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Sindrome de Angelman
Maria del Carmen Fernandez, Claudia Arberas, Ana Maria Tello
Introduccion
En 1965, el Dr Harold Angelman describio
en lnglaterra a tres niiios con un cuadro de
retraso madurativo severo, trastornos del lenguaje, marcha ataxica temblorosa con movimientos anormales de 10s miembros, microcefalia progresiva, convulsiones y un fenotipo
conductual caracteristico con excitabilidad y
"estallido de risas".' Se publicaron otros casos
sim~lares,aunque se estimo que se trataba de
una rara entidad.2-R
Los primeros reportes americanos surgen en la decada de 1980.9-'8
Este cuadro es reconocido ahora como
sindrome de Angelman (SA). Se calcula una
incidencia de 1 en 15.000 a 1 en 30.000 recien
nacidos.lg
(Ilamada proteina P) que es crucial en la sintesis de la melanina. En ocasiones, la hipopigmentacion es tan importante que permite
sospechar albinismo. En nihos con disomia
uniparental o con delecion muy pequeria, el
gen no se ha perdido, y la piel es normal y 10s
ojos estan pigmentados. Los nirios con hipopigmentacion son muy sensibles al sol, por lo
cual el uso de protectores es i m p ~ r t a n t e . ~ ~ - ~ '
Las primeras anomalias observadas son un
retraso en la adquisicion de pautas madurativas e hipotonia muscular.
Aproximadamente el 50% de 10s pacientes
desarrollan microcefalia hacia 10s 2 arios. Los
movimientos temblorosos y el aumento de 10s
reflejos tendinosos profundos pueden notarse
hacia el aho de vida.
En la mayoria de 10s casos, el SA se debe a
la delecion materna del cromosoma 15 q11.2q13, aunque se reconocen otros mecanismos
en la etiopatogenia, como la disomia uniparental paterna, las mutaciones del centro de
imprinting, las mutaciones del gen UBE3A y
otros reordenamientos cromosomicos menos
tipicos que incluyen la region mencionada.
El gen UBE3A es el candidato responsable
del SA.
Las convulsiones aparecen entre el primero y el tercer aiio, con cambios electroencefalograficos tipicos, con descargas paroxisticas
de ondas lentas hipervoltadas que se provocan con el cierre ocular. La epilepsia suele ser
polimorfa e incluye variantes de petit ma1 y de
Lennox-Gastaut.
La heterogeneidad causal del SA representa un desafio para el diagnostic0 y el consejo genetic0 familiar, respecto a riesgos de
recurrencia, segun el mecanismo subyacente
inv~Iucrado.~~-~~
En promedio, 10s niiios adquieren la marcha entre 10s 30 meses y 10s 6 arios, cuya caracteristica es la rigidez, el temblor y la espasticidad al andar. Las piernas permanecen
separadas y 10s pies estan girados hacia el exterior. Esto, acompahado por brazos levantados, 10s codos flexionados y las manos giradas hacia abajo, produce la forma de andar
tipica de 10s nitios con SA. El 10% no adquiere la marcha independiente.ll-l2
Cuadro clinic0
Por lo general, el SA no se reconoce en el
momento del nacimiento, ya que el fenotipo de
10s niiios es normal y 10s trastornos del desarrollo no son evidentes hasta alrededor de 10s
6 meses de vida. La edad promedio de diagn o s t i c ~suele ser entre 10s 3 y 7 arios, cuando
las caracteristicas del comportamiento y 10s
rasgos tipicos se hacen definidos.
Los antecedentes prenatales, el desarrollo
fetal, el peso al nacer y la circunferencia cefalica son normales en el recien nacido. Puede
haber hipopigmentacion de la piel y 10s ojos
como consecuencia de la delecion de un gen
cercano al del SA. Este produce una proteina
Marzo 2006
--
Las neuroimagenes no muestran lesiones
estructurales, aunque puede haber areas de
atrofia cortical y desmielini~acion.~'-'~
Los trastornos del suerio son comunes, con
alteracion del ciclo s u e r i o - ~ i g i l i aLos
. ~ ~ niiios
suelen tener actividad incesante, mantienen
constantemente sus manos o juguetes en la
boca. En la niriez, es frecuente que se chupen
las manos. Mas adelante, el procedimiento
exploratorio es a traves de la manipulacion
oral y masticando. La lengua es de forma y tamano normal, per0 la protrusion es un rasgo
caracteristico en el 30-50%.29
secclOn
Med,ca
Hospital de Niiios
"Ricardo Gutierrez"
Gallo 1330 (1425)
Buenos
Argentina
La mayoria de las reacciones frente a 10s
estimulos se acompaiia de risas o muecas
~~~~~~
47
Sindrorne de Angelrnan
faciales, las que pueden ser provocadas con
diapasones de 125 Hz.
