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CASO CLÍNICO “AULA TROMBOSIS VENOSA”
Introducción:
Se presenta un caso clínico de hipercoagulabilidad y enfermedad tromboembólica
venosa múltiple (síndrome de Trousseau o tromboflebitis migrans) asociado a
enfermedad neoplásica. El aspecto más destacable del caso clínico fue el difícil control
de la enfermedad tromboembólica, que además precedió al diagnóstico del proceso
neoplásico subyacente, y las recidivas tan importantes a pesar del adecuado tratamiento
con anticoagulación con heparina de bajo peso molecular, lo que implica la importancia
del control y tratamiento de la enfermedad de base.
Caso clínico:
VARÓN DE 39 AÑOS CON DOLOR Y EDEMA EN MIEMBRO
SUPERIOR DERECHO
Pilartxo Catalán MartínAgustín Blanco EchevarríaAna Sánchez
MorlaPablo Hernández Sanz
Hospital 12 de Octubre
Varón de 39 años, natural de Marruecos, sin antecedentes personales de interés.
Trabaja en la construcción. Casado, tiene 3 hijos. Vive con unos compatriotas en un
piso en Madrid. No refiere hábitos tóxicos ni enfermedades médico-quirúrgicas de
interés. Llegó a España hace cuatro años; realiza frecuentes viajes a su país de origen y
a Francia (último viaje hace tres meses). Nunca ha presentado reacciones alérgicas a
fármacos.
Su proceso actual comienza con el diagnóstico de una trombosis venosa
profunda en miembro inferior derecho, en febrero de 2012, diagnosticada en Francia a
raíz de un viaje de más de 16 horas en autocar. Posteriormente comienza con disnea de
esfuerzo ingresando en el Hospital Max Fourestier de Nanterre cerca de París. Allí se le
diagnostica de un tromboembolismo pulmonar bilateral con infarto pulmonar en lóbulo
inferior derecho. Además se describen unas adenopatías en la TAC torácica a nivel
hiliar y en mediastino que sugieren descartar una sarcoidosis. Se trata inicialmente con
fondaparinux a dosis de 7.5 mg/día y posteriormente con un antagonista de la vitamina
K (inandiona) que no tomó más de dos semanas. Refiere, aunque no presenta informes,
que posteriormente tuvo una trombosis venosa en miembro inferior izquierdo
diagnosticada en Marruecos y desde entonces está en tratamiento con tinzaparina a dosis
de 14.000 U, 0.7 mL/día. El paciente niega cuadro constitucional, lesiones cutáneas,
fiebre u otra clínica sistémica. A finales de abril comienza con dolor en región del
músculo esternocleidomastoideo derecho, irradiado a miembro superior derecho, motivo
por el que acude a otro hospital, al menos en dos ocasiones, diagnosticándose
finalmente de una trombosis venosa profunda aguda de todo el eje yugulo-axilo-venosubclavio. Le derivan a nuestro centro por ser su hospital de referencia.
En el examen físico, el paciente se encontraba a su llegada afebril, con cifras de
presión arterial, frecuencia cardiaca, frecuencia respiratoria y saturación arterial de
oxígeno con aire ambiente adecuadas. Consciente y orientado en las tres esferas.
Lúcido. Bien hidratado y perfundido. No cianosis ni acropaquias. No se palparon
adenopatías en las cadenas ganglionares exploradas. Destacó un empastamiento a nivel
del músculo esternocleidomastoideo derecho así como aumento del diámetro del
miembros superior derecho con trastornos tróficos sugerentes de trombosis venosa
profunda yugulo-subclavia en evolución. La auscultación cardíaca fue rítmica a 110
latidos por minuto, con un marcado desdoblamiento del segundo ruido. No se escuchaba
roce pericárdico ni otros ruidos patológicos. En la auscultación pulmonar se apreciaba
disminución del murmullo vesicular en base derecha con mínimos crepitantes de
despegamiento. La exploración abdominal fue anodina. Las extremidades inferiores no
mostraban edemas, ni signos de trombosis venosa profunda. Se palpan todas las arterias
periféricas.
Pruebas complementarias:
Laboratorio:
 Bioquímica: glucosa 76; creatinina 0,56; sodio 140; potasio 4,15; cloro 99:
proteínas totales 7,2; albúmina 4,3; calcio 9,4; fósforo 2,6; GPT 13; GOT 15;
GGT 49; fosfatasa alcalina 88; LDH 338; bilirrubina 0,4; colesterol 246;
triglicéridos 167: ácido úrico 3,5; proteína C reactiva 3,5; ferritina 295; hierro
56; transferrina 205; Saturación de transferrina 19,4%; Factor reumatoide:
negativo.
