Download Guardar - Creces.cl

Centenario del Alzheimer. Progresos en su tratamiento
( Creces, 2007 )
En Noviembre de 1906 el doctor Alois Alzheimer describió por primera vez un
enfermo con pérdida progresiva de la memoria, muerte y lesiones cerebrales.
Desde esta primera descripción de la enfermedad de Alzheimer, han
transcurrido 100 años. Mucho se ha investigado acerca de sus causas y su
fisiopatología. Se han ensayado diversas drogas para su tratamiento, pero a
pesar de ello, la enfermedad continúa robando la memoria y cobrando vidas de
millones de personas cada año.
Se trata de una enfermedad muy cruel y generalizada. Cada año, a nivel mundial, se
acumulan aproximadamente 4.6 millones de nuevos casos. Quienes más sufren las
consecuencias, no son los enfermos, sino los que lo rodean: los parientes, los hijos, los
esposos o los nietos. Ellos viven la angustia de ver a alguien que realmente quieren,
cómo rápidamente se deteriora, perdiendo progresivamente su memoria y su
personalidad ("Qué se sabe del Alzheimer y qué se espera").
Hasta hace muy poco tiempo, los médicos desconocían las causas de la enfermedad y
estaban imposibilitados de ofrecer algo para su tratamiento, y menos para su
prevención. Sin embargo, gracias a las numerosas investigaciones de los últimos años,
ha habido avances en el conocimiento de su fisiopatología (Fig. 1) y ya comienzan a
vislumbrarse posibilidades de tratamientos efectivos, y esperanzas de posibles útiles
para su prevención.
Han sido principalmente los avances en la investigación básica los que han permitido ir
definiendo y comprendiendo mejor el proceso, hasta llegar a describir neuronas
específicamente afectadas que se ubican en diferentes áreas topográficas del cerebro.
En ellas se han observado diversas alteraciones patológicas que se expresan en
deterioros mentales progresivos. Ahora al cumplirse los cien años desde que se
describió el primer enfermo, es oportuno detenerse y hacer un recuento de los avances
terapéuticos y especular sobre las perspectivas futuras.
Drogas para su tratamiento
En exámenes microscópicos del cerebro se observa que en ciertas regiones se produce
una pérdida de células nerviosas (neuronas). Ello es evidente en el hipocampo (el
centro de la memoria), en la corteza cerebral, y en las zonas que tiene que ver con el
razonamiento, la memoria, el lenguaje y otros importantes procesos de coordinación
cognitiva.
Ya en 1970, los investigadores sabían que las neuronas afectadas correspondían a las
llamadas "neuronas colinérgicas". Su nombre se debe a que su intercomunicación
(sinapsis) se realiza por un neurotransmisor denominado "acetilcolina". Este es de corta
vida, ya que rápidamente se degrada por la acción de una enzima denominada
"acetilcolinoesterasa". Conociendo este hecho, es que se han buscado drogas como la
"tacrina" y el "donepezil" que actúan inhibiendo la degradación de la acetilcolina
después de su liberación en la sinapsis. En la actualidad la tacrina tiene un uso
restringido por su toxicidad sobre el tejido hepático.
Otro fármaco de uso actual es la "memantina". Barry Reisberg de la Escuela de
Medicina de la Universidad de Nueva York, describió que su administración produce una
significativa disminución de los síntomas y detención de la progresión de la enfermedad
("Nueva droga para la enfermedad de Alzheimer"). Se trata de una droga que
disminuye la actividad de los receptores del N-metil-D-aspartato (NMDA), que
responden al neurotransmisor glutamato, cuya sobre actividad puede dañar a las
neuronas en los enfermos de Alzheimer (tabla 1).
Durante los ensayos clínicos, tanto los inhibidores de la colinoesterasa como la
memantina, han demostrado efectos benéficos, pero modestos. En todo caso ellos son
mensurables, tanto por medio de tests cognitivos, como por cambios de
comportamiento, o mejorías de rendimientos funcionales cerebrales. Los inhibidores de
la colinoesterasa y la memantina pueden administrarse en forma simultánea, ya que se
ha observado que al administrarse en conjunto pueden reducirse los efectos
secundarios que suelen presentar cuando se administran por separado.
Simultáneamente y cuando se hace necesario contrarrestar sintomatologías
pertinentes, se pueden también administrar drogas antisicóticas o antidepresivas. Otros
preparados farmacológicos cuyo valor terapéutico es dudoso, como es el caso de la
vitamina C o la ginkgo biloba, pueden también administrarse, ya que por lo menos no
se les conoce efectos adversos.
Alternativas más concretas
Los beneficios relativos de las drogas hasta ahora disponibles, han incentivado la
búsqueda de otras alternativas terapéuticas. Ya están en ensayo diversos nuevos
compuestos que se ven como promisorios (tabla 2). Hasta ahora, el mayor énfasis se
ha concentrado en estrategias destinadas a reducir la patogenicidad del péptido β
amieloide, que se acumula progresivamente en el espacio intercelular y que pareciera
jugar un rol fundamental en génesis de la enfermedad.
