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Faltaba la inmunidad innata
( Creces, 2011 )
Ahora se sabe que existe un proceso inmunológico “innato” y genérico, que
constantemente está repeliendo y atacando gérmenes que pretenden invadir
nuestro organismo. Ya antes sabíamos que existía otro mecanismo más selectivo,
al que se había llamado “inmunidad adaptativa”, capaz de individualizar y
destruir gérmenes agresores selectivamente. Este último, tenia además la
habilidad de discriminar entre lo propio para protegerlo, de lo ajeno para
rechazarlo. Ahora sabemos que ambos sistemas vigilan coordinadamente desde
los diferentes órganos y en las barreras que nos separan del medio ambiente
(piel y mucosas). De su eficiencia y equilibrio depende la salud. Pero es en el
intestino grueso donde ello adquiere una máxima importancia. Allí es necesario
proteger la abundante flora intestinal como si fuera propia. De ello depende la
adecuada digestión del alimento, su metabolismo y en definitiva nuestra correcta
nutrición y salud. Se está comenzando a entender como sucede todo esto.
Ya teníamos suficiente como para sorprendernos con los complejos mecanismos que
podían desarrollar algunas células sanguíneas para defendernos de la amenaza de invasión
microbiana. Células especializadas podían detectar, individualizar y atacar al invasor y al
mismo tiempo dejar archivados en su memoria su identidad. De acuerdo a lo conocido,
dos tipos de linfocitos organizaban la defensa, unos aprendiendo a reconocer el germen
invasor (linfocito T) y otros produciendo anticuerpos específicos contra él (linfocito B). Era
un sistema inmunológico llamado “de respuesta adaptativa”, ya que se adaptaba
selectivamente a cada especie de germen atacante, y al mismo tiempo guardaba en la
memoria la identificación de la misma, de modo que si mas tarde este mismo germen
insistía, aún sin que nos diéramos cuenta, era inmediatamente rechazada. Fueron estos
mismos conocimientos los que habían permitido fabricar vacunas y prevenir muchas
enfermedades infecciosas. Pero aún faltaba mucho para continuar sorprendiéndonos.
En la medida en que se iba conociendo mejor la interacción “microorganismo-huésped”,
iban surgiendo nuevas interrogantes las que no siempre encontraban respuestas
satisfactorias. La llamada “inmunidad adaptativa”, si bien era muy específica y eficiente,
era incomprensiblemente lenta, e insuficiente, ya que dejaba un largo lapso de tiempo
entre el reconocimiento del germen y el inicio de la defensa (varios días). Llevaba tiempo
fabricar un anticuerpo específico y neutralizar al atacante. Era inexplicable que frente a un
sistema tan lento no se estuviesen produciendo constantemente infecciones, sabiendo que
vivíamos inmersos en un abundante mundo microbiológico. ¿Que era lo que les impedía
invadir en forma continua y por todos los lados? “Necesariamente debían existir otras
defensas que de alguna forma lograban mantener a raya a los gérmenes”. Así lo sostenía
hace algunos años Charles Janeway, inmunólogo de la Universidad de Yale. Era difícil
explicarse que no dispusiéramos de mecanismos defensivos permanentes y más rápidos.
Por otra parte ¿cómo explicarnos las diversas simbiosis que existían entre
microorganismos y huésped, que aseguraban una tolerancia en mutuo beneficio? ¿Cómo
se mantenía el equilibrio en esos casos y como se diferenciaba entre comensales y
patógenos? La pregunta era especialmente oportuna para tratar de explicarnos lo que
sucedía con las bacterias de la flora intestinal, tan necesarias para nuestra digestión y
nutrición. Allí se recibía y albergaba a determinados gérmenes, sin provocar ninguna
reacción, mientras que se reaccionaba activamente contra otros que sin parecerlo, eran
peligrosos y dañinos. ¿Cómo se las arregla el sistema para diferenciar y detectar unos de
otros? Estas y muchas otras preguntas no tenían una respuesta dentro de los conceptos
ya conocidos.
