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Current strategies against multi-drug resistant
organisms : the role of Antimicrobial
Stewardship
Maria Virginia Villegas, MD. MSc. FIDSA
Scientific Advisor Bacterial Resistance and Hospital Epidemiology Area
International Center for Medical Research and Training (CIDEIM)
Adjunct professor Universidad El Bosque
Colombia
[email protected]
CIDEIM
La aparición de resistencia es un evento
multifactorial por :
1. El uso de antibióticos: eliminando las bacterias sensibles y
permitiendo la proliferación de organismos resistentes de una
subpoblación pre-existente
2. Aparición de mutaciones espontáneas durante la replicación del
DNA
3. Adquisición horizontal de genes de otra bacteria a través de
plasmidos o trasposones.
4. La presencia de genes “pre-resistentes “, los cuales confieren
bajo nivel de resistencia, pero que permiten a la bacteria
sobrevivir a concentraciones subterapéuticas de los antibióticos.
CIDEIM
La aparición de resistencia es un evento
multifactorial por :
5. A pesar de las condiciones letales del antibiótico → hay
persistencia de una población bacteriana → la cual reasume su
función metabólica cuando desaparece el antibiótico → siendo
fuente de acumulación de mutaciones resistentes.
• Entonces la concentración del antibiótico en el medio donde la
bacteria está presente es de crítica importancia en términos de
selección de resistencia → concentraciones sub-inhibitorias
pueden seleccionar recombinaciones genéticas, aumentando la
tasa de transferencia entre bacterias a través de elementos
genéticos móviles.
CIDEIM
El costo biológico de la resistencia bacteriana
•
El concepto de “fitness-cost” o costo biológico es el costo que la resistencia
bacteriana impone a la bacteria para su replicación o viabilidad por la carga
energética necesaria para mantener el mecanismo de resistencia.
•
Una vez el antibiótico es removido, desaparece su presión selectiva
resistente es reemplazada por una sensible.
•
Sin embargo, si el costo biológico es mínimo, la bacteria resistente no será
reemplazada por la sensible y esto podría ser una explicación parcial de algunos
estudios ecológicos donde persiste la resistencia o reaparece.
CIDEIM
la cepa
Impacto del Uso de Antibioticos en la Resistencia de P.
aeruginosa carbapenem resistente : Existe un rol para la
diversidad en el uso de antibioticos ?
•
Propuesta : Se evaluo la relacion entre la tasa de Resistencia de P. aeruginosa a
carbapenems y los niveles de diversidad en el consumo de antibioticos.
• Metodologia : La diversidad en antibioticos se evaluo con 2 variables :
(1) la proporcion de antibioticos consumidos de muy amplio espectro (cefepime,
ceftazidime, imipenem-cilastatin, meropenem, piperacillin-tazobactam) y
(2) el Indice de homogenidad Peterson : 1 − {n/[2 × (n − 1)]} × ∑(ai − bi), donde
n es el numero de antibioticos considerados en la ecuacion ,
ai es la proporcion si todos los antibioticos considerados fueron usados en la misma proporcion
bi es la proporcion en este studio.
•
Recoleccion de :
•
Datos retrospectivos de 20 Hospitales de atencion aguda en 3 regions de Suiza entre el 2006 y
2010.
Consumo total de antibioticos y consumo de carbapenems en DDD por 100 camas/ dia.
•
CIDEIM
Impacto del Uso de Antibioticos en la Resistencia de P. aeruginosa
carbapenem resistente : Existe un rol para la diversidad en el uso
de antibioticos ?
• Racional : El uso en alta proporcion de antibioticos de muy amplio espectro producen
baja diversidad porque existe menos consideracion para desescalar o se usan a pesar
de tener un bajo riesgo de tener una bacteria Gram (-) MDR.
Resultados :
•
•
•
•
Se confirmo la correlacion entre uso de carbapenems y las tasas de Resistencia .
El impacto de diversificar el rango de antibioticos usados contra P. aeruginosa se
evidencio en :
(i) Correlacion (+) en el analisis multivariado entre la Resistencia y la proporcion de
antibioticos de amplio espectro utilizados (coefficient = 1.77; 95% IC , 0.58 to 2.96; p < 0.01)
(ii) Correlacion (-) entre Resistencia y diversidad de uso de antibioticos medidos por el
Indice de homogenidad de Peterson (coefficient = −0.52; P < 0.05).
• Conclusion : Promover el uso heterogeneo de antibioticos para P.aeruginosa parece
ser una estrategia valioso para minimizer el riesgo de
seleccionar P.aeruginosa carbapenem resistente en los hospitals.
CIDEIM
Presion Selectiva
• El problema de entender el impacto de la Presión Selectiva
radica en que las bacterias pueden responder en forma
diferente de acuerdo al mecanismo de resistencia.