individuos con SA logren las mismas capacidades30
Aunque 10s nirios con SA experimentan una
variedad de emociones, aparentemente predomina la felicidad. La primera evidencia de
esta conducta caracteristica puede estar en el
comienzo de una temprana y persistente sonrisa a 10s 1-3 meses. Pueden presentar una risa verdaderamente cercana al paroxismo o
"estallidos de risa". En ocasiones, la apariencia de fel~cidadesta rozando con la irritabilidad.
El desarrollo puberal es, por lo general,
normal y la procreacion parece posible tanto
para varones como para mujeres, per0 no hay
registros reproductivos.
Por todo lo mencionado, a este cuadro se
lo llamaba sindrome de happy puppet (murieca feliz), denomination peyorativa y reemplazada en la actualidad por sindrome de Angelman.
Todos 10s pacientes con SA tienen hiperactiv~dady cortos periodos de atencion, afecta
por igual a varones y mujeres. El deterioro del
lenguaje es severo. La utilization apropiada de
palabras en un mod0 consistente es rara.
Las habilidades linguisticas receptivas son
siempre mas altas que las habilidades expresivas. Se sabe que las capacidades cognitivas
en el SA son mas altas que las indicadas por
10s tests de desarrollo. El area mas llamativa
en la que esto es evidente es la diferencia entre el lenguaje comprensivo y el lenguaje hablado. Debido a su capacidad de comprender
el lenguaje, 10s nirios con SA pronto se diferencian de otros cuadros de retraso mental
severo.
No obstante, hay una amplia gama en el
nivel de desarrollo que hace que no todos 10s
Figura 1
Fenotipo I
con SA.
Los adultos jovenes parecen tener buena
salud fisica; la constipation y la escoliosis se
mencionan como posibles problemas.
Vivir en forma independiente no es posible
para adultos con SA, per0 la mayoria puede
convivir con su familia. La expectativa de vida
no parece estar comprometida (Figura 1).
Consenso de criterios
clinicos para el diagnostico
de SA
Con el proposito de establecer criterios clinicos de diagnostico, se han publicado recientemente 10s hallazgos fenotipicos y del desarrollo mas frecuentes (Scientific Advisory
Committee of the US Angelman Syndrome
Fo~ndation).~'
Todos 10s individuos afectados tienen:
Antecedentes prenatales y de nacimiento
normal, circunferencia cefalica normal, y carecen de defectos al nacer
Examenes de laboratorio quimicos, hematologicos y metabolicos normales
Tomografia computarizada o resonancia
magnetica de cerebro normal (puede haber minima atrofia cortical o desmielinizacion)
Evidencia de retraso del desarrollo para 10s
6-12 meses, catalogado como severo, sin
perdida de pautas
Dificultad en el lenguaje, con poco o minimo uso de palabras, con habilidades mayores en la comunicacion no verbal queen
la expresiva
Ataxia de la marcha o movimientos anormales de 10s miembros
Personalidad facilmente excitable, con crisis de risa y aleteo de manos, y periodos
cortos de atencion
Mas del 80% de 10s individuos tiene:
Disminucion del crecimiento cefalico, que
resulta en microcefalia hacia 10s 2 aAos de
edad
Rev Hosp Ninos BA~res- Volumen 48 - No 216
Fernandez. Arberas. Tello
Convulsiones que se inician hacia 10s 3
anos
Electroencefalograma anormal con patron
caracteristico con ondas agudas lentas
El 20-BOO/o de 10s pacientes tiene:
Occiput chato
Estrabismo
Piel y cabello hipopigmentados
Boca abierta, lengua prom~nente,babeo,
diastema de 10s dientes
Mandibula prominente
Trastornos deglutorios y de alimentacion en
la infancia
Hiperreflexia tendinosa
Increment0 de la sensibilidad al calor
Movimiento de 10s brazos en la marcha
Trastornos del suefio
Atraccion o fascinacion por el agua
tal, se debe al mecanismo llamado impronta
genomica o imprinting.Este mecanismo es responsable de la inactivacion selectiva de 10s genes, y la metilacion es uno de 10s factores implicados. La metilacion supone la incorporacion
de un grupo metilo en el ADN, lo que impide la
expresion de 10s genes correspondientes.