Un primer objetivo ha sido tratar de reducir la producción de β amieloide.
Este se origina a partir de una proteína normal, llamada "Proteína Precursora de
Amieloide" (PPA), que en un determinado momento es fraccionada de forma secuencial
por medio de dos enzimas, denominadas respectivamente β y γ secretasa (Fig. 2).
Primero actúa la β secretasa, generando un corte de la APP, liberando un trozo soluble
intracelular y dejando un fragmento también soluble, asociado a la membrana celular.
Luego sobre este último actúa la γ secretasa que al cortar el fragmento, libera β
amieloide soluble extracelular y un fragmento soluble intracelular (Fig. 2).
Primero fue descubierta la γ secretasa por lo que sobre ella se concentraron los
primeros esfuerzos tratando de desarrollar inhibidores de su acción. Ya existen algunos
productos que están en la etapa de ensayos clínicos. Las publicaciones de sus
resultados han sido escasas, pero se sabe de un compuesto designado como LY450139,
que ha sido relativamente bien tolerado y parece que realmente reduce los niveles
sanguíneos de β amieloide, pero no los del líquido cefalorraquídeo. Sin embargo el
hallazgo no ha entusiasmado mucho por la poca especificidad y los efectos colaterales
desagradables que se han observado. Pero se continúa trabajando en el diseño de
nuevas drogas que actuando como inhibidores de la γ secretasa producen
selectivamente el corte de APP (Fig. 2).
Más tarde, al descubrirse la β secretasa, se ha buscado drogas que puedan impedir su
acción, pretendiendo así disminuir la producción del β amieloide. En ensayos realizados
en animales de experimentación, el uso de este tipo de drogas parece ser menos
peligroso que las que inhiben la γ secretasa. Sin embargo se ha descrito en ratas que la
β secretasa desempeña además otras funciones cruciales. Así por ejemplo, al
bloquearse se acción en animales de experimentación, se afecta el desarrollo cardiaco,
el desarrollo de los nervios periférico y el proceso de la neuro-plasticidad (Fig. 3). Esto
plantea dudas acerca de consecuencias negativas que potencialmente podrían
acarrearse al utilizar drogas que inhiban su actividad (β secretasa) durante el
tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Science, Octubre 27, 2006, Pág. 602).
Hasta ahora, por razones estructurales, no ha sido fácil diseñar pequeñas moléculas
capaces de inhibir la actividad de la β secretasa. Sin embargo las dificultades no
parecen insalvables.
Una vacuna contra el Alzheimer
Otro camino que se ha ensayado ha sido el inducir una inmunidad contra el β
amieloide. La idea es lograr la producción de anticuerpos contra el β amieloide y de
este modo prevenir el ensamblaje de placas de amieloide ("Una vacuna para el
Alzheimer"). La experiencia realizada en ratas genéticamente modificadas que
reproducían una enfermedad semejante al Alzheimer con depósitos de amieloide en el
cerebro, se han logrado resultados muy positivos, previniendo el depósito de β
amieloide. Mientras que en las ratas en que este ya se había depositado, se logra una
disminución de él. Al microscopio se observaron microglias (células inmunológicas del
cerebro) que estaban llenas de amieloide que han captado y removido del tejido
cerebral ("Avanza la vacuna contra el Alzheimer").
Con estos antecedentes se iniciaron experiencias en humanos, observándose que los
pacientes que desarrollaban anticuerpos lograban mejorar ciertas medidas cognitivas y
aminoraban anormalidades del líquido cefalorraquídeo. Con todo el ensayo se
suspendió porque en un 6% de los pacientes inmunizados se desarrolló un cuadro de
meningo-encefalitis (Science, Noviembre 3 del 2006, vol. 314, pág. 782). Se pensó que
esta complicación había sido provocada por los linfocitos T ayudadores, por lo que
ahora se está tratando de impedir esta respuesta inmune de las células T, pero al
mismo tiempo preservando el efecto benéfico de los anticuerpos desarrollados contra el
β amieloide.
Otra aproximación, para eludir la respuesta de las células T, ha sido el usar una
inmunidad pasiva, administrando directamente un anticuerpo anti β amieloide. En la
actualidad esto ya se esta ensayando sin que se observen efectos adversos. Se espera
conocer pronto los resultados clínicos (J. Neuroscience, Vol. 26, Pág. 5340, 2006). Del
mismo modo, ahora se está también ensayando una nueva versión de la vacuna con
una proteína β amieloide más corta, que la hace más soluble y menos tóxica. También
en ella se han cambiado algunos aminoácidos que parecen haber inducido la reacción
inflamatoria observada con la primera vacuna ("Se reinicia la vacuna contra el
Alzheimer"). Parece que administrando el β amieloide en forma que sea absorbida por
la mucosa nasal, no se produciría el efecto adverso de las células T.
