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Entender y Tratar la EPOC como
Enfermedad Sistémica
Joaquim Gea, UPF, IMIM-Hospital del Mar, PRBB. Barcelona
MASTER
DE
MEDICINA
RESPIRATORIA
COPD
What is COPD ?
• Respiratory abnormality characterized by a stable airway
obstruction to expiratory flow (FEV1/FVC < 70 %).
Traditional Guideliness (ATS, ERS, SEPAR)
Inflamatory Disease
Systemic
Disease
(GOLD, ARS-ERS)
(GOLD, ATS-ERS, BODE)
EPOC Sistémico
Humo del tabaco
Afectación Muscular
Inflamación
Estrés Oxidativo
Afectación Sistémica
Afectación Bronco-Pulmonar
Bronquitis Crónica
Tos y expectoración
Enfisema
Obstrucción al Flujo Aéreo
Insuficiencia Respiratoria
EPOC Sistémico
Restitutio ad integrum
NOXA
Tejido
Intacto
Inflamación
Estrés Oxidativo
Lesión
Tisular
Reparación
Tisular
FUNCIÓN
+/-
Tejido con nuevas
características
Remodelación
EPOC y Pulmón
Neutrófilos
Monocitos
O2-
Macrófagos
TNF-α
Inflamación de
las vías aéreas
LTB-4
Linfocitos CD8+
IL-8
Desequilibrio
proteasa/antiproteasa
Barnes y cols. Eur Respir J 2003
Inflamación Sistémica & EPOC
Sangre, Plasma
Incremento de citoquinas y marcadores de inflamación al plasma
Proteína C Reactiva
Di Francia AJRCCM 94, Schols Th 96, de Godoy AJRCCM 96, Yasuda RM 98, Takabatake AJRCCM 00
Mendall EHJ 00, Eid AJRCCM 01, Dentener Th 01, Mannino AJM 03, Rabinovich ERJ 03
TNF-alfa
WQ Gan et al. Thorax 2004 Meta-analysis
EPOC & Afectación Sistémica
Sangre, Plasma
Barra clara: actividad basal
Barra fosca: actividad estimulada
50
**
25
*
0
2
Capacidad Antioxidante Plasma
(TEAC) (mol / l)
Anión Superóxido (mmol /2.5x105/80 min)
Estrés Oxidativo
1
***
0
CONTROL
EPOC
estable
EPOC
agudizado
CONTROL
EPOC
estable
EPOC
agudizado
Rahman et al, AJRCCM 1996
EPOC & Afectación Sistémica
Sangre, Linfocitos Circulantes
Metabolismo
800
*
r =-0.53
p < 0.05
3000
2000
*
600
*
400
COX nKat / µg prot
COX nKat / µg prot
4000
600
400
200
200
0
0
Sanos
Asma
Artritis
EPOC
0
40
80
FEV1 (% ref)
J. Sauleda et al. AJRCCM 2000
EPOC & Afectación Sistémica
Sangre y Endotelio
Moléculas de Adhesión
*
S-ICAM1 (ng/ml)
200
40
20
100
0
0
Control
EPOC
EPOC
Estable
Descompensado
**
60
***
Mac-1 (MFI)
LFA-1 (MFI)