En la actualidad, se conoce que 10s genes
implicados en cada uno de estos sindromes
(SA y SPW) estan localizados en dos zonas
distintas dentro de la region 15q11.2-q13.
La region 15q11.2-q13 es propensa a reordenamientos cromosomicos, especialmente
con regiones telomericas o subtelomericas de
otros autosomas. Esto puede estar relacionado con la presencia de elementos repetitivos
que flanquean la zona y comparten homologia con las regiones telomericas. La incidencia de anomalias cromosomicas estructurales
complejas (translocaciones o inversiones) probablemente Sean responsables del SA en un
2% de 10s casos.
Algunos individuos con SA han heredado
las copias materna y paterna del cromosoma
Etiopatogenia
La primera alteracion genetica que se relaciono con el SA fue una delecion en el cromosoma 15, en la region q11.2-q13.
Esta delecion tipica, presente en el 70% de
10s pacientes con SA cuando se realiza estudio cromosomico con tecnicas de alta resolucion de bandas, corresponde a la perdida de
un fragment0 de 3.5 Mb de ADN del brazo
largo del cromosoma 15.
Cuando se descubrio la delecion en el SA
se observo que era identica a la delecion que
causaba el sindrome de Prader Willi (SPW).
Sin embargo, el SPW tenia caracteristicas fenotipicas distintas de las del SA.
m
ATF 101:
Posteriormente, mediante tecnicas moleculares para el estudio del ADN, se demostro
que la delecion en el SPW siempre ocurria en
el cromosoma 15 de origen paterno, mientras
que la delecion en el SA siempre tenia lugar
en el de origen materno.
A partir de estas observaciones, se dedujo que 10s genes responsables del SPW solo
estaban activos en el cromosoma 15 de origen paterno y aquellos responsables del SA
unicamente estaban activos en el cromosoma
15 de origen materno (Figura 2).
El hecho de que 10s genes se expresen en
un cromosoma u otro, seg~jnsu origen paren-
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-
Figura 2. ldeograma del cromosoma 15. Ampliacion de la region 15q11-q13
correspondiente a1 SPW y SA.
-
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Sindrome de Angelman
15, con la copia materna inactiva, consecuencia de "defect0 en el imprinting". En estos
casos, algunos tienen una delecion muy pequeiia de la region llamada centro del imprinting (CI). El CI parece ser capaz de ejercer su
efecto regulador del gen UBE3A desde una
localization lejana.
Otro mecanismo reconocido en el SA es
product0 de la disomia uniparental paterna.
Se conoce con este nombre a la contribucion
del par de cromosomas homologos provenientes de un mismo progenitor. Como resultado
del imprinting, 10s genes del cromosoma paterno estan inactivados y nose expresan. Este
hecho equivale a la ausencia funcional de genes del SA. Las disomias estan relacionadas
con una anomalia de la meiosis de las celulas
germinales para formar 10s gametos.
Finalmente, en 1997, se localizo en la region al gen UBE3A, candidato responsable de
la aparicion del SA. El UBE3A codifica para
una proteina llamada ubiquitin protein ligase,
componente enzimatico de un complejo sistema de degradacion proteolitico, llamado ubiquitin-proteasome pathway y primer ejemplo
de desorden genetic0 del camino proteolitico
ubiquitin dependiente. Este camino esta localizado en el citoplasma de todas las celulas,
donde el ubiquitin esta unido a proteinas y, de
ese modo, provoca que estas Sean degradadas, en especial la proteina p53. Los altos
niveles de p53 serian 10s responsables de iniciar la apoptosis o muerte celular programada
y contribuir a la perdida celular.
