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Participación
de las orexinas
en la regulación
del ciclo sueño-vigilia
vioso Central, por lo que influyen en la fisiología de casi
todas las funciones cerebrales: desde la memoria y el sueño hasta las emociones y los sistemas de recompensa. Los
modelos en animales han aportado información importante
al respecto y en los últimos años se ha publicado un número extenso de artículos que revisan la participación de las
orexinas en la regulación del ciclo sueño-vigilia.
Las orexinas se aislaron en 1998 por dos grupos inde■ El sueño es un estado fisiológico necesario para man- pendientes de investigadores que buscaban la expresión de
tener la homeostasis, el funcionamiento normal del orga- neuropéptidos en el hipotálamo. Posteriormente se idennismo y la salud mental. Los mecanismos de control del tificaron los receptores en donde actúan. Pertenecen, por
ciclo sueño-vigilia son procesos complejos que incluyen similitud estructural, a un grupo de neuropéptidos que conla actividad coordinada de un extenso número de circuitos forman la familia de las incretinas. El grupo se compone de
neuronales. Se considera que uno de los elementos más im- dos péptidos: la orexina A y la orexina B las cuales tienen
portantes en estos procesos corresponde a un grupo relati- características diferentes y ambas se derivan del mismo
vamente menor de neuronas del hipotálamo que sintetizan neuropéptido precursor. Las orexinas ejercen su acción por
y liberan orexinas (conocidas también como hipocretinas). medio de dos receptores conocidos como OX1R y OX2R,
Al igual que otros neuropéptidos, las orexinas tienen un pertenecientes a la familia de los receptores acoplados a
amplio espectro de efectos regulatorios en el Sistema Ner- la proteína G. El receptor OX1R tiene afinidad particular
SB-649868
Orexina A
Orexina B
Almorexant
Suvorexant
MK-6096
Orexina A
Orexina B
Ca2+
OX1R
OX2R
GIRK
CCNS
CB1
DAGL
PLA2
PLCb
Gq
2-AG
PUFAs
LPC
DAG
Gq
Gi/Go
Ca2+
IP3
Ca2+
SER
activación
inhibición
Figura 1.
Vol. 25, Número 9, Septiembre 2014
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para la orexina A mientras que el receptor OX2R muestra
una afinidad similar para ambos tipos de orexinas. Su activación induce siempre excitabilidad de las neuronas blanco a través de la cascada de transmisores secundarios. Sus
acciones se observan en la figura 1 en donde se aprecia un
modelo de la interacción de las orexinas con los antagonistas de sus receptores.
La estimulación del receptor OX1R genera la activación
de la vía de la fosfolipasa Cβ (PLCβ) la cual induce la liberación de iones de calcio del retículo endoplásmico con
la consecuente despolarización neuronal. Simultáneamente
el calcio extracelular (Ca2+) fluye a través de la membrana
vía canales catiónicos no selectivos (CCNS). El receptor
OX1R también activa a la fosfolipasa A2 (PLA2) lo cual
genera lisofosfatidilcolina (LPC) y ácidos grasos poliinsaturados (PUFA), principalmente ácido araquidónico. Estas
sustancias promueven la apertura de los CCNS y activan
el flujo de Ca2+. La enzima diacilglicerol lipasa (DAGL)
convierte el diacilglicerol en endocannabinoide-2-araquidonoil glicerol (2-AG) el cual estimula a los receptores de
cannabinoides (CB1). De manera opuesta, el receptor OX2R
está acoplado a las proteínas Gq y Gi/Go. En el caso de la
activación de la proteína Gi/Go se genera el cierre del canal
de potasio (GIRK), lo cual inhibe la liberación de potasio y
se incrementa la excitabilidad neuronal.
Las células de orexina, que co-expresan glutamato y dinorfina, son neuronas de proyección que se dirigen a múltiples regiones del cerebro que participan en la regulación
del ciclo fisiológico del sueño y la vigilia. Muchas de estas
regiones están conectadas recíprocamente con células de
orexina con lo que se produce un fenómeno de auto-regulación. Las principales proyecciones alcanzan regiones tales
como los núcleos tubero-mamilares de histamina localizados en el hipotálamo posterior, las neuronas colinérgicas
del tallo, las monoaminérigcas del locus coeruleus y las
neuronas del rafé.
Se ha demostrado el papel de las orexinas sobre la transición del sueño a la vigilia. En modelos experimentales en
animales se observa que la infusión en los ventrículos cerebrales de micro inyecciones locales de orexinas en el lo-
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cus coeruleus, genera un aumento del tiempo del estado de
vigilia y reduce los periodos de sueño paradójico. Además,
con modelos knock-out de prepro-orexinas, en ratones, se
induce un fenotipo de narcolepsia. La acumulación de este
tipo de información ha sugerido entonces que la participación de la transmisión orexigénica en la regulación fisiológica del ciclo sueño-vigilia y sus trastornos, son un sitio
potencial de modulación farmacológica. Al bloquear la actividad de las orexinas se reduce el impulso que mantiene a
la vigilia y entonces la balanza se inclina hacia los periodos
de sueño. Por esta razón varias empresas farmacológicas
han empezado a desarrollar compuestos antagónicos de los
receptores de las orexinas (se observan en la parte superior
de la figura). Los más avanzados han sido los que actúan
en ambos receptores y que se conocen como antagonistas
duales de receptores de orexina (ADRO), tales como el
almorexant y el suvorexant. Este último ya se encuentra
en estudios clínicos de fase III y parece tener resultados
promisorios como una alternativa diferente al resto de los
hipnóticos para inducir el sueño.
Los problemas de insomnio son muy frecuentes en la población, por lo que se reconoce el esfuerzo que se hace en
la actualidad para buscar opciones de tratamientos farmacológicos diferentes a los tradicionales (benzodiacepinas,
hipnóticos no benzodiacepínicos, antagonistas del receptor
H1 de histamina, etc.). El candidato ideal es aquel que promueva el sueño durante la noche sin alterar su arquitectura, que no provoque recurrencia al quitarlo, que no tenga
efectos de rebote y que no afecte a la memoria. Si bien los
ADRO son una alternativa promisoria y novedosa, aún se
requerirá tiempo para demostrar su eficacia real. Sin embargo, subsisten muchas preguntas sin contestar en relación
a su uso clínico, las cuales serán posiblemente resueltas en
la medida en la que los ensayos clínicos avancen y se tenga
más experiencia con su utilización.
Bibliogafía
PALASZ A, LAPRAY D, PEYRON C y cols.: Dual orexine receptor antagonist- promising agents in the treatment of sleep disorders. In J Neuropsychopharmacol, 17:157-168, 2014.
Vol. 25, Número 9, Septiembre 2014