican el tratamiento para
limitar lo más posible el daño al tejido sano.
Alrededor de la mitad de los pacientes con cáncer reciben algún tipo de
radioterapia. Se puede usar la radioterapia sola o en combinación con
otros tratamientos de cáncer, como la quimioterapia o la cirugía. En
algunos casos, es posible que el paciente reciba varios tipos de
radioterapia.
o
La radioterapia externa casi siempre se administra a pacientes
ambulatorios; la mayoría de los pacientes no necesitan quedarse en el
ESTUDIO DEL CÁNCER
hospital. La radioterapia externa se usa para tratar muchos tipos de
cáncer, incluso cáncer de vejiga, cerebro, seno, cérvix, laringe, pulmón,
próstata y vagina.
-----La radioterapia interna
(también llamada braquiterapia) usa radiación que se coloca muy
cerca del tumor o dentro del mismo. La fuente de radiación está
ordinariamente sellada en un portador pequeño llamado implante. Los
implantes pueden ser alambres, tubos de plástico llamados catéteres,
cintas, cápsulas o semillas. El implante se inserta directamente en el
cuerpo. La radioterapia interna puede requerir que el paciente
permanezca en el hospital.
o La radiación interna casi siempre se administra en una de las dos
formas descritas más abajo. Ambos métodos usan implantes sellados.
- La radioterapia intersticial se inserta en el tejido en
donde está el tumor o cerca del mismo. Se usa para tratar tumores de
cabeza y cuello, próstata, cérvix, ovarios, senos, y regiones perianal y
pélvica. Algunas mujeres que reciben radiación externa para tratar el
cáncer de seno reciben una dosis de refuerzo de radiación, que puede
ser intersticial o externa.
- La radioterapia intracavitaria o intraluminal se inserta
en el cuerpo con un aplicador. Se usa comúnmente para tratar el cáncer
de útero. Los investigadores están estudiando también estos tipos de
radioterapia interna para otros cánceres, como de seno, bronquial,
cervical, de vesícula biliar, oral, rectal, traqueal, de útero y vagina.
o La radioterapia sistémica usa materiales radiactivos como el yodo 131
y el estroncio 89. Los materiales pueden tomarse por la boca o
inyectarse en el cuerpo. Algunas veces se usa la radioterapia sistémica
para tratar el cáncer de glándula tiroides y linfoma no Hodgkin en
adultos. Los investigadores están investigando sustancias radiactivas
para tratar otros tipos de cáncer.
No hay riesgo de exposición a la radiación al tener contacto con un
paciente que está recibiendo radioterapia externa. La radiación externa
no causa que el cuerpo se haga radiactivo. Con radiación interna
(también llamada radiación de implante), el paciente puede necesitar
quedarse en el hospital separado de otra gente mientras el nivel de
radiación es más elevado. Los implantes pueden ser permanentes o
ESTUDIO DEL CÁNCER
temporales. La cantidad de radiación en un implante permanente
disminuye a un nivel seguro antes de que la persona salga del hospital.
Con un implante temporal, una vez que se retira el implante, no hay
radiactividad en el cuerpo.
EFECTOS SECUNDARIOS
o Mucha gente que recibe radioterapia presenta cambios en la piel y siente
fatiga. Otros efectos secundarios dependen de la parte del cuerpo que
esté recibiendo el tratamiento.
Los cambios en la piel ocurren porque la radioterapia daña las células
sanas de la piel en el área de tratamiento. Estos cambios pueden incluir,
por ejemplo:
o
o
o
o
Sequedad
Picazón (comezón)
Pelarse
Ampollas
Durante la radioterapia deberá tener cuidado especial con su piel.
La fatiga se describe a menudo como mucho cansancio o agotamiento.