El imprinting del gen UBE3A esta restringido al cerebro, pues en el resto de 10s tejidos,
se expresa en forma bialelica. Esto es consistente con 10s hallazgos del SA, donde el mayor
-
-r
Normal
Delecion
Mutacion
UBE3A
I
F~gura3. Mecan~smosgeneticos del SA.
50
-
Disomia
uniparental
paterna
7
Defecto
Imprinting
compromiso esta vinculado a la afectacion cerebral.
En 10s estudios experimentales efectuados en ratones transgenicos con ladeficiencia
materna del gen UBE3A, se observo la ausencia de expresion detectable en las neuronas
del hipocampo y celulas de Purkinje del cerebelo, lo que indica que el imprintingcon silenciamiento del alelo paterno se correlaciona con
las manifestaciones neurologicas y cognitivas
del SA.
En un cerebro normal, lacopia del UBE3A heredada del padre esta casi completamente inactiva; por lo tanto, la copia materna desemperia
la mayor parte de las funciones del UBE3A. De
este modo, las mutaciones del LIBE3A heredadas de la madre causan el SA, las mutaciones
del UBE3A heredadas del padre no tienen efectos detectables en el
En IaTabla y la Figura 3, se detallan varios
mecanismos en la produccion del SA.
Analisis cromosomico e hibridacion in
situ fluorescente (FISH)
Es necesario realizar el cariotipo con tecnicas de alta resolucion de bandas. Este analisis permitira identificar la delecion 15q11.2q13, o detectar otras anomalias cromosomicas (translocaciones o inversiones) (Figura 4).
Luego, se efectua la tecnicade FISH empleando las sondas D15S10 y SNRPN que hibridan con la region critica del SA, ademas de una
sonda centromerica como control de hibridacion. Con un microscopio de fluorescencia, se
observa si la delecion esta presente o ausente
(si la delecion esta presente no hay serial).
Estudio de microsatelites
(PCR)
Para este estudio es necesario ADN del
paciente y 10s padres. Esta tecnica usa marcadores de ADN (microsatelites) y determina
la procedencia de 10s cromosomas, indicando
si el hijo ha recibido un cromosoma 15 de cada
progenitor (herencia biparental), o bien si solo
ha recibido cromosomas 15 paternos (disomia uniparental paterna). Tambien puede detectar si hay una delecion al no observarse
marcadores maternos.
Sin embargo, a veces, puede ser dificil
diferenciar entre una delecion y una disomia
-
Rev Hosp Ninos BA~res- Volurnen 48 - No 216
Fernandez, Arberas. Tello
Tabla. Mecanismos geneticos del SA
1
Grandes deleciones
2 Otras anormalidades
70-75%
2%
3 Disomia uniparental paterna
4 Defectos en el imprinting
5 Mutaciones en UBE3A
6 Desconocidos
2-3%
3-5%
3-5'10
15%
lncluye la delecion del gen P (pigrnentacion)
Rearreglos cromosomicos (pueden causar la ausencia
de la region 15q11-13)
Ambos cromosomas 15 heredados del padre
Algunos tienen delecion en el centro de imprinting
Posibilidad de madre portadora normal
Todos 10s mecanismos anteriores deberian estar
descartados a traves de pruebas geneticas antes
de ser asignado a este grupo
uniparental. En estos casos, el diagnostic0 se
determina en combinacion con la tecnica de
FISH, confirmando si se ha producido o no
una delecion.
Asi, en una
'On
a delecion o disomia uniparental paterna, no se encontraran marcadores maternos para la region
5q1 .2-q13,
habra marcadores paternos. En 10s casos de mutacion del centro de
imprinting o herencia biparental, se observaran marcadores de ambos progenitores.
Analisis de metilacion
Para este estudio solo hace falta ADN del
paciente. Es la tecnica mas informativa, ya que
identifica las principales alteraciones asociadas al SA (delecion, disomia uniparental o
alteracion del imprinting), per0 no permite precisar de que tipo de alteracion se trata.
