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RESPUESTA MESA DE AYUDA PAMI N°126: Test para el análisis de la actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) en pacientes que reciben tratamiento con 5-fluoruracilo. PATOLOGÍA: Cancer colorrectal en tratamiento con 5-Fluoruracilo TECNOLOGÍA: Análisis de la actividad de la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD) ÁREA: Cáncer FECHA: 01 de octubre de 2014 CASO DE CONSULTA Mujer de 64 años que padece cancer de colon por lo que fue operada en el 2011 (hemicolectomía izquierda ampliada + omentectomía con transverso anastomosis en T). Presenta diagnóstico de adenocarcinoma de colon moderadamente diferenciado, infiltrante, en estadio T3 N0 M0= IIb M=0. Por estadificación con ganglios insuficientes se le indicó quimioterapia adyuvante (5- FU + LV). Completó un ciclo con toxicidad severa por 5-FU, con aislamiento por inmunosupresión. La paciente se negó a continuar el tratamiento y actualmente, recidiva el tumor en la región retroperitoneal. Tecnología Solicitada: Estudio genético OncoGuide DPD® (búsqueda de deficiencia de dihidropirimidina deshidrogenasa). Motivo que promueve la consulta: Conocer la implicancia del test sobre el tratamiento oncológico. RESPUESTA El 5-fluoruracilo (5FU) es utilizado en pacientes con cancer colorrectal avanzado, como monoterapia o asociado a otras drogas. Lamentablemente, esta droga se asocia a toxicidad grave (Grado III y IV) en el 20 al 30% de los casos. El 5FU es inactivo, y debe metabolizarse en nucleótidos activos, responsables de su acción antitumoral, en el hígado y en las células tumorales. Más del 80% del 5FU administrado es catabolizado por la dihidropirimidina deshidrogenasa (DPD), siendo ésta la enzima inicial y limitante de su catabolismo, por lo que la deficiencia de esta enzima se relaciona con mayor toxicidad del 5FU. La deficiencia completa (homocigotas) de DPD es rara (0,2%), mientras que la deficiencia parcial (heterocigotas) se presenta en el 3 al 5% de la población. Se han identificado más de 55 variantes genéticas, aunque la mayor parte de ellas no tienen consecuencias funcionales en la actividad enzimática. El polimorfismo más común en el gen DPYD es la variedad intrónica IVS14+1G>A (DPYD*2A) que introduce una mutación en un lugar de splicing provocando que no se traduzca el exón. Dicha mutación identifica al alelo DPYD*2A, y explica el 40-50% de los pacientes con actividad reducida de la DPD. Este polimorfismo lleva a la síntesis de una proteína no funcional. Se ha propuesto que la toxicidad del 5FU podría predecirse detectando los polimorfismos del gen DPYD y de esta forma, se podría “guiar” las dosis de 5FU o la elección de otro tratamiento. De este concepto se desprende el nombre de los test de detección de deficiencia de la DPD en sangre periférica, como el TheraGuide®. Estos test utilizan amplificación por PCR para la detección del polimorfismo en el gen DPYD. Algunos test también detectan polimorfismos de otros genes que codifican para otras enzimas, implicadas en el metabolismo del 5FU como el gen de la timidilato sintetasa (gen TYMS) y el gen de la metil-n-tetrahidrofolato reductasa (gen MTHFR). OncoGuide® es una línea comercial producida por la empresa Argenomics que incluye diferentes paneles de detección de genes y marcadores moleculares para distintos tipos de cáncer, uno de los cuales es el OncoGuide DPD®. Tendría el mismo concepto de guiar las conductas terapéuticas de acuerdo a los resultados de estos test. Se han encontrado algunos estudios retrospectivos con escasos pacientes que evaluaron la sensibilidad especificidad del test de detección del gen DPYD en pacientes con cancer colorrectal que recibieron 5FU desarrollaron toxicidad. Al menos dos estudios prospectivos evaluaron diferentes mutaciones en el gen DPYD consideraron otras variables que influyen sobre el rendimiento del test como la raza, el sexo, ser homocigota heterocigota y la utilización concomitante de acido fólico junto al 5FU, entre otras variables. y y y o Un estudio retrospectivo analizó muestras de sangre de 68 pacientes con cancer colorrectal y una media de edad de 67 años, para conocer como la detección de polimorfismo en los genes DPYD, TYMS y MTHFR podrían predecir la toxicidad. La toxicidad temprana (en el 1° o 2° ciclo de tratamiento) estuvo presente en el 35% (24/68) de los pacientes y el 13% (9/68) mostró toxicidad grado III y IV. Dos pacientes fueron heterocigotas para DPYD*2A y uno de ellos tuvo toxicidad grado II. Esto representó una sensibilidad del 4% y una especificidad del 97%, con un RR 2, p=0,03). Otra variante del gen DPYD (c1896 DPYD C/T) se detectó en cuatro pacientes, dos de ellos experimentó toxicidad grado IV. Esto determinó una especificidad del 98% y una sensibilidad del 13% con un RR 6, p= 0,01). Los autores concluyeron en que la exacta determinación de variantes DPYD y sus efectos sobre la actividad de la DPD, aun no se han determinado. Consideraron