Fue así como se comenzó a investigar activamente otros posibles mecanismos
inmunológicos, que actuando coordinadamente, pudieran mantener el equilibrio y asegurar
la salud. Se llegó a establecerse la existencia de mecanismos defensivos “innatos”,
genéticamente determinados, que podían reconocer los diferentes gérmenes patógenos
por trozos comunes de proteínas estructurales o compuestos químicos funcionales, propios
de diversas especies. Una vez detectados, se iniciaba una rápida y agresiva respuesta.
Luego se pudo establecer que después de esta primera línea defensiva innata, era cuando
entraba el segundo mecanismo adaptativo, mucho más específico, pero más lento, a cargo
de los linfocitos T y B. Se completaba así el sistema.
Como funciona este sistema innato
Se trata de un sistema de defensa, que con algunas variables, está presente en todos los
organismos multicelulares, desde la mosca de la fruta y el gusano de tierra, hasta la
especie humana. Fue precisamente en ellos (mosca de la fruta y gusano de tierra) donde
por primera vez se pesquisó su existencia. Si a la mosca de la fruta le llegaba a fallar este
sistema inmune innato, rápidamente fallecía victima de una infección masiva de hongos, u
otros patógenos (figura 1). Fue mas tarde cuando Charles Janeway comprobó también su
existencia en organismos más complejos, incluyendo la especie humana (1997). Se trata
de un mecanismo de defensa trascendente, que se ha mantenido presente a lo largo de
miles de millones de años de evolución biológica. No cabe duda que su presencia en
especies primitivas debió haber sido indispensable para que pudiesen sobrevivir y
evolucionar. Ello no habría sido posible en ausencia de un sistema innato de defensa, dada
la gran abundancia de microorganismos que las amenazaban constantemente. Se
necesitaba de una defensa inmediata y constante, que impidiera el ataque continuo, y
permitiera así el desarrollo evolutivo de su especie.
Ya sabemos que el sistema innato cuenta también con células efectoras, que viajando
constantemente por el torrente circulatorio, se distribuyen y establecen vigilantes en los
diversos tejidos. Tan pronto detectan un micro organismo, inician la defensa. Ellas están
genéticamente programadas y para su detección están equipadas con proteínas receptoras
instaladas en sus paredes. A través de ellas, cuando se acerca un germen patógeno,
detectan en él trozos genéricos de proteínas o substancias químicas comunes, e
inmediatamente inician la defensa. Se trata de células sanguíneas de varios tipos: células
dendríticas, macrófagos, neutrófilos, además de muchas otras células inmunológicas
instaladas en los tejidos.
Todas corresponden a variedades de glóbulos blancos, derivados de una célula madre
hematopoyética, nacidos y madurados en la médula ósea (figura 2). Tanto las células
dendríticas (denominadas así por sus extensiones en forma de brazos o dentritas), como
también los macrófagos, derivan de un mismo progenitor, llamado monocito. No sólo se
encuentran en la sangre sino también en diversos tejidos, como bazo, pulmón, mucosas y
piel, desempeñando una gama de roles dentro del sistema inmunológico innato.
Las células dendríticas, que en número son escasas (0.2% de los glóbulos blancos de la
sangre) son esenciales en estos procesos de defensa inmunológicos innatos. Por primera
vez fueron descritas en la piel por el anatomista alemán, Paul Langerhans, que por su
apariencia, erróneamente creyó que eran células nerviosas (de allí también que sean
conocidas como células de Langerhans). Ha sido últimamente que se pudo estudiarlas,
después de haberlas aislado cuando aún eran monocitos. Se pudo cultivarlas y conocer los
diversos mecanismos por los cuales podían detectar y atacar microbios, ya fuera
inutilizándolos o envolviéndolos en sacos o vacuolas para posteriormente romperlos en
fragmentos para fabricar “antígenos” que luego los presentan a otras células
inmunológicas para su reconocimiento y subsecuente inactivación.
Además tienen la propiedad de secretar varios tipos de citoquinas con las que pueden
dificultar el desarrollo de los enemigos y al mismo tiempo alertan a otras células
inmunológicas para potenciar la defensa. Se trata, por ejemplo, del factor de necrosis
tumoral, los diversos tipos de interleuquinas (citoquinas), o incluso, alfa interferón. Son
precisamente estas substancias químicas las que producen el enrojecimiento e hinchazón
en los sitios de injuria, además de los síntomas generales de fiebre y malestar que
normalmente acompañan a muchas infecciones. Las células dendríticas cumplen su
función de patrullar constantemente los diversos tejidos en búsqueda de micro organismos
invasores, para detectarlos, dañarlos, y si es necesario destruirlos y luego activar al resto
mecanismos inmunológicos.