Según la parte del cuerpo en la que esté recibiendo el tratamiento,
también es posible padecer:
o
o
o
o
o
o
o
o
Diarrea
Caída del cabello en el área tratada
Cambios en la boca
Náuseas y vómitos
Cambios sexuales
Inflamación
Dificultad para tragar
Cambios urinarios y en la vejiga
Los efectos secundarios tardíos pueden aparecer 6 meses o más tiempo
después de terminar la radioterapia. Varían según la parte del cuerpo en
la que se administró el tratamiento y la cantidad de radiación recibida.
Los efectos secundarios tardíos pueden incluir, por ejemplo:
o
o
o
o
o
Infertilidad
Cambios en las articulaciones (como los codos o las rodillas)
Linfedema
Cambios en la boca
Cáncer secundario
ESTUDIO DEL CÁNCER
QUIMIOTERAPIA
La quimioterapia es el uso de fármacos para destruir células cancerosas en
todo el cuerpo. Las células sanas también pueden ser dañadas, especialmente
las que se dividen rápidamente. El médico puede usar un fármaco o una
combinación de fármacos. La quimioterapia se puede usar para:
o Reducir el tamaño de un tumor antes de la cirugía o la radioterapia. Esto
se llama quimioterapia neoadyuvante.
o Destruir las células cancerosas que podrían quedar después de la cirugía
o la radioterapia. Esto se llama quimioterapia adyuvante.
o Ayudar a que la radioterapia y la terapia biológica den mejores
resultados.
o Destruir las células cancerosas que han regresado (cáncerrecurrente).
o Destruir las células cancerosas que se han extendido (regado) a otras
partes del
cuerpo (cáncer metastásico).
La quimioterapia se puede dar en muchas formas:
o Inyección. Inyección es la quimioterapia que se inyecta en un
músculo de o se puede inyectar debajo de la piel, en la parte más gruesa
de:
o Intraarterial. ("IA" en inglés). intraarterial es la quimioterapia que va
directamente a la arteria que está alimentando el cáncer, es decir, que
está conectada al cáncer.
o Intraperitoneal. ("IP" en inglés). Intraperitoneal es la quimioterapia
que va directamente a la cavidad peritoneal (el área que contiene
órganos como los intestinos, el estómago, el hígado y los ovarios).
o Intravenosa. ("IV" en inglés). intravenosa es la quimioterapia que va
directamente a una vena.
o Tópicamente. La quimioterapia viene en una crema que se puede frotar
sobre la piel.
o Oralmente. La quimioterapia viene en pastillas, cápsulas o líquido que
usted puede tomar por la boca.
ESTUDIO DEL CÁNCER
EFECTOS SECUNDARIOS
Los efectos secundarios son problemas causados por el tratamiento contra el
cáncer. Algunos efectos secundarios comunes que produce la quimioterapia
son:
o Fatiga
o Náuseas
o Vómitos
o Menos células en la sangre (conteo de sangre bajo)
o Caída del pelo
o Lesiones en la boca
o Dolor
El tiempo que duran los efectos secundarios depende de su salud y del tipo de
quimioterapia que reciba. La mayoría de los efectos secundarios desaparece
cuando termina la quimioterapia. Pero a veces pueden pasar meses, e incluso
años, antes de que desaparezcan.
Además, a veces la quimioterapia causa efectos secundarios permanentes.
Estos son efectos secundarios que no desaparecen. Estos efectos pueden
dañar:
o
El corazón
o
Los pulmones
o
Los nervios
o
Los riñones
o
Los órganos reproductores
ESTUDIO DEL CÁNCER
TERAPIA HORMONAL
La terapia hormonal se usa para tratar ciertos cánceres que dependen de
hormonas para su crecimiento. La terapia hormonal impide que las células
cancerosas utilicen las hormonas que necesitan para crecer. Este tratamiento
puede incluir el uso de fármacos que detienen la producción de ciertas hormonas
o que cambian la forma como funcionan las hormonas. Otro tipo de terapia
hormonal es la cirugía para extirpar los órganos que producen hormonas. Por
ejemplo, los ovarios pueden ser extirpados para tratar el cáncer de seno. Los
testículos pueden ser extirpados para tratar el cáncer de próstata.