Más allá del amieloide
No sólo se ha investigado en la posibilidad de inhibir la formación de β amieloide, sino
también en la posibilidad de utilizar otros fármacos que actúen en etapas diferentes del
proceso. Sabiendo que la disminución de la producción de "Factor de Crecimiento
Nervioso" (FCN), puede contribuir en la enfermedad de Alzheimer a la pérdida de
neuronas colinérgicas, se ha propuesto potenciar la acción del FCN a través de varias
estrategias. Una de ellas ha consistido en modificar genéticamente fibroblastos del
paciente, a los que se les introduce el gene codificador de NGH utilizando un virus como
transportador del gene. Luego estos fibroblastos modificados se implantan en el
cerebro del paciente ("Terapia Transgénica para el Alzheimer"). Siguiendo este
procedimiento se han tratado ocho pacientes, siendo el procedimiento bien tolerado,
observándose una mejoría en el rendimiento cognitivo (Nat. Med., Vol. 11, Pág. 551,
2005).
También han sido ensayadas otras drogas, como por ejemplo "Drogas AntiInflamatorias
no Esteroidales (NSAIDs), que tienen en común una capacidad inhibitoria sobre el tipo
de enzimas llamadas Ciclo-Oxigenasa (COX), necesarias para la síntesis de
prostaglandina (“La aspirina: Algo más que una droga”) y la estatina, droga que se usa
para bajar el colesterol sanguíneo. A ellas se llegó por estudios retrospectivos, en
pacientes que tomaban estas drogas por largo tiempo, en los que se observó que
disminuyen los riesgos de desarrollar Alzheimer. Las NSAID tiene un efecto anti β
amieloide y también propiedades anti-inflamatorias. Se piensa que su efecto se debería
precisamente a una acción anti-inflamatoria ("El Alzheimer y la inflamación cerebral").
Últimamente otras drogas se han recomendado para aminorar los síntomas. Algunas de
ellas efectivamente actúan sólo sobre los síntomas, pero otras parecen actuar
específicamente sobre la enfermedad (tabla 2).
Alternativas futuras
El progreso de la investigación básica ha pavimentado el camino para el desarrollo de
nuevas drogas y es así como han estado surgiendo nuevas estrategias de tratamiento.
Algunos investigadores sospechan que parte de la neurotoxicidad sería debida a la
producción de radicales libres, moléculas químicas muy reactivas que dañarían a las
proteínas y lípidos de la pared celular ("El Alzheimer y los antioxidantes"). Si esto fuera
cierto, la administración de antioxidantes pudiese ser útil. Sin embargo, el uso de la
vitamina C y la vitamina E no parecen haber dado resultados satisfactorios que fueran
medibles ("Mitos y realidades de los antioxidantes"). Es posible que el ensayo de otros
antioxidantes, que ya se están ensayando, como Q10 y curcumin, pueda tener efecto
más tangible. Talvez en el futuro sea factible activar factores antioxidantes intrínsecos
que pudieran ser más efectivos que los administrados como drogas.
Mucho se ha hablado que las células troncales podrían ser útiles en el tratamiento de la
enfermedad de Alzheimer. Sin embargo, más allá de la discusión de los problemas
éticos que involucra su utilización, hay todavía muchas interrogantes acerca de la
potencialidad real de ellas. ¿Podrán integrarse estructural y funcionalmente al tejido
cerebral? o ¿producirán efectos independientes, como liberación de neurotrofinas u
otros elementos biológicos? Probablemente estas y otras preguntas van a tomar tiempo
antes de contestarse.
Conclusiones
Cuando en el decenio 1990 se describieron por primera vez las secretasas que
producían el β amieloide, muchos pensaron que la solución estaba próxima. Ahora,
estamos más circunspectos al haber comprobado que el problema es complejo y que
posiblemente se va a requerir no de una droga sino de varias simultáneamente.
Ahora se reconoce la importancia de factores genéticos en el desarrollo de la
enfermedad, habiéndose identificado la presencia del alelo del gene de la apoproteína E
que tendría que ver con su causa ("Genes, el genoma y enfermedad"). En este sentido
es interesante la historia del paciente con enfermedad de Alzheimer con una mutación
genética que le causaba una sobre producción de β amieloide, y otro paciente con dos
alelos (ε4) de la apoproteína E, más una historia de un trauma craneano que habría
desencadenado la enfermedad. Ellos en el futuro podrían beneficiarse por dos vías
diferentes: uno bajándole la producción de beta amieloide por manipulación genética y
el otro desarrollando drogas que puedan bloquear la producción de apoproteína E,
bloqueando el gene respectivo. Mecanismos de terapia de genes que en el futuro
podrían aportar en el tratamiento de esta enfermedad.
Si se continúa investigando como hasta ahora, es muy posible que para el próximo
aniversario de la Enfermedad de Alzheimer (o antes) ya se haya encontrado una
solución.
Bibliografía:
a.- Roberson, Erik y Mucke Lennart.: 100 Years and Counting: Prospects for Defeating
Alzheimer`s Disease. Science, vol.314, pág. 781, Noviembre 3, 2006.
b.- Glave Charkes.: Avoiding Collateral Damage in Alzheimer`s Disease Treatment.
Science, vol. 314, pág. 602, Octubre 17, 2006
Artículo extraído de CRECES EDUCACIÓN - www.creces.cl