Por su parte los macrófagos y los neutrófilos, también participan en estas funciones,
fagocitando todos los cuerpos extraños que se introducen al organismo, desde bacterias a
substancias de desechos de los tejidos. También tienen receptores de membrana para
reconocer bacterias y presentar sus antígenos al resto de células inmunitarias. Pero por
alguna razón estas propiedades parecen menos desarrolladas en relación a las células
dendríticas.
Sistemas de reconocimiento
Durante los últimos años se han ido conociendo en detalles diversos sistemas de
reconocimientos que poseen las células dentrítica, con los que identifican bacterias, virus,
parásitos y otros microorganismos. Estas son proteínas receptoras que pueden estar
ubicadas en su membrana celular o dentro de su citoplasma (citosol). En el primer caso, la
detección del atacante se produce antes que infecte la célula. En cambio, los detectores
citoplasmáticos los detectan después que la célula ha sido infectada. Cualquiera que sea el
sitio, se ha llegado a describir tres tipos de familias de receptores que detectan y actúan
en forma diferente:
a.- Receptores Toll. (Palabra alemana que significa extraño), que al ser varios los
miembros de esta familia, se han agrupado bajo el nombre genérico de “Receptores como
Toll ( Toll like receptors, o TRL). Hasta ahora se han descrito trece TRL diferentes, que
corresponden a proteínas que se ubican en la membrana plasmática o en el citosol de las
células dendríticas Cada una de ellas, en forma innata, reconoce trozos de estructuras
proteicas o substancias químicas genéricas comunes a varios tipos de microorganismos
(bacterias, hongos y protozoos y también ocasionalmente el RNA de algunos virus). Por lo
general la estructura detectada corresponde a un trozo de alguna molécula que es
importante para la sobrevida o metabolismo del patógeno. Es esta la primera línea de
defensa, que controla a la gran mayoría de los agentes patógenos antes que se produzca
una infección declarada. Un TRL expresado en la membrana plasmática reconoce a los
polisacáridos Gram negativos (TRL4). Otro puede reconocer el acido lipoteicoico propio de
las bacterias Gram positivas, además de lipoproteínas bacterianas (TLR1/TLR2 y
TLR2/TRL6), o una proteína llamada flagelina indispensable para la movilidad del cilio de
las bacterias (TRL5). Los TRL7 reconocen y se une al RNA viral de una hebra, como es el
caso del virus del SIDA. El TRL9 reconoce y se une al llamado GpC (guanina-citosina,
pares de bases del DNA) de bacterias y virus. La tabla 1 describe los 13 TRL que han sido
identificados hasta ahora y que constituyen la primera barrera.
Cuando el sistema es sobrepasado, se pone en marcha el siguiente sistema de defensa.
Así por ejemplo, cuando el receptor TRL4 detecta la incursión de una bacteria, este se une
al polisacárido (LPS) de su superficie y no la suelta. Se la traga y la tritura, mientras que
al mismo tiempo se las arregla para comenzar a producir citoquinas, que son substancias
inflamatorias que le crean un ambiente inadecuado para ella. Para producirlas se gatilla
todo un mecanismo de comunicación interna hasta llevar el mensaje a su núcleo, donde
están los genes respectivos de las diferentes citoquinas que deben ser activados. El
proceso comienza cuando el mismo TRL ubicado en la membrana se conecta a través de
un conglomerado de cuatro proteínas intracelulares (proteínas MyhD88, Mal, Trif, y Tram)
(figura 3), lo que a su vez gatilla una interacción molecular que finalmente activa un
“regulador maestro de inflamación” (NF-κB). Es este el que penetra al núcleo y a nivel del
DNA, activa los genes que codifican las citoquinas. Estas (interleuquinas IL-1, IL-8, IL-12,
UIL-6), son agentes inflamatorios antivirales que van a activar también a las demás
células inmunológicas (macrófagos, neutrófilos, hasta las células B y T).