Se basa en el patron de metilacion, que es
especifico, segun 10s cromosomas Sean de origen paterno o materno. De mod0 que si el
analisis de metilacion muestra el patron paterno, se confirma el SA. Para diferenciar entre
delecion y disomia uniparental, se realizaran
10s estudios de FISH, microsatelites, o ambos.
Un patron de metilacion normal estara determinado por dos f r a g m e n t ~de
~ distinto tamatio, uno paterno y otro materno. En el SA,
solo estara el fragment0 menor procedente
del padre (es lo que se llama patron de metilacion paterno) y es caracteristico de 10s
pacientes con SA.
risticas clinicas. Por el momento, no se dispone de una tecnica para analizar a estos pacientes. Se piensa que las mutaciones dentro del
gen UBE3A podrian ser las responsables, posiblemente junto a otras alteraciones hoy desconocidas, en el grupo de pacientes con SA no
diagnosticados
media de estudios moleculares, Si se confirma esta idea, se abriran las
puertas a nuevas tecnicas de diagnostic0 (test
de la ~ r o t e i n atruncada, secuenciacion, analisis mutacional) no empleadas hasta el momento para estudiar este sindrome.
8
Consejo genetico y
diagnostico prenatal
El consejo genetico para el SA depende
del mecanismo molecular que lo origine. La
mayoria de 10s casos ocurren de forma esporadica; sin embargo, algunas familias presentan un alto riesgo de recurrencia hasta del
50%, segun se comenta a continuacion.
1. Cuando en la familia hay un individuo afectado con delecion, el riesgo de recurrencia
es bajo
El diagnostico prenatal se
realiza mediante el estudio FISH en vellosidades corionicas o liquid0 amniotic0 para confirmar o descartar la delecion en el
feto.
Otras alternativas
2. Si en la familia hay un individuo afectado con
disomia uniparental paterna, el riesgo de
recurrencia es bajo (1%). El diagnostico
prenatal se realizara con estudio de microsatelites para determinar el origen parental
de 10s cromosomas 15, o bien mediante el
analisis de metilacion que excluye la posibilidad de una delecion, disomia uniparental o una mutacion del imprinting.
Cuando con las tecnicas descritas no se
observa una alteracion genetica, el diagnostico se confirma sobre la base de las caracte-
3. En caso de mutacion del CI, el riesgo de
recurrencia es alto (50%). Se ofrecera un
diagnostico prenatal basado en el analisis
Marzo 2006
Sindrome de Angelman
--
I
I
Delecion identificada
Cromosomas
maternos
normales
c~togenetlco,
FlSH
1
Sospecha de Sindrome de Angelman
Comenzar pruebas diagnosticas
(cromosomicas. FlSH y metilacion)
I
Cromosomas
maternos
anormales
citogenetico,
Citogenetico y FlSH normales
Metilacion anormal
Citogenetico, FISH y
metilacion normales
Disomia
uniparental
identificada
Reevaluar diagnostico
clinico
Centro de
Impr~nting(C I)
1
molecular
molecular
molecular
I
Mutacion UBE3A o
microdelecion en
la cercania de UBE3A
o delec~on
L
no certero
Necesidad
de estudio
molecular UBE3A
1
I
SI hermanos afectados. RR,
5090, sino haplot~pode
hermanos normales
o deleclon
molecular
G
haplot~po
t e
materno que
el afectado
Fi1,
haplotipo
materno que
el afectado
RR: Riesgo recurrencia. DPN: Diagnostic0 prenatal.
de metilacion con la sonda KB17 (exon -1
SNRPN).
4. Loscasos de SA sin causa identificable tie-
nen un riesgo de recurrencia alto (5096).
No se puede ofrecer un diagnostico prenatal, salvo en 10s casos en 10s que haya
dos miembros afectados e n la misma fami-
--
1
Diagnost~co
clinico
- ..
Figura 4. Algoritmo de estudio.
52
1
Mutacion UBE3A
no identificada
[
molecular
Diagn6stico
certero
1
----
lia. Esa situation permitiria determinar el
cromosoma alterado empleando marcadores de ADN. Se efectuaria un estudio prenatal para determinar si el feto presenta el
cromosoma anomalo.
5. Si un SA esta asociado a una translocacion presente en un padre, se aconsejara
Rev Hosp Ninos BAires - Volumen 48 NU216
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