Download Interacción entre tratamientos sistémicos y radioterapia

Primer Simposio Irradiación
Parcial Acelerada de Mama
Fundación Marie Curie
"Interacción entre tratamientos
sistémicos y radioterapia"
Mario Luis De Romedi
Córdoba
Argentina
Tratamiento del Cáncer de mama
Cirugía
Radioterapia
Control
Local / regional
Control
Local / regional
Control sistémico
Tratamiento
sistémico
Control sistémico
Control local
C
U
R
A
C
I
O
N
Tratamiento sistémico y radioterapia
VARIABLES A CONSIDERAR:
• Cirugía terapéutica planificada
(radical vs conservadora)
• Indicación de tratamiento radiante
(post mastectomía, post cirugía conservadora, mama derecha ó
izquierda, con ó sin irradiación de áreas ganglionares)
• Indicación de tratamiento sistémico adyuvante.
Hormonoterapia, Quimioterapia, Trastuzumab
• Momento apropiado para recomendar cada uno
Implementación de QT y RXT en oncología
Secuencial :
Radioterapia
C
I
R
U
G
Í
A
Quimioterapia
Quimioterapia
Radioterapia
Concomitante :
Quimioterapia
Primera y
última semana
Quimioterapia
R a d i o t e r a p i a
Qt
Semanal
Qt
Qt
Qt
Qt
Quimioterapia
Quimioterapia
R a d i o t e r a p i a
Diaria
Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt Qt
R a d i o t e r a p i a
Quimioterapia
Posibles Interacciones entre
tratamientos sistémicos y radioterapia
• Potenciación del efecto terapéutico
Mejor control local
• Potenciación del efecto tóxico
Mayor riesgo de complicaciones
• Antagonismo
Menor control local? Ej: Tamoxifeno
Quimioterápicos acorde al momento de acción durante el ciclo
celular
antitumorales
Cicloespecíficos
Cicloinespecíficos
Que es toxicidad?
Administración de una droga
Efecto
Deseable
No Deseable
Terapéutico
Sin daño
Efectos secundario
Ocasionalmente Nuevas Indicaciones
Con daño
Efectos Tóxico
Tratamientos del cáncer
Influencia sobre las células del tumor
Efecto deseado
Cáncer
Influencia sobre los tejidos normales
Efecto no deseado
Médula ósea
Toxicidad asociada a la radioterapia en
Cáncer de mama
• Tempranas
Eritema de piel
Fatiga
Nauseas
Esofagitis
•Mediatas:
Neumonitis
Fibrosis, edema de piel
Alteraciones hematológicas
• Tardías:
Cardiotoxicidad
Alteraciones cosméticas
Edema de brazo
Plexopatías
Segundos tumores
Radioterapia y toxicidad
cardíaca
Toxicidad cardíaca y radioterapia
Meta-análisis del Grupo cooperativo de Investigadores del Tratamiento del
Cáncer de Mama Temprano (EBCTCG) 1987
• Radioterapia post mastectomía mayor mortalidad
secundaria a problemas cardiovasculares
originados por el tratamiento
• Mayor riesgo en pacientes con irradiación de
mama izquierda y cadena mamaria interna y
asociación con antraciclinas
• Se utilizaron aparatos tecnológicamente antiguos
con las cuales recibía alta dosis de Radioterapia el
corazón
Cuzcik y col, Cancer Treatment Report 1987
Cardiotoxicidad asociada a Radioterapia
• Pericarditis, Pancarditis
• Defectos funcionales valvulares ó de
conducción
• INFARTO DE MIOCARDIO por trastornos
asociados a arterioesclerosis coronaria
por daño vascular
Toxicidad cardíaca y radioterapia
• Riesgo de enfermedad coronaria se
produce en promedio a los 82 meses de
finalizada la radioterapia.
Veinot et al, Human pathology 1996
Orzan F, Br Heart J 1993.
Toxicidad cardíaca y radioterapia
Meta-análisis del Grupo cooperativo de investigadores del tratamiento del
cáncer de mama temprano (EBCTCG) 1994
• Se encontró reducción de la mortalidad por
cáncer de mama sin incremento de la
mortalidad por causas cardíacas, secundario al
desarrollo de mejores aparatos y técnicas.
J Clin Oncol 1994; 12: 447–53.
Cardiotoxicidad por Radioterapia
Formas de reducir el riesgo:
1) Tecnología y Técnicas de irradiación
apropiadas
2) No usar radioterapia concomitante
con drogas cardiotóxicas.
