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¿Por qué la enfermedad
de Alzheimer afecta más
a las mujeres
que a los hombres?
■ La enfermedad de Alzheimer (EA) es un trastorno neu-
ro-degenerativo de avance progresivo cuyas principales
características son: fallas en la memoria, deficiencias cognitivas y cambios de la conducta habitual. Su origen se
ubica en un proceso insidioso de destrucción de ciertas
vías neurales en las regiones del cerebro responsables de
llevar a cabo funciones ejecutivas elevadas. Si bien el padecimiento se identificó hace más de 100 años, poco se
conoce todavía en cuanto a los cambios fisiológicos que
la activan; por lo tanto los tratamientos actuales son aún
de eficacia limitada para detener el avance o bien para revertir el proceso de la enfermedad. En los Estados Unidos
de Norteamérica se calcula que existen 5.2 millones de
individuos mayores de 65 años con EA o con demencias
similares. De éstos, 3.4 millones corresponden a mujeres
y 1.8 millones a hombres. Se considera que del total de
casos de demencia, entre el 60% y 80% corresponden a
la EA. Esta prevalencia se encuentra en constante crecimiento y se calcula que para el año 2050, si antes no se
encuentran soluciones para este problema, el número de
individuos afectados será cuatro veces mayor. Existe una
clara diferencia entre hombres y mujeres con respecto a la
prevalencia de la EA; está documentado que la prevalencia es mayor en las mujeres y, por otra parte, la mayoría
de las personas que están a cargo de pacientes con EA son
también del sexo femenino.
La enfermedad se caracteriza por una acumulación de
dos proteínas cerebrales que están anormalmente plegadas: la proteína beta amiloide (β-A) y la proteína tau. La
β-A es en realidad un fragmento proveniente de una proteína más grande llamada proteína precursora del amiloide (PPA), la cual participa en los mecanismos de la sobrevida y el crecimiento neural y también en los procesos
de reparación posteriores a una lesión. Por medio de una
serie de procesos aún desconocidos, en la EA la PPA se
divide en dos pequeños fragmentos de β-A y su acumulación progresiva lleva a la formación de placas que se
depositan en los espacios extracelulares con lo cual se
genera una interrupción de la comunicación nerviosa, un
engrosamiento de las fibras y otros cambios morfológicos
de las neuronas. La tau es una proteína que normalmente participa en el acoplamiento y estabilización de varios
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de los componentes de las neuronas del cerebro. En la
EA la acumulación o agregación de la tau forma ovillos
neuro-fibrilares cuya formación interrumpe a varias de las
señalizaciones intracelulares. Son, por consiguiente, estos
dos procesos (acumulación de placas y formación de ovillos) los que causan la pérdida de la integridad sináptica
y la muerte neuronal selectiva, con lo cual contribuyen al
progreso de la enfermedad. El análisis post-mortem de pacientes con grados avanzados de la EA muestra un dramático encogimiento de ciertas zonas del cerebro, producto
de las pérdidas celulares y de las estrías que se forman
a partir del tejido necrosado. El estudio de familias con
casos de EA de inicio temprano (antes de los 65 años)
llevó a la identificación del primer gen asociado a esta
enfermedad, localizado en el cromosoma 21. Posteriormente se identificaron mutaciones dominantes en otros
genes (presenilina 1 y 2) que se asociaron con el inicio
temprano de la enfermedad. Se ha identificado al genotipo
o alelo APOE-4 como un factor que incrementa el riesgo
para desarrollar la EA. Este riesgo es mayor que el producido por otras formas (APOE-2 y APOE-3) y se considera
que constituye un 40-50 % de la base genética de las formas de la enfermedad de aparición tardía, por lo cual es
responsable sólo del 10 al 20% de todos los casos. Esto
implica, por lo tanto, que al menos el 80% de los casos
son esporádicos, es decir se desconoce la causa específica
que los genera. Si bien en los últimos 20 o 30 años se han
hecho grandes avances en el estudio de las bases moleculares y genéticas de la EA, aún queda mucho por conocer,
particularmente en lo que respecta al efecto del género en
el inicio, gravedad y progresión del padecimiento.
