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Trastornos de la Beta-Oxidación de los Ácidos Grasos
de Cadena Media (MCAD): Distintas presentaciones
clínicas de un mismo genotipo.
A. Rodríguez Martínez, M.A. Bueno Delgado, M. Pérez Pérez, J. González Caro
Sección de Nutrición y Enfermedades Metabólicas
Hospital Infantil Virgen del Rocío (Sevilla)
Introducción
• Los trastornos de la β-Oxidación son un grupo complejo de
enfermedades en el que se incluyen en la actualidad más
de 25 entidades diferentes.
• Base genética. Incidencia probablemente subestimada.
Espectro clínico y pronóstico extremadamente variable.
Trastorno más frecuente, Déficit de MCAD.
A1
E
A
A
A2
A3
B
B
Repaso Metabólico AG
• Metabolismo AG en mitocondrias y peroxisomas.
• Importante fuente de energía, sobre todo en situaciones de ayuno
y estrés metabólico.
• Corazón, músculo esquelético e hígado, órganos particularmente
dependientes de esta vía (cuerpos cetónicos).
• Más de 25 enzimas y transportadores implicadas en esta vía.
• Etapas:
–
–
–
–
Captación y Activación de los AG por las células.
Ciclo de la Carnitina
Espiral de la betaoxidación.
Síntesis de los Cuerpos Cetónicos.
• El producto final es el Acetil-coA.
C4 a C14
2
1
Activación de los AG de
cadena larga por la Acetil-CoA
Entrada a la célula de la
carnitina a través de la
proteína transportadora
3
Acción de la CPT-I: Convierte los
sustratos acil-CoA de cadena larga
en sus respectiva acilcarnitinas
5
Acción de la CPT-II:
Reesterificación de las
acil-CoA de cadena larga
en sus correspondientes
acil-CoA
4
Acción de la Translocasa
Espiral de la betaoxidación
(V)LCAD - 10 a 24C
MCAD - 4 a 14C
SCAD - 4 a 6C
ETF
ETFH2
OXIDACIÓN
TIOLISIS
OXIDACIÓN
HIDRATACIÓN
Clínica
Diagnóstico
• Sospecha clínica!!!
• Demostración de metabolitos anómalos en
plasma o en orina.
• Demostración del déficit enzimático en cultivo de
fibroblastos.
• Demostración de la mutación.
Laboratorio
Genética
Tratamiento
• Evitar periodos de ayuno.
• Controlar la lipolisis mediante una dieta rica en
carbohidratos de absorción lenta.
• Limitar ingesta de los AG que se vean alterados
en función del trastorno metabólico.
• Suplementos con Carnitina: Controvertido.
• Riboflavina: Controvertido.
Metodología
• Revisión de los casos de Déficit de MCAD
diagnosticados y controlados en la Sección de Nutrición
y Enfermedades Metabólicas del Hospital Virgen del
Rocío, prestando especial interés a su debut clínico y a
su estudio genético.
Caso Clínico 1
• Lactante mujer de 13 meses de edad sin AP ni AF de interés.
• En el contexto de cuadro de GEA sufre un primer episodio de ↓ del
nivel de conciencia, hipotonía y alteraciones metabólicas asociadas
(acidosis metabólica, hipoglucemia). Evolutivamente elevación
importante de transaminasas. Buena evolución clínica.
• Ante la repetición del cuadro se decide iniciar estudio metabólico de
forma programada.
• El dia del ingreso para estudio, sufre nuevo episodio de similares
características, seguido de apnea y PCR que no responde maniobras
de RCP, intubación orotraqueal, infusión de drogas inotrópicas y
administración de bicarbonato. Exitus.
• Necropsia: Miopatía lipídica expresando un defecto metabólico
global de la Beta-oxidación orientando hacia un fallo de las
Acilcoenzima-A-deshidrogenasas.
• Pendiente de confirmación bioquímica…
Caso Clínico 2
• Neonato de pocos días sin AP de interés.
• Se inicia estudio metabólico por tener como antecedentes familiares hermana
afecta de posible trastorno de la beta-oxidación de los ácidos grasos que fue
éxitus. Trastorno no correctamente filiado.