Yeh et al., Circulation, June 29, 2004
Floyd J et al, JCO 23: 7685-7696, 2005
Toxicidad cardiaca y
tratamientos sistémicos
• Antraciclinas
• Taxanos
• Ac. Monoclonales: Trastuzumab
Antraciclinas
• Intercalación del DNA.
• Inhibición de la topoisomerasa 2
Efecto
Terapéutico
?
Generación de radicales libres:
anión superóxido (O2*),
radical hidroxilo (OH*)
(mayor intensidad en el corazón por
reacción de la droga con la oximioglobina)
Efecto Tóxico
Cardiotoxicidad por antraciclinas
Cardiomiopatía Subaguda:
Ocurre entre los 3 a 8 meses de la última dosis
Cardiomiopatía tardía:
Puede observarse a 5 ó más años de la última
dosis
Cardiotoxicidad por doxorrubicina
• En general es dosis limitante
550 mg/m2 ó mas 10-30%
Con Radioterapia 250 mg/m2
• Tasa de mortalidad: alta (> 35%)
Cardiotoxicidad por antraciclinas
Reducción de riesgo
1) No superar las dosis acumulativa limitante.
2) Uso de infusiones continuas de 96 hs y no bolo.
3) No usar radioterapia concomitante.
4) Evitar asociar otras drogas cardiotóxicas
Yeh et al., Circulation, June 29, 2004
Floyd J et al, JCO 23: 7685-7696, 2005
Toxicidad cardíaca y Taxanos
Cardiotoxicidad por Taxanos
Paclitaxel:
• Efecto neurotóxico (0,1%): Bradiarritmias,
Bloqueos A-V parciales, completos
• Dudoso efecto cardiotóxico miocárdico directo.
Docetaxel:
• Asociado a antraciclinas (400 mg/m2)
Disminución de FE en 25 % e ICC 10,5%
Aumentan el riesgo de
cardiotoxicidad por antraciclinas
Toxicidad cardíaca y
Trastuzumab
Exiten proteinas inhibidoras de la
destrucción del músculo cardíaco .
Trastuzumab, inhibiendo al Her 2,
inhibe la síntesis de las mismas
Incrementando el riesgo de daño
sobre la célula muscular cardíaca
Chien K, NEJM 354:8, 2006
Cardiotoxicidad por trastuzumab
Frecuencia:
(Considerando eventos sintomáticos ó/y asintomáticos)
•
•
•
•
16-27% asociado a antraciclinas.
2-13% asociado a paclitaxel.
1-8% como monoterapia.
Es reversible con la suspensión de la
droga en la mayoría
Floyd J et al, JCO 23: 7685-7696, 2005
Perez E, Rodeheffer R, JCO 22:322-329,2004
Evidencia actual del beneficio de los
Tratamientos adyuvantes
Poliquimioterapia adyuvante meta-análisis
EBCTCG (Lancet, vol 352, septiembre 1998)
Disminución de
<50 años
riesgo de recurrencia: 35%
de mortalidad:
27%
>50 y <70 años s
20%
(2p< 0,00001)
11%
(2p< 0,00001)
Beneficio observado en Ax(+) y Ax (-)
Comparación de los diferentes regímenes de
poliquimioterapia adyuvante, meta-análisis
EBCTCG (Lancet 2012; 379:432–44)
Agregado de Taxanos
Mortalidad por cáncer
RR
2p
0,86
0,0005
Intensidad de dosis sin taxanos
0,94
NS
Aumento de mortalidad por cardiotoxicidad
y mayor incidencia de leucemia
ACx4 vs CMFx6 con esquemas con antraciclinas
0,98
NS
FACx6 vs CMF
0,78
0.0004
FACx6 vs control
ACx4 vs control
CMFx6 vs control
0,64
0,78
0,76
<0.0001
0,01
<0,0001
Tamoxifeno adyuvante
Resultados del meta-análisis del EBCTCG 2011
15 años de seguimiento
Reducción
Con 5 años de TMX
de recurrencia
5a
10 a
15a
en RH(+) (RR)
0,53
0,68
0,93
(2p<0,00001)
Reducción de
la mortalidad
en RH (+) (RR)
0,71
0,66
0,68
(p<0,001)
Lancet 2011; 378: 771–84
Resultados de los estudios con
Trastuzumab adyuvante
Beneficio
SVLE (HR)
NSABP B 31
NCCTG
Sí (0,48)
HERA
Sí (0,54)
FINHER
Sí (0,58)
BCIRG 006
Sí (0,49)
SG
Seguimiento
Sí (p:0,02)
2 años
p:0,0001
No
1 año
p:0,005
Sí
3 años
p:0,0001
----
Tratamientos sistémicos y Control local
Comparación histórica
• Recurrencias local-regional post mastectomía:
Sin QT sin RXT (NSABP 04) 16-25%
Con CMF ó Antraciclinas 8-10% (sin RXT)
(Retch y col., JCO 1999)
Agregar tamoxifeno reduce el riesgo a un 5%
• AC solo comparados AC+T (cirugía conservadora
+ RXT) recurrencia local 10 vs 3,2 %
Beneficio de la Radioterapia
Adyuvancia en Cáncer de mama
Efecto de la radioterapia luego de cirugía conservadora
en recurrencia a 10 años y mortalidad a 15 años
EBCTCG, Lancet 2011, 378; 1707-16
Riesgo de Recurrencia Local y sistémica
de 35 a 19,3%
Beneficio absoluto de 15,7% (2p:<0,00001)
Riesgo de muerte de 25,2 a 21,4%
Beneficio absoluto de 3,8% (2p: 0,00005)
(mayor en axila positiva: disminución de un 8,5%)
Una muerte menos cada 4 recurrencias evitadas
Motivos de retraso en el inicio de la
radioterapia que puedan implicar
pérdida del beneficio
• Prolongadas listas de espera en algunos paises
(Canadá, Australia, Inglaterra)
• Complicaciones postoperatorias.