• Además pueden existir varios mecanismos de resistencia en
forma simultanea en una bacteria, dificultando el impacto de
una sola medida.
• Pareciera que ciertos mecanismos responden mejor a la
restricción de antibióticos , mientras que otros mecanismo
responderán mejor a precauciones de contacto/aislamiento.
• El Uso Prudente de Antibioticos ( AMS ) + el conocimiento de
mecanismo de resistencia bacterianos circulantes , podría
permitir utilizar el antibiótico correcto para la bacteria correcta,
evitando su sobrevivencia.
CIDEIM
Selección de resistencia en P.aeruginosa
Sin presión selectiva
Con presión selectiva
Antibiótico
CIDEIM
Correlacion entre uso de quinolonas y tasas de Resistencia
de P.aeruginosa
250000
Resistance Rates of
Ciprofloxacin
30
200000
25
150000
20
15
100000
P. aeruginosa
All organisms
Kilograms
10
5
0
0
1994
1995
1996
1997
Years
Neuhauser MM et al. JAMA 2003;289:885-888
CIDEIM
50000
1998
1999
2000
Fluoroquinolone usage (kilograms)
35
Presion Selectiva en Enterobacteriaceae
productoras de BLEE
Presencia del plasmido
productor de BLEE
Uso de un antibiotic
que permita su
sobrevivencia
Transferencia del plasmido
CIDEIM
Impacto en la Presion selective por la restriccion de
Cefalosporinas pero con aumento del uso de carbapenems
con actividad antipseudomona.
INTERVENCION 1996
RESULTADOS
•
•
En hospital de Queens - N.Y ( 1995 ) aumento
del 40% Klebsiellas Ceftazidime R
•
Cultivos de vigilancia ID de ptes (+) para
•
•
Restricción de Cefalosp de 3ra gen
•
Uso de Imipenem como tto
CIDEIM
Reducción del 44% incidencia
Klebsiella BLEE causando infección
o colonización ( p<0.01)
En ptes (+) barreras de contacto y
cohortización
en un
80.1%
bacts Ceftaz (R) e Imipenem (R)
•
Reducción uso Cefalosp
•
Aumento 68.7% de la incidencia
de P. aeruginosa Imipenem (R)
(p<0.01)
175
150
125
%
100
75
50
25
imipenem
Cephalosporins
ESBL
Imp-R-PA
0
1995
CIDEIM
1996
Year
Adapted from Rahal JJ. JAMA 1998
Impacto en la ocurrencia de Bacterias productoras de BLEE al
liberar la restriccion de Ceftriaxone
Resultados
Estudio
•
•
•
•
•
Intervencion en Hospital Universitario con
600 camas y UCI medica y quirurgica.
El period estudiado fue de 2 años antes
(Mayo 2006 a Abril, 2008) y 2 años
despues (Mayo 2008 - Abril, 2010) de la
restriccion de Ceftriaxone.
El comite de Terapeutica libero el uso de
Ceftriaxone en Mayo 2008, permitiendo
su uso como antibiotic de 1ra linea.
Se evaluo el impacto de este cambio, y la
aparicion de BLEES.
Se monitorizo los DDD por 2 años antes y
2 años despues
CIDEIM
•
•
Aumento de Ceftriaxona en el period post
La utilizacion de carbapenems aumento
(p <0.05)
• Los demas antibioticos permanecieron
estables.
La densidad de BLEES aumento (p = 0.001) de
0.99 a 1.34 por 1000 camas-dias de la pre a la
post intervencion.
Conclusion :
El uso de Ceftriaxone correlaciona
significativamente con la ocurrencia de BLEEs
(p <0.005) y aumenta la utilización de
carbapenems.
Estrategias Hospitalarias para la
disminución de BLEEs
1. ESTRATEGIA SOLO CON PRECAUCIONES UNIVERSALES Y AISLAMIENTO
Frente a un aumento de BLEES se implementaron :
➢ Barreras de contacto, cultivos de tamizaje y cohortizacion
➢ NO hubo restriccion de antibioticos
Resultado: disminucion de la prevalencia de BLEES de 94.1% ( 1992) a 54%
(1997). Menos del 50% en 5 años
2. ESTRATEGIA CON SOLO RESTRICCION DE ANTIBIOTICOS :
En un hospital de 914 camas, las BLEES aumentaron de < 5% a 33% y se
implemento :
➢ Restriccion de cefalosporinas de 3ra generación y sustitución por
Pip/tazobactam
➢ No barreras de contacto , NO aislamiento, No cultivos de vigilancia
Resultados : disminucion del 28% ( 25/90 pts ) en el 1er Q/94 a 10% ( 10/98 )
en el 4to Q/94. (p<0.05)
.