que el estudio de la mutación de DPYD*2A, es insuficiente y generaría muchos falsos negativos. Varios estudios retrospectivos analizaron combinaciones de diferentes mutaciones en el gen DYPD logrando una sensibilidad del 8% y una especificidad del 100% para detectar toxicidad. La tendencia de la investigación actual es lograr un test que pueda detectar mayor cantidad de polimorfismo en el gen DPYD y analizar combinarlo con el análisis de otros genes. Un estudio prospectivo con 683 pacientes con cancer colorrectal tratados con 5FU evaluó la sensibilidad y especificidad del gen DPYD IVS14+1G>A y otras variables que influyeron sobre este test. La prevalencia de eventos adversos graves (grado III y IV) fue del 16,1%, con 63 mujeres afectadas (21%) y 47 varones (12,3%), OR 1,9; (IC95% de 1,26 a 2,87; P=0,002). La sensibilidad fue de 5,5% con un valor predictivo positivo del 46%. El polimorfismo del DPYD*2A se encontró en 13 pacientes heterocigotas y estuvo asociado significativamente a toxicidad como mucositis y leucopenia. La detección del DPYD*2A estuvo fuertemente asociada al sexo. De los seis portadores del gen defectuoso con toxicidad severa, cinco eran hombres y de los siete portadores del gen defectuoso que no desarrollaron toxicidad, seis eran mujeres. Por lo tanto, los heterocigotas para la mutación DPYD*2A tuvieron mayor incidencia de toxicidad en los hombres con un OR 39,9 (IC95% 4,5 a 350; p=0,0001) y no en las mujeres con un OR 0,62 (IC95% 0,07 a 5,3; p=1,0). Los autores concluyeron que la utilidad de la detección del alelo DPYD*2A tiene un impacto limitado en la predicción de pacientes con riesgo de desarrollar toxicidad y que este riesgo es menos predecible en las mujeres. El consenso de la Fundación de Ciencias europea y la Universidad de Barcelona (2010) no recomienda el rastreo de polimorfismo del gen DPYD para identificar pacientes con riesgo de desarrollar toxicidad con 5FU antes del inicio de la quimioterapia, aunque los expertos coinciden que la detección debería considerarse en aquellos pacientes que tuvieron eventos severos de toxicidad demostrada. En este consenso se postula que además de evitar exponer a los pacientes a eventos adversos, el bajo costo del test podría evitar costos mayores asociados a las complicaciones, como internaciones, uso de antibióticos de amplio espectro, etc., pero esto no ha sido demostrado con evidencia científica. Los sistemas de cobertura privada de EE.UU no cubren los test genéticos para la detección de déficit de DPD, ni de otras enzimas relacionadas con la toxicidad del 5FU. Los sistemas de cobertura pública del Reino Unido, Canadá y Australia no hacen mención de esta tecnología. En la decisión de cobertura, deberá tenerse en cuenta que si bien existe evidencia sobre la precisión (accuracy) del test de detección de polimorfismo genético DPYD para diagnosticar pacientes con riesgo de toxicidad al 5FU, el test ha demostrado poca utilidad para predecir el riesgo de toxicidad, sobre todo en pacientes de sexo femenino. Además no hay estudios que hayan evaluado la utilidad del test en la práctica clínica ni la costo-efectividad. Referencias seleccionadas: 1. Omura K. Clinical implications of dihydropyrimidine dehydrogenase (DPD) activity in 5-FU-based chemotherapy: mutations in the DPD gene, and DPD inhibitory fluoropyrimidines. Int J Clin Oncol. 2003; 8:132-8. 2. Mounier-Boutoille H, et al. Lethal outcome of 5-fluorouracil infusion in a patient with a total DPD deficiency and a double DPYD and UTG1A1 gene mutation. Br J Clin Pharmacol. 2010;70(2): 280-3. 3. Practical recommendations for pharmacogenomics based prescription: 2010 ESF–UB Conference on Pharmacogenetics and Pharmacogenomics. Pharmacogenomics (2011) 12(1), 113–124. 4. Schwab M, Zanger UM, Marx C et al. Role of genetic and nongenetic factors for fluorouracil treatment-related severe toxicity: a prospective clinical trial by the german 5-FU toxicity study group. J. Clin. Oncol. 26(13), 2131–2138 (2008). 5 MH Kristensen, et al. Variants in the Dihydropyrimidine Dehydrogenase, Methylenetetrahydrofolate Reductase and Thymidylate Synthase Genes Predict Early Toxicity of 5-Fluorouracil in Colorectal Cancer Patients. The Journal of International Medical Research. 2010; 38: 870 – 883. 6. MC van Staveren, et al. Evaluation of predictive tests for screening for dihydropyrimidine dehydrogenase deficiency. The Pharmacogenomics Journal 2013.13, 389–395. 7. OncoGuide. Tecnologías disponibles, farmacogenómica y farmacogenética. Disponible en: http://argenomics.com/marcadores-moleculares/ ATENCIÓN: Esta es una evaluación rápida preliminar realizada en el contexto del Convenio de Asistencia Técnica entre la Facultad de Medicina de la Universidad de Buenos Aires (Maestría en Efectividad Clínica) y el Instituto Nacional de Servicios Sociales para Jubilados y Pensionados (INSSJP). En caso de ser necesario se recomienda ampliar la información mediante la solicitud de un informe técnico.