• Problemas técnicos (interrupciones frecuentes
del tratamiento)
• Evitar superposición con quimioterapia u otros
tratamientos sistémicos con el objetivo de
disminuir toxicidad
?
Impacto del retraso de la radioterapia y recurrencia
local en estudios sin tratamiento sistémico
Huang J.,Mackillop J. et al, JCO; 21; 2003
Impacto del retraso de la radioterapia y recurrencia
local en estudios con tratamiento sistémico
Huang J.,Mackillop J. et al, JCO; 21; 2003
Radioterapia y tratamientos sistémicos
Beneficio Potencial:
• Mayor control local
Riesgo Potencial:
• Mayor toxicidad
• Interrupciones del
tratamiento con
pérdida del
beneficio en control
local ó sistémico
• Mayor mortalidad
Implementación de QT y RXT
Difícil decisión por mayor riesgo de toxicidad
Se recomienda No concomitancia con
antraciclinas
Radioterapia
Quimioterapia
Cirugía
Quimioterapia
Radioterapia
Cirugía radical:
no riesgo ó menor riesgo
de retrasar el inicio de la
radioterapia
Cirugía conservadora:
mayor riesgo de
retrasar el inicio de la
radioterapia
Que pasa si se retrasa la
quimioterapia?
Impacto del retraso en el inicio de la
quimioterapia
Evidencia Retrospectiva
autor
año
n
Estadio
QT
Intervalo
días
SVLE
SG
10
años
Goldrisch y
col, IBCSG
2000
Shanon
y col
2003
1788
1161
II
I-II
CMF
Antraciclinas
< 21
> 21
p><0,005
En RH (-)
< 21
>21
ND
peor
ND
Royal
Mardsen
semanas
Lohrisch
y col
British
Columbia
2006
2594
I-II
Antracliclinas
CMF
<4
4-8
8-12
>12 hasta 24
ND
ND
ND
P:0,005
peor
Impacto del retraso del inicio de la
quimioterapia adyuvante
Evidencia prospectiva
Correlación con el estado de los márgenes
• n: 244, Cáncer de mama E I-II, cirugía conservadora.
de resección:
Radioterapia
Quimioterapia con antraciclinas
1) Márgenes cercanos
beneficio
con
radioterapia
QT
con
antraciclinas
(12
semanas)
Cirugía
En
pacientes
con
cirugía
conservadora
primero
antraciclinas
Radioterapia
RadioterapiaQuimioterapia
primero con
ó quimioterapia
primero
no
diferencias
en
SG,
SVLE
2) Márgenes comprometidos mayor recurrencia
Resultados:
primero
ó QT primero
•Independiente
no diferencia de
en RXT
sobrevida
global
Bellon J et al ., J Clin Oncol 23:1934-1940, 2005
• > recurrencia local (NS) retrasando RXT
libres
no diferencia
•3)>Márgenes
recurrencia
a distancia
(significativa retrasando QT)
Retch A, Henderson C, Harris J et al, NEJM 1996
No está claro el momento apropiado
para el inicio de la quimioterapia, pero si
el riesgo de enfermedad sistémica al
diagnóstico es alto ….
debería recomendarse lo antes posible.
Hay lugar para la
quimioradioterapia concomitante
En el tratamiento del cáncer de mama?