• Estudio de la mutación en hermana fallecida (restos de necropsia):
Mutación A985G. Déficit completo de la enzima funcional MCAD.
• Mutación A985G. Déficit completo de la enzima funcional MCAD.
Caso Clínico 3
• Lactante mujer de 6 meses, estudiada en la Consulta de Nutrición de nuestro
Hospital por fallo de medro en el contexto de estudio metabólico no bien
filiado y sospechado por sus antecedentes personales. Antecedentes
familiares sin interés. 3 hermanos presumiblemente sanos.
• Antecedentes Personales: Ingreso en Neonatología por BPEG (1950 g) y
distress respiratorio (TTRN). Al 16º día de vida, Cuadro “Sepsis-Like” con
IRA, acidosis metabólica severa y glucemias en límites bajos que se trata con
medidas de soporte y antibioterapia, con buena evolución clínica.
• Se repite esta clínica posteriormente, con elevación de transaminasas, sin
evidenciar causa infecciosa que lo justifique. Se inicia estudio metabólico por
este motivo, obteniendo datos contradictorios que no clarifican la etiología
(hiperlactacidemia, cuerpos cetónicos en sangre normales, acidos
orgánicos contradictorios…). Buena evolución clínica y alta domiciliaria sin
que se demuestre posteriormente la repetición de este cuadro clínico.
• En el estudio posterior en Consultas de Nutrición, se solicita nuevamente
estudio metabólico:
• Estudio Mutación A985G. Déficit completo de la enzima funcional MCAD.
Caso Clínico 4
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En Estudio Familiar de la anterior paciente:
2º Hermano. Hombre. 15 años.
AP: Embarazo y Parto normal. PN: 2400 g. Período neonatal normal.
Enfermedad Actual:
– Nunca ha presentado problemas metabólicos.
– EF normal. Desarrollo psicomotor normal.
– Jugador de Fútbol. No calambres.
• Estudio metabólico.
– Niveles elevados de Acilcarnitinas de cadena media.
– Carnitina total y libre disminuidas.
– Cuerpos cetónicos disminuidos y AGL aumentados.
• Estudio Mutación A985G. Déficit completo de la enzima funcional
MCAD.
¿Correlación Fenotipo-Genotipo?
Correlación Fenotipo-Genotipo
Metabólico
• Solapamiento enzimático sobre las diferentes cadenas
de AG.
• Efecto modulatorio a través de rutas metabólicas
alternativas que detoxifican los metabolitos que se
acumulan:
A1
E
– Formación
de Amidas con Glicina.
A2
A
– Formación de Ésteres de Carnitina
A3
A
B
– Síntesis
de Ácidos Dicarboxílicos
a través de la OmegaB
Oxidación.
Correlación Fenotipo-Genotipo
Genético
Correlación Fenotipo-Genotipo
Correlación Fenotipo-Genotipo
Celular
TEMPERATURA
CHAPERONAS
Conclusiones
• Un tratamiento precoz (para evitar importantes complicaciones ) exige un
diagnóstico precoz. El diagnóstico de estas enfermedades, dada la variabilidad
•
•
•
clínica de presentación, dependerá fundamentalmente de la pericia y de la
formación científica de los profesionales responsables de la asistencia primera de
estos pacientes.
Los defectos de la β-oxidación son probablemente más frecuentes de lo que se
podría esperar teniendo en cuenta las formas asintomáticas y oligosintomáticas
que se escapan del período neonatal.
Sería importante cuestionar la verdadera prevalencia de este tipo de
trastornos para evaluar si es preciso su detección precoz mediante cribaje
neonatal como se realiza en otras enfermedades metabólicas (Tándem-Masas).
Este tipo de trastornos abre la puerta a un nuevo enfoque diagnóstico-pronóstico
dentro del marco de los EIM: Será necesario tener presente tanto el trastorno
metabólico en cuestión como la mutación que lo produce, pero también la
capacidad de cada individuo para compensar dicho defecto (Sistemas de
“Control de Calidad”).
Bibliografía
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