 Hemograma: Hemoglobina 15,6 hematocrito 47,5% VCM 85 plaquetas 283 mil
leucocitos 9200 con fórmula normal.
 Orina elemental: Glucosa, bilirrubina, cetonas, sangre, leucocitos y nitritos:
negativos. Proteínas 10 mg/dl; urobilinógeno 1 miligramo/dl;densidad 1018; pH
6. Sedimento: no procede examen microscópico.
 Estudio coagulación: Actividad de protrombina 103% INR 0,98 fibrinógeno 302.
 Hemoglobina glicada 6%.
 Homocisteína: 8,3 μmol/litro.
 Perfil lipídico: Colesterol 246 triglicéridos 167 HDL 35 LDL 177.
 Filtrado glomerular estimado: 162,4 ml/minuto/1,73.
 Electroforesis: Albúmina 49% Alfa-1 8,1% Alfa-2 17% de 3,4% gamma 12,6%.
 Hormonas tiroideas: TSH 1,04; T4 libre 1,24.
 Metabolismo óseo: PTH 31,5; vitamina D 19,1.
 Vitaminas: Vitamina B12 299,9; ácido fólico 3,9.
 Enzima convertidora de angiotensina: 31,9.
 Extensión sangre periférica: normal.
 Velocidad sedimentación: oscila entre 33 y 70.
 Coagulación: Actividad protrombina 99% INR 1,01 TTPA 30 segundos
fibrinógeno 425. Dímeros-D: 20.520. Antitrombina: 130%.
 Panel de autoinmunidad: todos los autoanticuerpos testados negativos.
 Anticuerpos anticardiolipina: negativos.
 Complemento: C3: 249; C4: 48.
Imagen:
Las pruebas de imagen inicialmente solicitadas fueron una radiografía simple de tórax,
ecocardiograma- doppler (con objetivo de confirmar y evaluar extensión de las
trombosis) y un angio-TC toraco- abdominal, que se describen a continuación:
Radiografía de tórax postero- anterior: destaca un aumento de densidad en
lóbulo inferior derecho sugerente de infarto pulmonar. No se visualiza aumento del
índice cardiotorácico ni otras alteraciones para la edad.
Ecodoppler de venas de la unión cervicotorácica y miembro superior
derecho: trombosis de toda la vena yugular interna, vena subclavia y unión
yugulosubclavia. El trombo presenta características heterogéneas y escasa
recanalización en su interior, lo que podría corresponder a trombosis aguda en
evolución o valorar la posibilidad de vascularización intratrombo en un trombo tumoral
(aunque no hemos visualizado vasos con flujo arterial intratrombo). El MSD presenta
trombosis aguda (trombo hiperecogénico homogéneo) de vena axilar y humeral siendo
el territorio del antebrazo permeable. Tromboflebitis asociada de vena basílica.
Ecodoppler venoso de miembros inferiores: MID: trombosis femoropoplítea
hasta vena femoral superficial e infrapoplítea (peronea lateral trombosada). Vena
femoral común permeable. Se observa recanalización parcial por lo que se trata de una
trombosis aguda en evolución. MII: permeabilidad de ejes venosos femoropoplíteo e
infrapoplíteo. Se observa engrosamiento mural de la pared de vena poplítea con
compresión parcial lo que podría corresponder a secuela de trombosis previa.
Angio-TC de tórax y abdomen: imagen sugestiva de tromboembolismo en
ambas venas yugulares, en venas axilar y subclavia derechas así como en la cava, hasta
el cruce con la arteria pulmonar principal. Tromboembolismo pulmonar bilateral sin
datos de sobrecarga derecha. Adenopatías paratraqueales derechas, precarínicas, en
ventana aortopulmonar, subcarínicas e hiliares derechas. Derrame pleural derecho.
Lesión nodular cavitada de 3 cm. de diámetro mayor en segmento seis derecho con
hipervascularización y afectación de vía aérea pequeña periférica basal derecha valorar
posibilidad de inflamatorio con absceso sin poder descartar neoplasia. Atelectasia
subsegmentaria basal izquierda y resto del estudio de parénquima pulmonar sin
alteraciones.
A nivel abdominal hígado sin LOES. Suprarrenales normales riñones sin alteraciones
bazo normal. Estudio óseo y estudio pélvico normales.