CIDEIM
Y para Carbapenemasas tipo KPC : Son los antibioticos un
factor de riesgo ?
➢ Estudios de casos y controles han demostrado que casi todas las
clases de antibióticos (especialmente cefalosporinas) tienen el
potencial de seleccionar Enterobacteriaceae productoras de
carbapenemasas ( sobreviven siempre a su uso ) .
➢ Las carbapenemasas son MDR/Pan resistentes, por lo tanto
pueden sobrevivir al uso de multiples antibioticos y cualquiera
de ellos estaria asociado a su selección.
➢ Por lo tanto , el numero acumulado de exposición antibióticas
es mas importante que el uso de una clase especifica.
• Es una conclusion SIMPLISTA asumir una familia como la
causante.
Daikos GL, et al. 2010. Risk factors for bloodstream infection with Klebsiella pneumoniae producing VIM-1 metallo--lactamase. JAC 65:784 –788.
Patel N, et al. 2011. Clinical epidemiology of carbapenem-intermediate or -resistant Enterobacteriaceae. J. Antimicrob. Chemother. 66:1600–1608.
Buzala G, et al. 2011. Risk factors for carbapenem resistant Enterobacteriaceae carriage on admission to a surgical unit and acquisition rate
during hospitalization, abstr P687. Abstr. 21st Eur. Congr. Clin. Microbiol. Infect. Dis., Milan, Italy.
CIDEIM
In multivariate analyses CRE is :
•
No correlated with carbapenemse use.
•
Moderately correlated (OR 1.8-4.7) with cephalosporins
Future Microbiol. (2013) 8(8), 979–991
CIDEIM
Para KPC es mas importante implementar bundles a
traves de control de infecciones
Efecto de la intervención nacional ( Israel ) para el control de infecciones : 80 % reduccion
No hubo ninguna restriccion de antibioticos
CIDEIM
Schwaber M. Clinical Infectious Diseases 2011;52:848–855
Cual es entonces el papel de un programa de
AMS
• Tratar de reducir el impacto ecológico sobre un
mecanismo de resistencia circulante en el hospital.
• Utilizar el antibiótico correcto para la bacteria
correcta para lograr su erradicación
• Debe ser un balance en el uso de antibióticos ( no un
solo antibióticos para todas las patologías ) con el fin
de intentar disminuir la velocidad de selección de
resistencia a una sola presión selectiva.
• La Implementación de una Guía de antibióticos
debería ser el primer paso en todo programa de AMS.
CIDEIM
Algunos Estudios donde se ha demostrado el
Impacto de una programa de AMS frente a la
disminución de la Resistencia Bacteriana
CIDEIM
Aumento en la sensibilidad de bacterias Gram (-) en la UCI despues
de la implementacion de un programa computarizado para apoyar la
decision terapeutica
Estudio :
•
•
•
•
•
Prospectivo de 7 años en una UCI de un hospital de tercer nivel en Melbourne, Australia.
Se ID todas las cepas de bacterias Gram (-) del laboratorio y se desarrollo un Sistema de decision
de prescripcion de antibioticos ( especialmente para UCI ) a traves del computador.
Esta decision de escogencia del antibiotic se ajustaba una vez el cultivo era (+)
El period Pre-Intervecion ocurrio entre Enero 2000 - Junio 2002 y el de Post –Intervencion entre
Julio 2002 - Diciembre 2006.
Se realize una regresion Linear segmentada para analizar las diferentes tasas de cambio en la
Sensibilidad.
Resultados :
•
•
➢
➢
Un total de 2838 bacterias Gram (-) se aislaron de fuentes clinicas en ptes de la UCI.
Hubo un aumento de la sensibilidad de Pseudomonas a :
Imipenem en un 18.3%/año (95% IC : 4.9–31.6; p ≤0.009] y a
Gentamicina del 11.6%/año (95% IC: 1.8–21.5; p ≤0.02) comparativamente al periodo PreIntervencion.
CIDEIM
Estrategias para reducir Infecciones incluyendo un programa de Antibiotic
Stewardship en UCI quirurgica y de trauma :
Impacto en la disminucion de bacterias Gram (-) MDR asociadas a IAAS
Estudio :
•
•
•
•
•
Hospital Vanderbilt University( 2002) : se implemento una estrategia combinada de reduccion de Infecciones y programa de
Uso racional de antibioticos ( AMS ) en la Unidad Intensiva de trauma y cirugia.
Los components del programa eran :
(1) Protocol –especifico empirico y terapeutico para Infecciones Nosocomiales
(2) Protocolo de Profilaxis Quirurgica
(3) Rotacion cada 4 meses de antibioticos y restriccion de ciertos antibioticos.
