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Resistencia a los Medicamentos del Cáncer
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Una de las razones principalespor las que fallan los tratamientos de cáncer es el
desarrollo de resistencia a los medicamentos por las células cancerígenas. Esto es un
problema muy serio ya que puede llevar a la recurrencia de la enfermedad e incluso la
muerte. Esta sección pretende introducir algunas de las vías principales en las que las
cálulas cancerígenas pueden resistir a los tratamientos. Es posible que más de uno de
estos mecanismos de resistencia ocurran en cualquier caso dado. Las siguientes
secciones contienen información sobre:
La Selección de Células Resistentes (Panorama General)
Amplificación de Genes
Resitencia Múltiple a los Medicamentos
Barrera Sangre-Cerebro
Cambios en las Moléculas de Destino
Vista Cercana a: Resistencia a
Methotrexate
Entendiendo las funciones de methotrexam ha conducido a una comprensión del
desarrollo de resistencia a drogas. Hay tres maneras conocidas en cual la células puede
adquirir inmunidad a los efectos de este antagonista de folatos.
1.
Disminuación de concentración de la droga en la célula: La concentración de
methotrexate en la célula puede ser disminuido por un cambio en el sistema de
transporte que mueva la droga dentro de la célula. Si haya una reducción en el
número de canales por donde methotrexate puede moverse, menos sería
encontrada dentro de la célulua. También, la concentración de la droga puede ser
regulado por las tasas alteradas de metabolismo. Cuando la droga es metabolizado,
es más fácil removerlo de la célula, disminuendo su concentración y actividad dentro
de la célula.[1]
2.
Aumento de la concentración de DHFR en la célula: Amplificación del gene DHFR
causa un aumento de la cantidad de DHFR pressente y ha sido mostrado
correlacionarse con respuestas reducidas al tratamiento con methotrexate.[1]
3.
Mutaciones en DHFR que reducen DHFR: unión de methotrexate: Methotrexate
debe unirse a DHFR para prevenir su actividad. Si un cambio genético altere la
región de unión de DHFR en una manera que reduce la unión con methotrexate,
DHFR continuará activar folatos y la efectividad del tratamiento de la enfermedad
disminuirá. [1]
Todas estos resultados han sido implicados en al aumento de resistencia a methotrexate.
Resistencia adquirida a methotrexate es una de las complicaciones primarias del
tratamiento con la droga.[2]
Resistencia a drogas de quimioterapia es un factor importante en el fracaso de muchos
tratamientos.
Aprende acerca del descrubrimiento y desarrollo de fármacos.
La Selección de Células Resistentes (Panorama
General)
Selecciónpara células cancerígenas que son resistentes a un medicamento en
particular:Mientras que se piensa que la mayoría de los cánceres se generar de una sóla
célula precursora, sería un error ver un tumor como si consistiera de una colección de
células idénticas- Uno de los distintivos de cáncer es el incremento en la inestabilidad
genética y las tasas de mutación. Estos cambios significan que no todas las células en
división adquieren cambios genéticos (mutaciones) a una tasa alta. Prácticamente, esto
significa que las células en un tumor, aunque similares, NO son idénticas. Cuando se
expone a un medicamento de cáncer, esas células que son sensibles a los efectos de los
medicamentos mueren. Aquellas que son resistentes sobrevivirán, y se multiplicarán. El
resultado es el crecimiento de nuevo de un tumor que no es sensible al medicamento
original. Varias razones para la existencia del medicamento para las células iniciales
resistentes en el tumor original se describen en las siguientes secciones. Por esta razón,
y otras, los medicamentos de la quimioterapia se dan en combinación. Si bien la
probabilidad de que una célula de un tumor en particular resistente a varios
medicamentos, especialmente aquellos que atacan varios procesos celulares, es poco
probable que el gran número de células en un tumor hacen de ello una posibilidad real. El
proceso de matanza celular y el re-creciemiento de células es mostrado en la animación
de abajo.[3]
Amplificación de Genes
Como se describió en las secciones anteriores, los medicamentos de cáncer trabajan con
una variedad de mecanismos. ¿Cómo es que las células cancerígenas se vuelven
resistentes a estos diferentes medicamentos? Abajo se encuentra una lista de las formas
más comunes en las que las células cancerígenas pueden evitar la muerte celular en la
quimioterapia y otros tratamientos.