*
40
20
0
Control
Neutrófilos Circulantes
EPOC
EPOC
Estable
Descompensado
Control
EPOC
EPOC
Estable
Descompensado
Células Endoteliales
Noguera et al. AJRCCM 1998
EPOC & Afectación Sistémica
S. N. C.
Cambios en el Metabolismo Cerebral
MPOC
40
***
MPOC
CONTROL
***
MPOC
20
CONTROL
% de la señal total de 31P
CONTROL
**
0
Fosfo
monoésteres
Pi
Fosfo
diésteres
Resonancia Magnética
31P
Mathur et al. AJRCCM 1999
Afectación Sistémica y EPOC
PEQUEÑAS ARTERIAS PULMONARES
Controles
Muscular
Íntima
EPOC & Fumadores
Muscular
Íntima
(PE): fenilefrina
V. Peinado et al. Am J Physiol (Lung Cell Mol Physiol) 1998
EPOC, afectación de Vasos
VASOS, ENDOTELIO
Arterias Sistémicas
Controles
Muscular
10914 sujetos, 3 años, Carótida, Ecografía
Íntima
Fumadores
Muscular
Íntima
Non
Non
Past
Past
Current
Smoker Smoker Smoker Smoker Smoker
Non-PS
PS
Non-PS
PS
ARIC Study, Howard et al, JAMA 1998
Afectación Sistémica y EPOC
ALTERACIONES NUTRICIONALES
Inflamación sistémica y local (músculo, tejido graso)
Elevado trabajo de los Músculos Respiratorios
Entre 3-5 % en España (25-35 % en Norte de Europa y Norteamérica)
Quizás más si se valora la masa magra en vez del peso total o el IMC
Prevalencia del “bajo peso” en nuestro medio
Estudio retrospectivo (PFRs)
Hospital universitario, BCN
N = 3 700 pacientes
MPOC moderada - grave
3,1 % si límite de IMC 18 Kg/m2
6,6 % si límite de IMC 20 Kg/m2
C. Coronell et al. AB 2002 & Clin Nutr 2003
EPOC, afectación Nutricional
Nutrición y Composición Corporal
Indice de Masa Corporal
IMC bajo (< 25 kg/m2) :
Ganar peso (> 2 kg / 8 sem) :
Riesgo de Muerte claramente Incrementado
Reduce Riesgo de Muerte
Schols et al., AJRCCM 1998; 157:1791-1797
EPOC y Hueso
METABOLISMO FOSFO-CÁLCICO
Densidad Mineral Ósea
***
EPOC
CONTROL
EPOC + Esteroides
EPOC
CONTROL
% DENSIDAD MINERAL ÓSEA
*
EPOC + Esteroides
**
**
↓ 10 %, duplica
riesgo de fractura
100
50
0
Columna
Lumbar
Cuello del
Fémur
Napal et al, Med Clin (BCN) 1993
EPOC & Afectación Sistémica
RIÑÓN, EQUILIBRIO HIDROELECTROLÍTICO
Reducción del Flujo Renal y del Filtrado Glomerular
Reducción del Clearance de Creatinina y de Agua
Desequilibrio del sistema de hormonas renales (Rn, AngII, Ald, ANP, ADH)
Túbulo C.
Proximal
Arteria
Renal
Vena
Renal
Túbulo
Col.lector
Cápsula de
Bowman
Glomèrul
Pelvis
Uréter
Túbulo C.
Distal
Cáliz
Renal
Asa de Henle
Conducto de
Bellini
Gu ChHCh 1989
Anand et al. Circulation 1992
Howes et al, Thorax 1996 & AJRCCM 1995
Sharkey et al, Thorax 1997
Skwarski et al. Resp Med 1998
Btratel Resp Med 2003
Lima Ren Fail 2004
Afectación Sistémica y EPOC
Índice BODE
• B: Body-mass Index
(Índice de Masa Corporal)
• O: Airflow Obstruction (Obstrucción al Flujo Aéreo)
• D: Dyspnea
(Disnea)
• E: Exercise capacity
(Capacidad de Ejercicio)
B. Celli et al. N Engl J Med 2004
Respiratory Muscles
% pred
150
100
50
0
MIP
Healthy
COPD
MEP
HG
Qdr
Gosselink et al. AJRCCM 1996
EPOC y Músculo
MÚSCULOS de TODO el ORGANISMO
150
% ref.
100
50
0
PIM
Sanos
EPOC
PEM
Mano
Pierna
(Q)
Gosselink et al. AJRCCM 1996
EPOC y Músculo
Músculos
EESS
Músculos
Respiratorios
Músculos
EEII
EPOC y Músculo
Músculos Respiratorios
Resistencia incrementada
En la Vía Aérea
Hiperinsuflación Pulmonar
Músculo acortado
Nutrientes
y aporte O2
comprometidos
Demandas incrementadas
de Nutrientes y O2
Fuerza Diafragma (cm H2O)
40
Sanos
30
20
10
0
Fisiopatología
EPOC
EPOC
40
60
80
100
Volumen Pulmonar (% VC)
Similowski, NEJM 1991
EPOC y Músculo
Tipos de Fibras
(%)
RV / TLC (%)
75
50
25
r = -0.66
p < 0.05
0
25
50
75
Densidad Mitocondrial (m/100
IIa
IIb
80
Isoformas de MyHC
(%)
RV / TLC (%)
I
100
µm2)
60
40
20
r = -0.53
p < 0.05
0
1.8
2
2.2
2.4
Longitud Sarcomérica (µm)
I
IIa
IIx
Levine et al. NEJM 1997
Controles
EPOC graves
Orozco-Levi et al. ERJ 1999
2.6
EPOC y Músculo
Estrés Oxidativo en el Diafragma
Formación
Grupos
Carbonilo
Controles
EPOC
Moderada
EPOC
Grave
15
*
r= -0.761
p< 0.01
ns
15
O.D.
Aductos Proteincos HNE (O.D.)