Angio-RM cerebral: se identifica un defecto de repleción sugestivo de
trombosis que afecta a la porción distal de la vena yugular derecha y que se extiende al
seno sigmoide ipsilateral. El seno transverso derecho se encuentra permeable.
Hipoplasia del seno transverso izquierdo. Identificamos también permeabilidad del seno
longitudinal superior e inferior, seno recto, y ambas venas cerebrales internas. No
identificamos alteraciones morfológicas ni en la intensidad de señal del parénquima
cerebral. Tampoco identificamos captaciones anómalas de contraste. No hay áreas de
restricción en la secuencia de difusión que sugieran infarto agudo. Ocupación parcial de
ambos senos maxilares, celdillas etmoidales y seno esfenoidal, por lo que debe
valorarse patología inflamatoria de senos paranasales.
Otras pruebas solicitadas:
ECG: ritmo sinusal. Bloqueo incompleto de rama derecha. No signos de
isquemia aguda en el momento actual.
Ecocardiograma: ventrículo izquierdo no dilatado ni hipertrófico con fracción
de eyección normal normal. Cavidades derechas normales sin disfunción ventricular ni
datos de sobrecarga del mismo.
Cuantificación del alelo mutado JAK2 V617F respecto del alelo no mutado(%):
indetectable.
Mutación del gen de la protrombina y del factor V de Leiden: no detectadas.
Serologías: V. HEPATITIS B: SEROLOGIA Ag-HBs Negativo; Anti-HBc: IgG
Negativo; V. HEPATITIS C: SEROLOGIA VHC: Anticuerpos Negativo
;SIFILIS:SEROLOGIA Treponema: IgG Negativo; VIH: DETECCION DE LA
INFECCION VIH (1,2): Ac y Ag Negativo.
Hemocultivos: estériles.
PET-TC: se identifican múltiples adenopatías supra e infradiafragmáticas
distribuidas en los siguientes territorios: laterocervicales en nivel III derecho de un
centímetro (SUVmax 7,9), supraclaviculares bilaterales, la derecha de 1,2 cm (SUVmax
5,3) y la izquierda de 8 mm (SUVmax 8,2) región subclavia derecha de 9 mm (SUVmax
5,3). En mediastino se identifican múltiples adenopatías de distribución bilateral
localizadas en regiones prevascular derecha (1,2 cm SUVmax 9) paratraqueal superior
derecha (1,3 cm SUVmax 9,7) sin solución de continuidad hasta alcanzar el territorio
paratraqueal inferior derecho (1 cm SUVmax 8,9) derechas, ventana aortopulmonar (1,3
cm SUVmax 6,6) y subcarinal (1,2 cm SUVmax 6,3).
Conglomerado adenopático hiliar derecho que mide 2,3 cm de diámetro menor y
presenta metabolismo patológico (SUVmax 8,7). Aumento difuso del metabolismo en la
periferia del parénquima pulmonar basal derecho, así como en segmento lateral del
lóbulo medio sin efecto masa asociado que sugiere posible proceso inflamatorio a
correlacionar con antecedentes clínicos de tromboembolismo pulmonar. No se identifica
derrame pleural. Atelectasia subsegmentaria basal izquierda y resto del estudio de
parénquima pulmonar sin alteraciones. Adenopatía paraesofágica posterior izquierda de
8 mm (SUVmax 3,5) paraesofágica derecha de 7 mm (SUVmax 3,4) y adenopatías en
tronco celíaco de localización bilateral, siendo la de mayor tamaño la izquierda que
mide un centímetro de diámetro menor (SUVmax 8,2) mientras que la izquierda mide 9
mm (SUVmax 9,2). No se identifican adenopatías mesentéricas ni retroperitoneales ni
ilíacas ni inguinales ni pélvicas. No se identifican lesiones hipermetabólicas focales en
vísceras sólidas ni huecas de la cavidad abdominal ni pelvis. El esqueleto axial
estudiado no presenta lesiones hipermetabólicas focales sugerentes de enfermedad
maligna a distancia.
Conclusiones: múltiples adenopatías supra e infradiafragmáticas de
predominio intratorácico bilateral que requieren descartar proceso neoproliferativo,
incluyendo patología linfoproliferativa.
Ante estos hallazgos en las pruebas de imagen, se decidió solicitar una ecobroncoscopia para toma de biopsia:
Eco-Broncoscopia: bajo sedación se pasa el ecobroncoscopio y se explora el
mediastino viéndose múltiples adenopatías mayores de 5 cm en región
paratraqueal derecha y en región subcarínica. En esta localización, viéndose desde la
vertiente izquierda de la carina, se localiza una adenopatía de 13 mm de diámetro menor
que se punciona en dos ocasiones. El diagnóstico citológico in situ es de
adenocarcinoma.