Estos TRLs no sólo están en la membrana de las células dendríticas, sino también en los
macrófagos, los neutrófilos, y en muchas otras células sanguíneas, incluso las plaquetas
(aún cuando carecen de núcleos), como también en otras células del organismo.
Sin duda que el proceso es complejo y no siempre los TRLs funcionan como se ha descrito.
Es posible que se produzcan respuestas aberrantes que pueden manifestarse mas tarde en
enfermedades. Así por ejemplo se ha observado que personas que presentan una pobre
respuesta del TRL4, tienen cinco veces más posibilidades de padecer de enfermedades
bacterianas graves. Del mismo modo se observó que personas que fallecieron durante una
epidemia producida por la bacteria Legionella, tenían una mutación del TRL5. Es decir,
tenían una alteración en el sistema inmune innato que les impidió defenderse de ella. Por
otra parte, una respuesta sobredimensionada de algún TRL puede llegar a producir
inflamaciones crónicas, como artritis reumatoidea, o lupus. Se ha observado también que
la sobre respuesta del TRL4 llega a producir un exceso de citoquinas que incrementa el
riesgo de sepsis grave. Más aun, se ha demostrado que las sepsis graves que puede
acompañar a diversas infecciones, no son condicionada por las toxinas bacterianas, sino
que por una citoquina que se libera en forma excesiva: el Factor de Necrosis Tumoral
(TNF, la sigla en ingles). Se ha demostrado que la sola administración de TNF por vía
endovenosa, es suficiente para producir en el animal de experimentación todos los
síntomas propios del shock séptico grave (Nature, vol 330, p 662, 2006). También una
respuesta inapropiada del TRL4, puede inducir una respuesta equivocada del sistema
inmune adaptativo, causando enfermedades por autoinmunidad, como la diabetes tipo 1,
la esclerosis múltiple, la artritis reumatoidea o la psoriasis. Por otra parte se ha
encontrado gran cantidad de TRL4 en las placas ateromatosas de las arterias coronarias.
Ratas que carecen del TRL4 desarrollan menos lesiones arteriales que las que lo poseen.
Mas aún, si a las ratas les falta el gene MyD88, que esta comprometido en las señales
intracelulares de varios TRL, diminuye en ellas el riesgo de ateroesclerosis (figura 4). Ello
ha despertado el interés de la industria farmacéutica, que se está ensayando fármacos
para bloquear la actividad del TRL4 y tratar así las enfermedades cardíacas. Es también
muy probable que algunas de estas enfermedades se deban a productos de células
dañadas por una respuesta inflamatoria inapropiada. Así por ejemplo en el lupus se ha
encontrado que el TRL9 reacciona contra el propio DNA del organismo. Cada día están
apareciendo en la literatura nuevas correlaciones entre alteraciones de TRLs y diversos
cuadros clínicos.
Otros han ya han comenzado a investigar en la utilización de fármacos que potencien la
acción de TRL y ayuden a combatir infecciones, lo que es muy bienvenido cuando se están
agotando las posibilidades de nuevos antibióticos. También se está buscando la utilización
de TRLs para la producción de vacunas. Las investigaciones se han concentrado en
compuestos que puedan potenciar la acción del TRL9, un receptor que reconoce un gran
rango de bacterias y virus. También se está tratando de utilizar TRLs como adyuvantes en
la potenciación de vacunas. Por otro lado se ha tratado de impedir la sobre reacción de
TRLs, como tratamiento para enfermedades por autoinmunidad. Es un nuevo campo de
investigación que recién se comienza a abrir y en que la industria farmacéutica ha hecho
grandes inversiones con la esperanza de encontrar solución para diversos tipos de
enfermedades que aún no se conocen tratamientos eficientes.
b. Receptores RIG. Se trata de receptores intracelulares, ubicados en el citosol de las
células dendríticas y que detectan fundamentalmente virus. Están representados por la
familia RIG, que incluye un número de receptores que se han agrupado con el nombre de
“Receptores como RIG-1”(RIG-1-like receptors, o RLR).