La terapia hormonal puede causar un número de efectos secundarios. Los
pacientes pueden sentirse cansados o retener líquidos, subir de peso, tener
bochornos o sofocos, nauseas y vómitos, cambios de apetito y, en algunos casos,
coágulos de sangre. La terapia hormonal puede causar también osteoporosis en
mujeres premenopáusicas. Dependiendo del tipo de terapia hormonal que se use,
estos efectos secundarios pueden ser temporales, durar mucho tiempo o ser
permanentes.
TERAPIA BIOLOGICA
La terapia biológica utiliza directa o indirectamente el sistema inmune del
cuerpo para combatir la enfermedad y puede aminorar algunos de los efectos
secundarios del tratamiento contra el cáncer. Los anticuerpos monoclonales, el
interferón, la interleucina-2 y los factores estimulantes de colonias son algunos
tipos de terapia biológica.
o
Detener, controlar o suprimir los procesos que permiten que crezca el
cáncer;
o
Hacer que las células cancerosas se puedan reconocer con más facilidad
y, por lo tanto, que el sistema inmune las destruya con más facilidad;
o
Reforzar el poder destructor de las células del sistema inmune, como las
células T, las células asesinas naturales y los macrófagos;
o
Alterar el patrón de crecimiento de las células cancerosas para fomentar
que se comporten como células sanas;
o
Bloquear o revertir el proceso que hace que una célula normal o célula
precancerosa se convierta en célula cancerosa;
ESTUDIO DEL CÁNCER
o
Mejorar la capacidad del cuerpo de reparar o reemplazar las células
normales dañadas o destruidas por otras formas de tratamiento del
cáncer, como la quimioterapia o la radiación; e
o
Impedir que las células cancerosas se diseminen a otras partes del
cuerpo.
Los efectos secundarios causados por la terapia biológica varían con el tratamiento
específico. En general, estos tratamientos tienden a causar síntomas parecidos a
los de la gripe, como escalofríos, fiebre, dolor de músculos, debilidad, pérdida de
apetito, nauseas, vómitos y diarrea. Los pacientes pueden también sangrar o
magullarse con facilidad, tener erupciones de la piel o inflamación. Estos
problemas pueden ser graves, pero desaparecen cuando termina el tratamiento.
ESTUDIOS CLINICOS
Los estudios clínicos (estudios de investigación) son una opción importante de
tratamiento para muchos pacientes con cáncer. Para producir nuevos tratamientos
más efectivos y mejores formas de utilizar los tratamientos.
La terapia génica es un tratamiento experimental en el cual se introduce material
genético a las células de una persona para combatir una enfermedad. Los
investigadores están estudiando aquellos métodos de la terapia génica que
pueden mejorar la respuesta al cáncer del sistema inmune del paciente. Por
ejemplo, se puede insertar un gen en una célula del sistema inmune para mejorar
su habilidad de reconocer y atacar las células cancerosas. En otro enfoque, los
científicos inyectan células cancerosas con genes que causan que las células
cancerosas produzcan citocinas y estimulen el sistema inmune. En la actualidad,
varios estudios clínicos están estudiando la terapia génica y su aplicación potencial
a la terapia biológica del cáncer.
Tener cáncer no siempre significa tener dolor. Que un paciente tenga o no dolor
puede depender del tipo de cáncer, de la extensión de la enfermedad y de la
tolerancia del paciente al dolor. La mayoría de las veces, el dolor ocurre cuando el
cáncer crece y presiona contra los huesos, órganos y nervios. El dolor puede ser
también un efecto secundario del tratamiento. Sin embargo, el dolor puede
aliviarse o aminorarse generalmente con medicamentos que requieren receta o
con fármacos recomendados por el médico pero que no necesitan receta. Otras
formas de reducir el dolor, como son los ejercicios de relajación, pueden también
ser útiles. No se debe aceptar el dolor como algo que no se puede evitar por el
ESTUDIO DEL CÁNCER
hecho de tener cáncer. Es importante que los pacientes hablen del dolor para que
se tomen las medidas necesarias para ayudar a aliviarlo. El miedo de hacerse
adicto o de perder el control no debe impedir que los pacientes tomen
medicamentos para el dolor. Los pacientes que toman medicamentos para el dolor
causado por el cáncer, según lo ordene el médico, rara vez se hacen adictos a
ellos. Además, si el paciente tiene efectos secundarios problemáticos, el cambio de
dosis o de tipo de medicamento puede ayudar generalmente.