Estudio anatomopatológico: abundante celularidad neoplásica muy atípica, con
claros signos de diferenciación glandular (formación de luces glandulares, estructuras
moruloides y papilaroides y morfología cilíndrica de las células tumorales con
vacuolización citoplasmática y núcleos atípicos, vesiculosos, con macronucleolo
eosinófilo). Se realiza estudio inmunocitoquímico el cual confirma un origen pulmonar
de la metástasis mediastínica (masiva positividad de las células tumorales para TTF-1 y
para Napsin-A y negatividad para Tiroglobulina). Positivo EGFR con delección del
exón 19. Neoformación SIN traslocación de ALK-EML4 estudiada mediante técnica de
FISH.
Diagnóstico final:
-
Enfermedad tromboembólica venosa múltiple. Síndrome de Trousseau.
Trombosis aguda de todo el eje yugulo-axilosubclavio con afectación de
miembro superior derecho. Tromboembolismo pulmonar bilateral sin
disfunción ventricular derecha. Trombosis venosa profunda.
-
Adenocarcinoma de pulmón Estadio IV (Tx N3 M1b) por afectación
adenopática supra e infradiafragmática, EGFR positivo.
Evolución tras tratamiento oncológico:
El paciente fue tratado durante todo su proceso con fondaparinux y
posteriormente con tinzaparina a dosis anticoagulantes. Inicialmente se trató con
inhibidores de la tirosin/kinasa del EGFR (gefitinib). A pesar de ello la enfermedad
progresó por lo que se instauró tratamiento quimioterápico con carboplatino y
pemetrexed. Durante dicho tratamiento presentó de nuevo progresión tumoral (múltiples
metástasis hepáticas y crecimiento de las ya existentes, nódulos suprarrenales
bilaterales, lesiones líticas y esclerosas múltiples en esqueleto axial y pelvis) con
trombosis en la vena cava inferior proximal a la bifurcación ilíaca con permeabilidad de
venas renales y eje venoso portomesentérico. Continuó con 3ª línea de quimioterapia
con taxanos, falleciendo finalmente de su enfermedad neoplásica y de la enfermedad
tromboembólica venosa múltiple incontrolable a pesar del tratamiento anticoagulante
adecuado.
Discusión:
La enfermedad tromboembólica venosa múltiple puede presentarse en el
contexto de numerosos estados de hipercoagulabilidad que dependen de la edad, el sexo,
la raza, factores genéticos y ambientales entre otros, y son causa frecuente de
hospitalización, con un número creciente de pacientes en edad joven, de ahí su
importancia en el conocimiento de las patologías subyacentes así como del correcto
tratamiento.
Entre los estados de hipercoagulabilidad se encuentran las causas genéticas y las
causas adquiridas (tabla 1). En el enfoque diagnóstico de un paciente con trombosis
venosas múltiples es preciso revisar factores de riesgo que pudieran contribuir a la
misma, descartar trombofilias primarias (hiperhomocisteinemia, factor V de Leyden) así
como la presencia de anticuerpos con actividad protrombótica, pero se ha de tener
presente la posibilidad de una neoplasia oculta, diagnóstico con incidencia creciente en
nuestro medio; este cuadro de enfermedad tromboembólica venosa múltiple en el
contexto de un proceso neoplásico, conocido u oculto, se conoce con el nombre de
Síndrome de Trousseau o tromboflebitis migrans.