Está establecido que la edad y el género son los principales factores de riesgo en la EA. Si bien el efecto de la
edad es claro, no sucede lo mismo con el género. Se especula que el efecto del género sobre la prevalencia se debe
a que las mujeres viven más tiempo. Debido a que las mujeres tienen mayor sobrevida que los hombres, es imposible saber que si éstos hubieran sobrevivido más habrían
o no desarrollado la enfermedad con la misma frecuencia
que las mujeres. Otros factores de riesgo incluyen la historia familiar de EA, el bajo nivel educativo, el genotipo
APOE y los traumatismos encefálicos con pérdida de la
conciencia. También se han identificado diferencias entre
sexos en cuanto a la gravedad de los síntomas, particularmente en lo que respecta al nivel de las alteraciones de la
cognición. Varios estudios con pruebas cognitivas, efectuadas tanto en individuos sanos como en pacientes con
demencia, han documentado mayores deficiencias entre
las mujeres que entre los hombres. No obstante, es necesario contar con mayores estudios para poder determinar
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las causas de estas diferencias. El desarrollo y el curso de
la enfermedad también pueden estar influenciados por los
cambios metabólicos generados por las hormonas gonadales. Se considera que los estrógenos tienen un efecto de
protección cerebral y que las deficiencias de esta hormona
en la menopausia modifican las funciones metabólicas cerebrales facilitando así el desarrollo de la enfermedad. Si
bien tanto los hombres como las mujeres tienen receptores
para testosterona y para estradiol en el cerebro, los efectos
que producen entre ellos son muy diferentes. Está comprobado que ambos sexos pueden sintetizar estradiol en
las neuronas, sin embargo la respuesta sináptica a éste en
las diferentes regiones cerebrales es totalmente diferente
entre ellos. Por lo tanto la comprensión de la patogénesis
de la EA requiere un mayor conocimiento respecto de la
interacción entre las influencias genéticas, ambientales y
hormonales.
En los Estados Unidos de Norteamérica se fundó hace
tiempo la Sociedad para la Investigación sobre la Salud
de las Mujeres. Esta agrupación tiene como objetivo buscar las diferencias entre hombres y mujeres en cuanto a
los problemas de salud en general. Recientemente esta
sociedad convocó a un grupo de expertos en el tema para
discutir, en un formato de mesa redonda, las diferencias
de género en el inicio y desarrollo de la EA. En dicha
reunión los participantes presentaron información actualizada, discutieron en torno a las áreas cuyo conocimiento
es limitado y propusieron una serie de inquietudes para
la investigación futura. Los expertos sobre investigación
clínica en la EA analizaron los ensayos clínicos que actualmente se están desarrollando, incluyendo aspectos
como biomarcadores, uso de hormonas en la menopausia,
comorbilidad y, en particular, se preocuparon por contestar la inquietud de si el tener más enfermedades autoinmunes les confiere a las mujeres mayor riesgo de padecer
EA. Varias docenas de ensayos clínicos controlados están
en curso en la actualidad e incluyen la investigación de
alternativas terapéuticas tales como el uso de inmunoglobulina intravenosa, el semagacestat, el solanezumban,
el bapineuzamab, el raloxifeno, las vitaminas D3 y E y
la talidomida. Consideraron que los biomarcadores para
la detección de la enfermedad en etapas tempranas es de
vital importancia. Entre ellas se incluyen la detección de
los niveles de β-A y de tau en el líquido cefalorraquídeo,
así como la implementación de estudios de imágenes cerebrales y pruebas de evaluación cognitiva. En cuanto a
los posibles factores de riesgo se está evaluando el hallazgo probable de que la condición cardio-respiratoria
tenga una asociación negativa en la mortalidad de sujetos
con EA de ambos sexos, si bien el efecto es menor en-
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tre las mujeres. También el que las mujeres tengan una
prevalencia mayor de depresión y trastornos de ansiedad
se está evaluando como un factor de riesgo. También fue
abordado el papel de la terapia hormonal de reemplazo.