ONCOLOGIA INTEGRATIVA
La Oncología Integrativa es una disciplina de la salud
dirigida al cuidado de enfermos, familiares y personal de
salud afectados directa o indirectamente por el cáncer,
concibiendo a cada persona como un ser multidimensional
y atendiendo sus aspectos físico, mental, emocional,
psico-social, y espiritual, y por medio de un equipo
interdisciplinario, haciendo uso de todas las terapias
apropiadas, ya sean de oncología convencional, psicooncología,
cuidados
paliativos
y
medicinas
complementarias, cuya seguridad y eficacia estén basadas
en evidencia científica confiable y revalorizando el rol
terapéutico del contacto humano. Su campo de acción
abarca desde la prevención, estudios diagnósticos,
tratamiento, restablecimiento post-tratamiento y cuidados
del final de la vida. La Oncología Integrativa no rechaza
los tratamientos convencionales ni acepta los tratamientos
alternativos de forma indiscriminada.
Terapias Basadas en Evidencia
ESTUDIO DEL CÁNCER
Suplementos Nutricionales, Hierbas y
Vitaminas
Un suplemento nutricional (también llamado
suplemento dietario) es un producto que
contiene vitaminas, minerales, hierbas u
otros productos herbarios, aminoácidos,
enzimas, y/o otros ingredientes destinados a
suplementar la dieta. Si bien estos productos
suelen ser de origen natural,no siempre son
inocuos. De hecho muchos de ellos pueden
interferir con tratamientos oncológicos
específicos como la quimioterapia.De aquí la
importancia de la oncología integratvia en
asegurar el uso racional , responsable y
eficaz de dichos productos.
Técnicas Mente - Cuerpo (Medicina
Mente-Cuerpo)
El abordaje mente-cuerpo y sus técnicas
pueden transformar el significado del cáncer
y mitigar el estrés que ocasiona. La
utilización de estas técnicas reducen la
vulnerabilidad psicológica al estrés y sus
consecuencias fisiológicas. El conocimiento
de la conexión mente-cuerpo es una
herramienta fundamental para afrontar el
estrés psicológico y emocional asociado al
cáncer u sus tratamientos. Esta técnicas
mente-cuerpo, tales como la meditación y el
yoga. la visualización,el tai-chi, así como la
hipnosis, la autoexpresión y el ejercicio,
ofrecen beneficios psicológicos y fisiológicos,
es decir ; mejoran el sueño y el estado de
ánimo, alivian el dolor; disminuyen las
hormonas del estrés; y mejoran la
inmunidad. Cada vez que los pacientes
sienten el beneficio de la técnica que están
usando, refuerzan la sensación de control
sobre sus propias vidas y contrarrestan los
sentimientos de desesperanza e impotencia.
1) La Meditación centra la atención en
aumentar la toma de conciencia y la claridad
mental (meditación concentrada) o abre la
atención a todo lo que pasa por la mente y al
ESTUDIO DEL CÁNCER
flujo
de
sensaciones
experimentadas
momento a momento (meditación de
atención plena o mindfulness),pudiendo asi
observar lo que sucede de manera mas clara
y
adaptativa
La meditación es hoy en dia una de las
medicinas complementarias mas utilizadas en
el mundo dados sus conocidos beneficios a
nivel físico-psicologico y emocional y la
ausencia de efectos adversos.
2) El Tai chi incorpora en su práctica el
movimiento físico, el control de la respiración
y la meditación. Se lo ha asociado con una
mayor capacidad aeróbica, fuerza muscular y
flexibilidad, y una mejor calidad de vida.