Los virus son parásitos intracelulares que infectan a todos los organismos, desde
unicelulares (bacterias), hasta invertebrados y mamíferos. Su evolución representa una
lucha constante entre él y la célula huésped, ya que es un parásito perfecto. Para
multiplicarse necesita reprogramar en su provecho a la célula huésped. Pero ello tiene su
límite por la oposición que presentan las defensas antivirales del huésped. La familia RLR
tiene tres miembros: “El ácido retinoico inducible por el gene 1”(RIG-1). “El gene 5 de
diferenciación asociada de melanoma” (MDA5) y el llamado “Laboratorio de Genética y
Fisiología-2” (GLP-2). Estos receptores que corresponden a proteínas citoplasmáticas, que
poseen la habilidad de reconocer virus a través de la estructura de sus ácidos nucleicos
(RNA). Para ello se aprovecha de una peculiaridad del RNA viral, que previamente a su
duplicación necesita formar una doble hélice de RNA (dsRNA), lo que nunca sucede con el
RNA propio de la célula huésped. Ello constituye una estructura molecular
considerablemente diferente de la estructura de su propio RNA y de todos los RNA de
células de mamíferos. Es por ello que la diferenciación es posible, a pesar que el RNA del
huésped está muy difundido en su citosol. El hecho es que los RLR registran el RNA viral
como muy extraño.
La responsabilidad de la detección descansa principalmente en RIG-1 y en el MDA5. La
capacidad de detección del LGP2 es menos conocida. En todo caso los diferentes RLRs son
especializados en la detección de diferentes virus. Se ha observado que las lauchas
deficientes en RIG-1 son altamente susceptibles a infecciones virales, lo que demuestra la
importancia de este RLR en la defensa antiviral. Del mismo modo, el déficit de MDA5 en
las lauchas les dificulta la protección contra otro tipo de virus, como el poliovirus y el virus
de encéfalo miocarditis. Por otra parte, el MDA5 es capaz de detectar el adenovirus, el
virus del herpes simple, el virus Epstein-Barr y el virus vacina. Poco se conoce de la acción
del LGP2 y parece que este RLR tendría más bien un rol regulador del proceso. Se ha
podido observar que la virulencia de algunos virus, incluyendo algunas cepas de la
influenza A, se debe en parte a desregulación de la respuesta de la inmunidad innata.
Una vez lograda la detección del virus en el interior de la célula, se desencadenan todos
sus mecanismos de defensas. Así por ejemplo, el RIG-1 se une a una helicaza, una enzima
de replicación del DNA, (azul)), que luego envía al núcleo una señal mediante el factor de
trascripción NF-κB, que activa los genes de citoquinas, interleukinas, interferón α,
interferón β y otros mecanismos de defensa que dificultan la multiplicación del RNA (figura
5). Mecanismos de defensa similares desencadena también el MDAS5.
c.- Receptores NOD. Esta tercera familia de detectores es la mas recientemente
incorporada y por lo tanto la menos conocida. Está constituida por los llamados receptores
NOD (NOD like receptors, o NLR). Su accionar no ha sido fácil detectarlo, dado que no sólo
registra señales provenientes de patógenos, sino también se relaciona con diversas
situaciones de estrés, como las inducidas por procesos inflamatorios. Se trata de proteínas
con multidominios, que les permite desarrollar una multiplicidad de acciones, lo que
confunde y complica a los a los investigadores.
Los NLR reencuentran ampliamente difundidos en la naturaleza. Estructuras similares,
están presentes también en el reino vegetal, donde se conectan con genes que les
confieren resistencia a diferentes tipos de infecciones, desde hongos, virus, parásitos,
hasta insectos patógenos. En el reino animal se encuentran ampliamente difundidas,
desde los erizos de mar a los humanos.
Se ha podido establecer que las funciones mas importantes de los NRLs está en la
detección de estructuras intracelulares, sean estas pertenecientes a organismos patógenos
o moléculas asociadas a inflamación y procesos de muerte celular. Activan a los llamados
inflamasomas” estructuras muy agresivas, constituidas por complejos proteicos que
inducen proteolisis a través de citoquinas inflamatorias, que en definitiva pueden llevar
hasta la muerte celular.