Cáncer de mama
Qt/Rxt concurrente
Cirugía
Radioterapia
Quimioterapia concurrente
Mastectomía 68%
Conservador 32%
NSABP B13 n(:760)
Cirugía /
RXT
vs
Cirugía /
RXT /QT
M
F
Recurrencia local
13,4%
vs
2,6%
NSABP B 19 (n:1095)
Cirugía
Cirugía
+ RXT/QT vs + RXT/QT
M
F
CMF
Recurrencia local
8%
vs
0,6%
Potencial mayor control local con QT/RXT concurrente
No diferencia en toxicidad ES
Estudio Fase III de QT/RXT concurrente ó secuencial adyuvante luego
de Cirugía conservadora en Cáncer de mama temprano: Resultados
finales del estudio ARCOSEIN
Alain Toledano, David Azria, Pascal Garaud, Alain Fourquet, Daniel Serin, Jean-Franc¸ois Bosset,
Joelle Miny-Buffet, Anne Favre, Olivier Le Floch, and Gilles Calais
Secuencial (QT primero)
• Concurrente (Qt/Rxt)
Mitoxantrona en lugar de doxorrubicina
SVLE
SVLE locoregional
Axila (+)
SVLE a distancia
80%
92%
91%
87%
NS
NS
p: 0,03
NS
80%
95%
97%
85%
Seguimiento medio de 58 meses
Significativa mayor toxicidad en el grupo concomitante:
esofagitis, piel, fibrosis, telangiectasias, medular, riesgo de LMA
JCO 23;1:11-16;2006
Taxanos y radioterapia
Paclitaxel ó docetaxel
Aumentan el riesgo de cardiotoxicidad por antraciclinas
No se recomienda su uso simultáneo con radioterapia
Cosmesis luego de cirugía conservadora con
radioterapia y quimioterapia concomitante
Evidencia Retrospectiva
Peor con QT
No efecto
Danoff y col., IJROP 1983
Levitt y col., Cáncer 1985
Beadle y col., IJROP 1984
Wazer y col., JCO 1992
Uso simultáneo de Qt / RXT incrementa el riesgo
Retch y col., IJROP 1990
Nakayama y col., JCO 2005
de complicaciones locales mayor aún si se incluyen
áreas ganglionares
Wazer D et al, JCO 1992,10:356-363
Conclusiones
• Con antraciclinas: uso secuencial. Primero
la quimioterapia.
• Con antraciclinas y taxanos: uso
secuencial, posponer la radioterapia para
una vez finalizado la quimioterapia.
• Con CMF podría realizarse simultáneamente,
Pero debe destacarse el mayor riesgo de
toxicidad, mayor aún si se irradian áreas
ganglionares
Tamoxifeno y radioterapia
OVARIO
PLASMA
Tamoxifeno
E
Aromatización periférica
E
Proliferación
celular
TGF
alfa
Sintesis de TGF alfa
Sintesis de IGF
Sintesis de TGF beta
Síntesis
TGF
betade RH P
Tamoxifeno y radioterapia
• Pueden administrarse simultáneamente
• Mejora el control local comparado a
radioterapia sola
• No aumenta significativamente los efectos
secundarios
Inhibidores de aromatasas y tamoxifeno
Impact of concurrent and sequential radiotherapy
with adjuvant aromatase inhibitors in early-stage breast cancer
NCIC CTG MA.27.
SVLE HR: 0.86,
LRFS HR: 0,82,
DDFS: HR: 0.92,
OS:
HR: 1.04,
p: 0.20
p: 0.51
p: 0.59
p: 0.80
Análisis multivariado concurrencia vs secuencial:
SVLE HR : 0.78 (0.66 – 0.91), p: 0.001
ASCO 2012, Abstract 500, Oral Session
Trastuzumab y radioterapia
Paclitaxel
Radioterapia
Pacli taxel
AC x 4 Trastuzumab
Paclitaxel
Radioterapia:
Volumen mamario 46 a 50 gy
Boost opcional
Areas ganglionares opcional
No se permitía irradiación de MI
Trastuzumab
Trastuzumab y radioterapia
• No diferencia en eventos cardiovasculares
entre Radioterapia con ó sin trastuzumab
concomitante.
• No diferencia en otras toxicidades (piel,
pulmón, esofagitis ó medular)
Puede recomendarse su uso simultáneo
Pero se recomienda estar alerta
Objetivo:
No aumentar la
mortalidad por
toxicidad
Objetivo:
Disminuir mortalidad
causa específica
RXT
Tratamientos
sistémicos
Maximizando efecto
terapéutico local
y sistémico de cada una
Minimizando los
riesgos de
toxicidad
Manejo multi e
interdisciplinario
Muchas Gracias