20
10
10
5
5
40
0
60
80
100
PIM (% pred)
Controles
EPOC
Moderada
EPOC
Grave
E. Barreiro et al. AJRCCM 2005
EPOC y Músculo
Fibras con alta positividad
ante Fibronectina (%)
Daño Celular en el Diafragma
**
10
*
5
0
Control
EPOC
EPOC
Grave
M. Orozco-Levi et al. AJRCCM 2001; C. Casadevall et al. AJRCCM 07 (in press)
EPOC y Músculo
C. Casadevall et al. ERJ 07
Expresión relativa
(ARNm)
8
*
6
**
4
2
**
*
*
0
Pax7
M-Caderina
MyHC-emb
MyHC-peri
MGF
L.IGF-1Ea
uPA
uPAR
C. Casadevall et al. (submitted)
EPOC y Músculo
Músculos Respiratorios
Tabaco
MIOPATÍA ?
Mensaje ?
Enfermedad
Pulmonar
Daño,
Daño, estrés
estrés
Inflamación
Inflamación
Reparación
Reparación
REMODELADO
REMODELADO
Músculos
Respiratorios
a
trí le
e
b
om ora
to nto
e
c
e
G fav
e
Ef ami
s
e
n
D
tre
n
E
Malnutrición
Inflamación
Hipoxia-Hipercapnia
Fármacos / Comorbilidad
Efecto entrenamiento
Obstrucción Bronquial
Hiperinsuflación
Síntomas
Limitación al
Ejercicio
Un balance precario
EPOC y Músculo
EPOC y Músculo
Músculos de las EEII (Periféricos)
**
Fuerza (Kg)
60
40
20
0
**
Cuádriceps
Resistencia (min)
30
20
10
0
Controles
EPOC
Coronell et al. ERJ 2004
EPOC y Músculo
Músculos de las EEII (Periféricos)
yHallazgos similares a los observados en músculos inmobilizados
ƒ Reducción masa muscular (fibras atróficas)
ƒ Fenotipo menos aeróbico (menos % fibras I, mioglobina y vasos, actividad Ez aeróbicas disminuida)
yReversibilidad de muchos de estos cambios con entrenamiento
Tipos Fibrilares (%)
ƒ Recuperación de masa muscular en muchos casos (incremento tamaño fibrilar)
ƒ Recuperación fenotipo más aeróbico (incremento en % fibras I, capilares, actividad Ez)
100
* **
75
50
Controles
EPOC, BMI normal
* **
EPOC, BMI bajo
25
0
I
II
Barreiro et al. Thorax 2007
EPOC y Músculo
1.0
O2 D PIERNA (L*min-1)
VO2 PIERNA (L*min-1)
0.75
0.50
0.25
0.6
0.2
Sano pre
Sano post
2.5
O2 ER PIERNA (%)
VO2
TOTAL (L*min-1)
0
1.5
0.5
0
60
120
Carga (Watts)
180
EPOC pre
EPOC post
70
60
50
0
60
120
Carga (Watts)
180
E. Sala et al. AJRCCM 99
EPOC y Músculo
Músculos de las EE (Cuádriceps)
CPK y Anhidrasa Carbónica se hallan Oxidadas
Su actividad disminuida
Estrés Nitrosativo
Nitrotirosina (D.O.)
(% sujetos control)
300
250
*
200
150
100
50
0
Control
EPOC
E. Barreiro et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2003
E. Barreiro et al. Am J Respir Cell Mol Biol 2005
EPOC y Músculo
Músculos de las EEII (Cuádriceps)
Lesión sarcomérica y sarcolémica
M. Orozco-Levi et al. (submitted)
Infraexpresión citoquinas
E. Barreiro et al. Thorax 2007 Sep 17; [Epub ahead of print]
EPOC y Músculo
Músculos de las EESS
p = 0.07
Actividad CS
(µmol / min / g)
160
p < 0.01
120
80
40
0
Control
EPOC
EPOC
Grave
Gea et al. ERJ 2001
Hernández et al. RPhN 2003
EPOC y Músculo
Músculos de las EE (Periféricos)
Músculos EEII
Tabaco
Daño,
Daño, estrés
estrés
Defectos
Defectos Reparación
Reparación
REMODELADO
REMODELADO
MIOPATÍA ?
Mensaje ?
Enfermedad
Pulmonar
Músculos
Respiratorios
Decondicionamiento
Malnutrición
Hipoxia-Hipercapnia
Fármacos / Comorbilidad
d
da a
i
v
ti
id
Ac duc
Re
Músculos EESS
Obstrucción Bronquial
Hiperinsuflación
Síntomas
Limitación al
Ejercicio
Menor decondicionamiento
Malnutrición
Hipoxia-Hipercapnia
Fármacos / Comorbilidad
Músculos Accesorios Respiración
EPOC y Músculo
Músculos EESS
Músculos Respiratorios
Músculos EEII
MÚSCULOS DIFERENTES: DIFERENTES MECANISMOS
DIFERENTE GRADO DE DISFUNCIÓN
DIFERENTE FENOTIPO
DIFERENTE TRATAMIENTO ?
AGRADECIMIENTOS
MASTER
DE
MEDICINA
RESPIRATORIA