Los MOD han emergido rápidamente como reguladores centrales de la inmunidad y
también de la inflamación, ya que pueden activar respuestas inmunes de muchos tipos de
efectores. Su hallazgo ha sido de gran interés en el campo terapéutico, ya que sus
receptores citosólicos parecen ser importantes en enfermedades humanas, especialmente
por su asociación con alteraciones genéticas, como la enfermedad de Crohn (un tipo de
inflamación del intestino) o el síndrome de Blau, una granulomatosis inflamatoria.
Por el hecho que los NLR son determinantes importantes en desórdenes inflamatorios, han
despertado gran interés por las posibilidades de desarrollo de terapias inmunológicas
dirigidas a estructuras moleculares inflamatorias aberrantes, sean estas inflamaciones
agudas o crónicas o enfermedades por auto inmunidad y también el cáncer. Se ha
observado que la sobre estimulación inflamatoria puede llegar a producir una verdadera
“tormenta de citoquinas”, con grave daño para los tejidos y la salud del paciente. Así por
ejemplo las muertes producidas en pacientes que han sido infectados con el virus H5N1 de
la gripe porcina, han sido atribuidas a un daño grave en la estructura tisular del pulmón
por el excesivo accionar de las citoquinas. Igual explicación tendría las muertes de
pacientes contaminados por hepatitis C, después de un daño hepático grave atribuido a
una excesiva respuesta de citoquinas. Todo este nuevo campo ha estimulado las
investigaciones por las enormes posibilidades terapéuticas.
Ambas son funcionalmente una
La inmunidad adaptativa nunca trabaja sola. Para comenzar a actuar necesita previamente
ser activada. A su vez, la inmunidad innata, (el mecanismo inmunitario más primitivo), es
el que primero reacciona iniciando la activación. De él nace el estímulo que necesita la
inmunidad adaptativa, que es mas compleja al desarrollar una defensa individualizada y
específica para cada germen, que además es capaz de guardar la información en su
memoria para prevenir futuros ataques.
Como hemos visto, el sistema innato dispone de una diversidad de receptores que le
permiten reconocer una amplia variedad de gérmenes, virus, bacterias o parásitos. En
general casi todos ellos están instalados en la membrana de las células dendríticas o en su
citosol (TRL, RIG y NOD), y para actuar tienen dos responsabilidades. La primera, inducir
la producción de citoquinas, mediante la activación del factor de transcripción NF-κB, a
nivel del respectivo DNA en el núcleo de la célula dendrítica. Estas citoquinas avisan y
promueven la actividad de los demás linfocitos y al mismo tiempo interfieren dificultando
el desarrollo viral o bacteriano. La segunda responsabilidad es la capacitación directa de
los linfocitos T ayudadores, en lo que intervienen los receptores TRL y RIG para bacterias y
virus especialmente.
Cuando, por ejemplo, los receptores TRL en la superficie de la célula dendrítica detectan
un trozo de molécula de un germen patógeno, se adhieren fuertemente a él y en conjunto
con la bacteria, la engloban en una vacuola (fagosoma) y la trituran. Allí preparan los
antígenos y los ensartan en la molécula de los complejos mayores de histocompatibilidad
(MHC) (figura 6). Emprenden el viaje al tejido linfático a través de los conductos linfáticos,
hasta llegar a los ganglios linfáticos respectivos, en busca de los aún ingenuos linfocitos T
ayudadores. Cuando la célula dendrítica los contacta, como buena maestra, procede a
educarlos para que reconozcan como extraño y peligroso el antígeno que lleva enganchado
en la molécula MHC. (figura 7). De allí en adelante comienza a actuar el sistema
inmunológico adaptativo mediante los linfocitos T ayudadores activados, que terminan
comunicándose con el linfocito B, el que procede a preparar el anticuerpo específico para
destruir las bacterias infectantes, poseedoras de esos antígenos.
Algo semejante sucede cuando el invasor es un virus y este es reconocido dentro del
citosoma de la célula dendrítica por receptor RIG-1. El antígeno se engancha también en la
molécula MHC y es llevado al tejido linfático para presentarlo a los linfocitos T ayudadores.