Musicoterapia
La Musicoterapia emplea la música y los
sonidos para producir cambios psicológicos,
fisiológicos y sociales en las personas que
están en tratamiento oncológico. La forma
que toma la musicoterapia depende del
individuo y de las circunstancias. Un
musicoterapeuta
recibe
capacitación
especializada y rigurosa sobre el uso de la
música como herramienta terapéutica.
Debido a que la musicoterapia está dirigida a
la situación y la experiencia del paciente con
la música, la terapia puede variar entre
escuchar música, crear música activamente
con instrumentos, hablar sobre música y
escribir letras de canciones, entre otros.
Varios estudios cuantitativos han establecido
el impacto de la música en la reducción del
dolor, la ansiedad y las náuseas. La
musicoterapia ha sido también exitosa en
mitigar los efectos secundarios y el estado de
ánimo durante el tratamiento.
Prácticas Manipulativas y Corporales
(Masaje Médico)
Los diferentes tipos de prácticas corporales
comparten la manipulación o movimiento de
partes del cuerpo para lograr beneficios en la
salud. Los terapeutas de masaje aplican
ESTUDIO DEL CÁNCER
presión sobre el músculo y el tejido conectivo
para reducir la tensión y el dolor, mejorar la
circulación y alentar la relajación. Las
modalidades de masaje más usadas
comúnmente en oncología incluyen el masaje
sueco, el masaje con aromaterapia, la
reflexología
y
la
acupresión.
Todos
comprenden la manipulación manual de los
tejidos blandos del cuerpo con el propósito
de mejorar el bienestar. La terapia de masaje
ayuda a aliviar los síntomas comúnmente
experimentados
por
los
pacientes
oncológicos. Reduce la ansiedad y el dolor,
así como la fatiga y el distrés.
Ejercicio y Actividad Física
La actividad física regular y el ejercicio
mejoran la calidad de vida, el funcionamiento
físico y el bienestar emocional, y alivian la
fatiga. Los beneficios relacionados con la
salud incluyen la resistencia cardiovascular,
la fuerza muscular, la composición corporal, y
el funcionamiento físico.Es muy conocido el
beneficio del ejercicio en el paciente con
cáncer,en especial durante el tratamiento
oncológico.
Terapias Energéticas
Las terapias energéticas se basan en una
teoría de que la manipulación de la
“bioenergía” del paciente tiene valor
terapéutico. Estas terapias ejercen sus
efectos a través del toque suave, interacción
mente-cuerpo, o expectativa positiva.
Las terapias que tienen por objeto trabajar
exclusivamente con biocampos, como el
Reiki, el Toque Terapéutico, se sabe que son
seguras, pero existe evidencia limitada sobre
su eficacia.
La relación con el terapeuta energético
puede aliviar el estrés, mejorar la relajación y
permitir una sensación de protección o de
sentirse seguro. Algunos ensayos médicos
limitados muestran que estas intervenciones
pueden mejorar los síntomas, la calidad de
ESTUDIO DEL CÁNCER
vida, y una sensación de control y
esperanza. Los efectos más comunes son
relajación y calma.
Acupuntura
La acupuntura es una modalidad terapéutica
que se originó en la medicina tradicional
china. En teoría se basa en la regulación del
flujo de “qi” (energía vital) mediante la
estimulación con agujas, calor o presión
sobre ciertos puntos del cuerpo (acupresión).
La acupuntura puede aliviar el dolor agudo
(por ej. dolor postoperatorio odontológico) y
crónico (por ej. dolor de cabeza), las
indicaciones
más
comunes
y
mejor
estudiadas para su uso. Se recomienda el
uso de la acupuntura como terapia
complementaria cuando el
dolor es
pobremente controlado, cuando los efectos
secundarios de otras modalidades son
clínicamente
significativos,
cuando
se
controlan pobremente las náuseas y vómitos
inducidos por la quimioterapia, o cuando el
objetivo clínico es reducir la cantidad de
medicinas para el dolor.