Expresión aumentada de las proteínas de destino: Algunos medicamentos de cáncer,
como el metotrextato, son diseñados para inhibir ciertas enzimas en caminos clave que
controlan el crecimiento celular y su división. La expresión aumentada (transcripción) del
gen que controla los niveles de la molécula de destino puede causar un incremento en la
cantidad de esa molécula de destino en la célula. Ya que la concentración de los
medicamentos en la célula se limita por la dosis que puede ser dada, el incremento de las
moléculas de destino significa que muchos de los destinos no se afectaron por el
medicamento. Existen demasiados para el número de molélculas presentes. En la
animación de abajo puede ver que en la primer situación, todas las moléculas "de
destino" (verde) son encontradas por el medicamento (rojo). En la segunda situación, hay
demasiadas moléculas de destino presentes. En una célula esto significaría que la
efectividad del medicamento bajaría, tal vez hasta un punto en el que no puede evitar el
crecimiento anormal de la célula. [3]
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Un mecanismo por el que la expresión de los genes de destino pueden elevarse es a
través del proceso de amplificación de genes. Este proceso involucra la replicación
selectiva de una regiónde un cromosoma. Este proceso puede ser repetido muchas
veces, haciendo muchas copias de una región en particular. La amplificación de genes se
representa en un diagrama abajo. La replicación normal se muestra en la izquierda y la
amplificación de una porción del cromosoma se muestra en la derecha.
Los genes dentro de la porción amplificada del coromosoma, cada una puede ser
transcrita, llevando a producción de una gran cantidad de proteínas codificadas por esos
genes.[3][1]
Resitencia Múltiple a los Medicamentos
Fallas en la introducción de medicamentos en la célula y/o rechazo del
medicamento: Existen muchas razones de porque las drogas no pueden alcanzar niveles
terapéuticos dentro de las células cancerosas. Uno de los problemas más frecuentes es
la amplificación de un gen comúnmente llamado MDR1, cuyas siglas en ingles
representan Resistencia a Múltiples Drogas. Otro nombre común para las proteína que
codifica este gen es el de P- glicoproteína. Este gen codifica una larga proteína de una
transmembrana que tiene la habilidad de: a) detener ciertas drogas (medicamentos) de
entrar a las células y b) rechazar drogas desde las células una vez que han entrado. La
combinación de estas capacidades hace a la proteína MDR muy efectiva en reducir las
concentraciones intracelulares de una gran variedad de agentes de quimioterapia.
Mientras que las funciones normales de esta proteína no tienen ninguna relación con los
agentes de la quimioterapia, es muy común que sea el motivo del fallo de los
medicamentos. La prevención de la entrada y el rechazo son representadas en el
esquema siguiente. [1]
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La importancia de la resistencia a las drogas mediada por el MDR está subrayada por el
hecho de que varias drogas han sido diseñadas para inhibir la actividad de esta proteína,
que actualmente se encuentra en investigación. [4] Además, esta proteína está siendo
examinada así como una terapia génica que podría ser utilizada para aumentar la
tolerancia los medicamentos en individuos sometidos a quimioterapia. El gen MDR está
siendo insertado en las células madres de la médula ósea que induce a tener menor
susceptibilidad a los efectos dañinos de los medicamentos y permite al paciente tolerar
dosis más altas de drogas quimioterapéuticas. Se espera que los mayores niveles de
medicamentos aumente la eficiencia en la erradicación del cáncer .[5]
Para aprender mas acerca de MDR, visite OMIM.