Resultados :
•
Se evaluo un total de of 1,794 bacterias Gram (-) aisladas de infecciones nosocomiales durante los 8 años del estudio
Impacto :
•
•
•
•
•
•
•
La proporcion de Infecciones Nosocomiales causadas por bacterias MDR disminuyo de 37.4% (2001) a 8.5% (2008)
La tasa del total de Infecciones Nosocomiales por 1,000 pacientes-dia causada por bacterias Gram (-) MDR fue 0.78 por año
(95% IC 1.28, 0.27).
La tasa observada de Infecciones Nosocomiales por 1,000 pacientes-dia atribuida a bacterias Gram (-) especificas, disminuyo
en el tiempo :
Pseudomonas 0.14 por año (95% IC 0.20, 0.08),
Acinetobacter 0.49 por año (95% IC 0.77, 0.22), y
Enterobacteriaceae 0.14 por año (95% IC 0.26, 0.03).
CIDEIM
Disminucion de la Resistencia de Pseudomonas aeruginosa por restriccion de
Ciprofloxacina en la UCI y UCIntermedio de un hospital universitario
•
•
•
•
Estudio :
Examinar el efecto de restringir Ciprofloxacina frente a la resistencia de bacilos Gram (-)
nosocomiales , incuyendo Pseudomonas aeruginosa, y su resistencia frente a carbapenems.
Diseño : Análisis de series de tiempo interrumpidas.
Lugar : Hospital Universitarios con 11 ICU/ UC Intermedia, con un total de 295 camas .
Pacientes : Todos los aislados nosocomiales de P. aeruginosa.
Resultados : La restriccion de Ciprofloxacina se asocio con:
➢ Disminucion de la Resistencia de P. aeruginosa a los carbapenems anti-pseudomona en pocentaje
(P≤.0351) y tasas (P≤.0006), y a la misma Ciprofloxacina en porcentaje (P≤.0017) y tasas (P≤.0001)
➢ No hubo cambios de la sensibilidad de las siguientes bacterias nosocomiales : Enterobacteriaciae o
A. baumannii para los carbapenems, a pesar del aumento de su uso.
•
Conclusion :
Reducir el uso de Ciprofloxacina es una estrategia para controlar la P. aeruginosa MDR
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Efecto prolongado de un programa de antimicrobial
stewardship en un hospital de tercer nivel
universitario
Estudio :
Los programas de AMS han mostrado disminuir el uso de antimicrobianos inecesarios PERO hay pocos datos de los
beneficios a largo plazo.
▪ Se evaluo el uso de antimicrobianos durante 13 años desde la implementacion del programa
▪ Se examino la sensibilidad de germenes nosocomiales y las infecciones por C.difficile en el mismo periodo.
Resultados :
➢ Disminuyo el uso de antibioticos un 62.8% (p < 0.0001) + hubo una disminucion en el uso de :
➢ aminoglicosidos (−91.3%; p < 0.0001), cefalosporins (−68.3%; p < 0.0001), penicilinas de espectro-extendido
(−77.7%; p < 0.0001),macrolidos (−27.2%; p = 0.002),clindamicina (−95.9%; p < 0.0001) y
quinolonas (−78.7%; p < 0.0001). El uso de Antifungicos disminuyo un 71.0% (P < 0.0001).
➢ Aumento el uso de carbapenems (+736%, p < 0.0001) y anti-SAMR (+73.3%; p < 0.0001).
➢ Disminuyo un 56.7% (p = 0.007) las infecciones por SAMR
➢ Disminuyo la tasa (−71.9%; p = 0.001) y porcentaje (−51.4%; p < 0.0001) de P.aeruginosa resistente a
quinolonas.
➢ Disminuyo la tasa (p < 0.0001) y porcentaje (p = 0.02) de P.aeruginosa resistente a carbapenems al restringir el
uso de ciprofloxacina.
Conclusion :
Se demostro la disminucion del uso de antimicrobianos y bacterias MDR con un programa de AMS.
CIDEIM
CONCLUSION
• Existe una clara asociación entre la Implementación de programas de AMS y
disminución en el consumo de antimicrobianos y bacterias MDR.
• Para poder establecer cual es la mejor estrategia, cada hospital debe
conocer su:
➢ Epidemiologia local
➢ Los mecanismos de resistencia que circulan
➢ Conceptos de Presión Selectiva para escoger la mejor opción terapéutica
• Implementar programa desde el Comité de Infecciones de acuerdo a las
bacterias MDR circulantes y
• Recordar que una estrategia no sirve para todos los hospitales y cada uno
deberá conocer su propia realidad para poder tener mayor posibilidad de
éxito.
CIDEIM
Thanks
CIDEIM