El síndrome de Trousseau como síndrome paraneoplásico fue definido por
Armand Trousseau en el año 1860 como la presencia de múltiples eventos trombóticos,
arteriales o venosos, en lugares anatómicos poco frecuentes o atípicos, en el contexto de
una neoplasia; entre ellas, las más frecuentemente diagnosticadas bajo este síndrome
son las de pulmón, colorrectal y próstata (en hombres) y mama, ovario y pulmón (en
mujeres), aunque estos datos pudieran estar sesgados dada la alta prevalencia de los
citados tumores en la población general. Si se corrige este factor, la incidencia más
elevada se encuentra en los tumores cerebrales, los adenocarcinomas y en linfomas y
mielomas. La asociación entre tromboembolia venosa y cáncer es bidireccional; la
presencia de fenómenos trombóticos hace más probable la existencia de un cáncer
oculto y la presencia de este último hace al paciente más proclive al desarrollo de los
citados fenómenos vasculares. Además, existe relación entre la diseminación del tumor
y la incidencia de TV (siendo mayor cuanto más diseminada se encuentre la neoplasia al
diagnóstico). De hecho, estos fenómenos son la segunda causa de muerte en los
pacientes con cáncer. Más de un 90% de los pacientes diagnosticados de síndrome de
Trousseau presentan alteraciones en la coagulación que aumentan con la asociación de
quimioterapia, hormonoterapia, cirugía, catéteres venosos centrales o fármacos
antiangiogénicos. Esta asociación, fisiopatológicamente, se explica porque las células
tumorales poseen la capacidad de activar la coagulación tanto por mecanismos directos,
a través del factor tisular, como por mecanismos indirectos (IL-1, VEGF, TNF). Se ha
postulado en diversos estudios clínicos que la enfermedad tromboembólica pudiera ser
un marcador de actividad de la neoplasia, debido a que los pacientes con afectos de
ambos procesos consiguen una menor supervivencia que los pacientes sin TV. En la
práctica clínica, los pacientes diagnosticados de TV presentan una probabilidad del 10%
de desarrollar un tumor en los dos años siguientes; este riesgo aumenta si el fenómeno
trombótico es bilateral, de localización poco frecuente o recurrente. No obstante, la
posibilidad y utilidad de búsqueda de una neoplasia oculta, en qué pacientes se aplica
esta búsqueda, que pruebas diagnósticas se utilizan o si supone un beneficio en la
supervivencia o en la calidad de vida continúan siendo, en la actualidad, grandes
incógnitas aún no resueltas.
En cuanto a la profilaxis de enfermedad tromboembólica en situaciones de
riesgo, se han realizado diversos estudios comparando el uso de heparina no fraccionada
frente al de heparina de bajo peso molecular, alcanzando estas últimas la misma eficacia
que la primera además de mayor facilidad y comodidad en su uso. Con respecto al
tratamiento de la TV, tanto las HNF, fondaparinux como las HBPM han demostrado
igual eficacia y seguridad en su uso; no así los antagonistas de la vitamina K, a los que
se les atribuye un aumento del riesgo de hemorragias y de recurrencias por momentos
de anticoagulación subterapéutica. La recomendación actual es la de uso de HBPM, ya
que han demostrado ser más eficaces sin aumentar el riesgo de hemorragias y además,
suponen una mejor relación coste- eficacia.
En resumen, la enfermedad tromboembólica venosa múltiple es una patología de
incidencia y prevalencia no desdeñable en nuestro medio, que abarca un espectro clínico
muy amplio y que puede esconder diversas patologías (tanto genéticas como adquiridas)
que han de ser estudiadas y tratadas. Si tras estudio de factores de riesgo protrómbóticos
en el contexto de edad, sexo, raza, fármacos, estilo de vida, y estudio de las trombofilias
genéticas más frecuentes en nuestro medio, en el contexto de enfermedad
tromboembólica venosa atípica y recurrente se continúa sin hallar la causa, es
conveniente descartar la presencia de una neoplasia oculta mediante pruebas de imagen
dirigidas, dada su implicación pronñostica, tanto en morbilidad como en aumento de la
mortalidad.
Armand Trousseau, como se ha citado anteriormente, lo definió como Síndrome
de Trousseau en 1860; más tarde lo descubrió en sí mismo, diagnosticándose de
adenocarcinoma gástrico, y falleciendo poco tiempo después.
Tabla 1:
Causas genéticas
•
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•
Déficit de proteína C
Déficit de proteína S
Déficit de antitrombina III
Resistencia a la proteína C
activada (factor V de Leyden)
Mutación del gen de la
protrombina (20210)
Aumento actividad factor VIII
Malformaciones arterio- venosas
(síndrome de May-Thurner).
Causas adquiridas
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Inmovilidad
Hiperhomocisteinemia
Ac. Antifosfolípido
Síndrome nefrótico
Enfermedades hematológicas: sd.
Mieloproliferativos (LMC, PV,
TE), HPN, drepanocitosis
Sd. de hiperviscosidad (gammapatía
monoclonal)
Neoplasias: Sd. de Trousseau o
tromboflebitis migrans
Quimioterapia
Enf. de Behçet
Enf. Inflamatoria intestinal
Autores:
Dra. Pilartxo Catalán Martín
Dr. Agustín Blanco Echevarría
Dra. Ana Sánchez Morla
Dr. Pablo Hernández Sanz
Servicio de Medicina Interna, Hospital 12 de Octubre de Madrid.