Barrera Sangre-Cerebro
Dependiendo del tamaño y de la localización del tumor, es posible que los tratamientos
utilizados no puedan acceder su objetivo, las células malignas. En los tumores de gran
tamaño, la porción central puede ser difícil de alcanzar debido al flujo sanguíneo limitado
en el tumor. Es diferente el problema encontrado al tratar con los cánceres localizados en
la cavidad craneal (cerebral). El cerebro es suministrado con nutrientes por una red de
vasos sanguíneos. Estos vasos están diseñados de una manera diferente a los de la
mayoría del sistema circulatorio. Los cambios en estos vasos sanguíneos dificultan el
paso de diferentes tipos de moléculas y ser introducidas en el espacio que rodea el
cerebro. El movimiento restringido de estas moléculas a través de los vasos sanguíneos
es llamada barrera sanguínea cerebral. Por esta razón, ciertas drogas no son efectivas en
contra de tumores cerebrales. El proceso selectivo de movimiento a través de la barrera
sanguínea cerebral se muestra a continuación.[3]
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Cambios en las Moléculas de Destino
La molécula objetivo ya no está presente: Es posible que el objetivo de un tratamiento
en particular se pierda durante la progresión del desarrollo del cáncer. Un ejemplo sería la
pérdida del receptor de estrógeno (ER) de células cancerígenas de los senos o de los
ovarios. Este cambio en teoría haría que el uso del tamoxifeno, un medicamento antiestrógeno, sea menos eficaz. La pérdida de ER de estas células es un indicador de que
las células ya no son dependientes de la presencia de estrógeno como un estimulador del
crecimiento. Por esta razón, el estado de ER se determina frecuentemente durante la fase
inicial del diagnóstico de cáncer de mama o de ovarios.[3]
La molécula objetivo es alterada: La mutación de los genes en las células cancerígenas
es común. La exposición a los medicamentos de la quimioterapia pueden matar células
que tienen una versión normal de un objetivo en particular, sin afectar a aquellas que han
adquirido una versión del gen modificado. Miendras que la versión ligeramente alterada
del gen puede funcionar aún en la célula, no puede ser inhibida más por el medicamento
en particular. El proceso es representado abajo.[3]
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Un ejemplo del proceso de arriba es la selección de la resistencia a los medicamentos en
los pacientes tratados con el inhibidor de la quinasa Gleevec®. Investigaciones recientes
han identificado mutaciones específicas en los genes objetivo que hacen la resistencia de
la proteína al medicamento.[6]
1.
2.
3.
4.
5.
6.
a. b. c. d. e.
Bredel M, Zentner J. "Brain-tumour drug resistance: the bare essentials." Lancet Oncol (2002). 3(7): 397-406. [
PUBMED]
Physician's Desk Reference, 56th ed., 2002. Medcial Economics: Thomson Healthcare.
a. b. c. d. e. f. Gottesman MM. "Mechanisms of cancer drug resistance." Annu Rev Med (2002). 53: 615-27. [PUBMED]
Xenova Group. Tariquidar. (August 2002) [http://www.xenova.co.uk/dc_xr9576.html]
Carpinteiro A, Peinert S, Ostertag W, Zander AR, Hossfeld DK, Kuhlcke K, Eckert HG, Baum C, Hegewisch-Becker S.
"Genetic protection of repopulating hematopoietic cells with an improved MDR1-retrovirus allows administration of
intensified chemotherapy following stem cell transplantation in mice." Int J Cancer (Apr 10 2002). 98(5):785-92. [PUBMED]
Shah NP, Nicoll JM, Nagar B, Gorre ME, Paquette RL, Kuriyan J, and Sawyers CL. "Multiple BCR-ABL kinase domain
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chronic myeloid leukemia." Cancer Cell (August, 2002). 2(2): 117-125. [PUBMED]