Es allí donde la célula dendrítica lo presenta al linfocito T ayudador, iniciándose así la
etapa inmunológica adaptativa. Es así como estos dos sistemas actúan coordinadamente.
La pregunta clave
Hay una pregunta fundamental en inmunología: ¿como el sistema logra diferenciar los
antígenos foráneos de los propios? ¿Como se las arregla para desencadenar respuestas
tan robustas contra los antígenos provenientes de gérmenes patógenos y al mismo tiempo
es tan tolerante para los provenientes de los saprofitos, hasta el grado de llegar a
considerarlos como propios? ¿Como el sistema logra distinguir los antígenos provenientes
de organismos patógenos de los comensales, considerando que muchas veces sus
estructuras químicas son comunes? Estas preguntas tienen especial relevancia nivel de las
mucosas, que constantemente están expuestas al ataque de gérmenes extraños
provenientes del medio ambiente. Es especialmente en la mucosa del lumen intestinal
donde la diferenciación es trascendente, ya que allí a poco de nacer, debe establecerse
una real simbiosis entre el huésped (mucosa) y una muy abundante flora microbiana, con
un número de microorganismos que llega a superar en mucho al total de células del
organismo. De ello va a depender el normal desarrollo del intestino durante los primeros
periodos de la vida y la óptima digestión y metabolismo de los alimentos. Es aquí donde la
diferenciación de comensales y patógenos debe ser exacta y continua. Es por ello que en
la “lámina propia” de la mucosa se establece una rica infiltración de células inmunológicas
capaces de detectar unas de otras. Ellas son las células dendríticas, los macrófagos, y los
distintos tipos de linfocitos.
Durante los últimos años se han intensificado las investigaciones destinadas a conocer los
detalles de este sistema selectivo que permite regular y preservar la simbiosis establecida
en forma permanente a lo largo de la amplia superficie de la mucosa intestinal. La
incógnita está aun lejos de resolverse, y solo comienzan a describirse algunas
condicionantes de ello. Es así como se ha logrado establecer que en el interior de la célula
dentritica existe un sistema de señales mediadas por las llamadas β-cateninas, sustancia
bien conocido por su rol en los procesos de desarrollo. Su presencia en el interior de las
células dendríticas, previene la respuesta inmune y garantiza la tolerancia de las células T
regulatorias para con los gérmenes saprofitos de la microbiota intestinal. Su desaparición
en cambio, coincide con una reducción de las células T regulatorias que protegen de
respuestas autoinmunes, y se incrementan las células T ayudadoras (ex asesinas), que
tendrían la responsabilidad opuesta.
Más recientemente se ha señalado que las células dendríticas instruyen a los linfocitos T
ayudadores en forma diferente en los diversos tejidos, de acuerdo a las realidades
bioquímicas locales existentes en cada uno. Así por ejemplo, para instruir los linfocitos T
ayudadores en el tejido linfático intestinal, recurren a la vitamina A (retinol), la que allí es
abundante. Para ello convierten el retinol en ácido retinoico, que induce a las células T
ayudadora a adquirir determinados receptores intestinales (CCI25), que las orientan hacia
un quimoatractor en el intestino. En cambio, en el caso de la piel, las células dendríticas
convierten la vitamina D3 (una provitamina inducida por los rayos solares en la epidermis)
en vitamina D activa, induciendo a los linfocitos T ayudadores a producir otro receptor
(CCI27) que les induce a buscar un quimoatractor en la epidermis (figura 8). Esto indica
que las células dendríticas pueden aprovechar una situación bioquímica específica para
educar a las células T a patrullar en un tejido también específico.
Todos estos recientes conocimientos han permitido detectar cambios que ocurren en las
células dendríticas durante los procesos de diferenciación entre comensales y patógenos,
pero aun falta explicar cómo se logran realizar la diferenciación entre gérmenes saprofitos
y patógenos.
El conocer este nuevo componente de sistema inmune innato, y todo lo derivado referente
a los procesos inflamatorios, nos vuelve a sorprender y nos obliga a continuar
reflexionando a cerca de la complejidad de los mecanismos adaptivos que han permitido el
desarrollo de la vida y su posterior evolución biológica.
Bibliografía recomendada
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Artículo extraído de CRECES EDUCACIÓN - www.creces.cl