Se considera que todavía hay mucha confusión al respecto, sin embargo algunos estudios parecen indicar que la
mejoría que produce sobre la cognición se genera cuando
se da en las etapas tempranas de la menopausia, funcionando entonces como una ventana terapéutica. El grupo
de investigación en ciencia básica se enfocó en tres campos de posibles diferencias por género: el metabolismo,
la fisiología de la regulación hormonal y la genética de la
EA. El hipometabolismo cerebral es uno de los principales datos tempranos de la enfermedad. Se han demostrado
deficiencias en la función mitocondrial y una forma de
metabolismo reducido como antecesores del inicio del
cuadro clínico. Un estudio demostró que los sujetos hijos
de madres con EA muestran una reducción del metabolismo de la glucosa cerebral. Este dato es importante ya que
el ADN mitocondrial se hereda por línea materna, por lo
que el riesgo se puede transmitir por medio de este ADN
y no por el nuclear. Los estudios en modelos de animales
transgénicos demuestran por otra parte que las hormonas
gonadales tienen un papel regulador de la patogénesis
de la EA en ambos sexos. Sin embargo se ha encontrado
que particularmente en el género femenino las deficiencias hormonales causan más degeneración sináptica y una
mayor respuesta inflamatoria que en el masculino. Los
modelos en animales también han demostrado que hay
diferencias entre géneros en cuanto a la formación de ovillos. Esto es posible que se deba a que en las hembras se
desarrollen más o bien que los machos tengan algún sistema de protección para evitarlo. En cuanto a la genética los
expertos consideran que la influencia de la genética sobre
el desarrollo de la EA requiere de mayor claridad y consideran que muchos factores genéticos menores pueden, en
combinación, afectar el desarrollo neuronal y el proceso
de envejecimiento. Finalmente, el grupo de investigación
sobre los factores psicosociales discutieron aspectos tales
como el que la mayoría de las personas que se hacen cargo
de los pacientes con EA son mujeres. También evaluaron el impacto generado por el bajo nivel educativo y de
apoyo social entre éstas como un factor contribuyente al
desarrollo de la enfermedad.
Esta revisión por expertos concluye generando una serie
de recomendaciones para quienes participan en la investigación básica, clínica y psicosocial de la EA. Entre éstas,
las más importantes son: examinar la incidencia de EA
entre los sexos; analizar las diferencias siempre de manera sistemática y comparativa; alertar sobre la inclusión del
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sexo y del género en los diseños experimentales; definir
estándares para la búsqueda de biomarcadores y de procedimientos de diagnóstico; evaluar a la terapia hormonal
de reemplazo en el tratamiento de la EA; considerar las
diferencias por sexo en los cuidadores y responsables de
los pacientes. Aún queda mucho por explorar en el campo
de las diferencias entre hombres y mujeres en este padecimiento, sin embargo se ha ido acumulando una gran
cantidad de información que requerirá de su evaluación
integral por medio de estudios meta-analíticos. El estudiar
y comprender mejor a la enfermedad desde la perspectiva
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de género deberá producir un diagnóstico más temprano,
una mejor calidad de vida y tratamientos más efectivos y
seguros. Es imperativo llevar a cabo más estudios sobre
la manera de cómo resolver mejor las necesidades tanto
de los pacientes como de los familiares y amigos que les
brindan apoyo y protección.
Bibliografía
CARTER CL, RESNICK EM, MALLAMPALLI M y cols.: Sex and
gender differences in Alzheimer’s Disease: recommendations for future
research. J Women’s Health, doi:10.1089/jwh.2012.3789.
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