Download Diapositiva 1 - Abordaje Multidisciplinar del Cáncer

Cetuximab: mucho más que un estándar en
cáncer de cabeza y cuello
Alfonso Berrocal
Hospital General Valencia
Indicaciones terapéuticas
• Cetuximab está indicado para el tratamiento de pacientes
con cáncer de células escamosas de cabeza y cuello
• En combinación con radioterapia para la enfermedad
localmente avanzada.
• En combinación con quimioterapia basada en platino,
para la enfermedad recurrente y/o metastásica.
http://www.ema.europa.eu/docs/es_ES/document_library/EP
AR_-_Product_Information/human/000558/WC500029119.pdf
Enfermedad localmente
avanzada
Esquema de manejo del paciente
¿Cual de estas afirmaciones es falsa?
• La quimio-radioterapia con cisplatino trisemanal ha
demostrado eficacia en un gran numero de ensayos pero
asocia importante toxicidad
• La administración de cisplatino semanal permite reducir
toxicidad y mantener la eficacia
• La quimio-radioterapia con cetuximab no incrementa
toxicidad respecto a radioterapia sola excepto a nivel
cutáneo
• No hay diferencia en la frecuencia y gravedad de mucositis
entre radioterapia sola y con cetuximab
Quimio-radioterapia con Cisplatino
• La quimioradioterapia con cisplatino se asocia a aumento de
supervivencia respecto a radioterapia sola1
• Sin embargo la toxicidad de este tratamiento no es despreciable2
1.Pignon JP, et al. Radiother Oncol 2009;92:4–14
2.AdelsteinDJ, et al. J ClinOncol2003;21:92–98
¿Es una alternativa el Cisplatino semanal?
Espeli V, et al. Oral Oncol 2012;48:266–271
¿Es una alternativa el Cisplatino semanal?
Espeli V, et al. Oral Oncol 2012;48:266–271
Solo hay evidencia para tres esquemas
NCCN
category8
Regimen
Dose / Schedule
Cisplatin
100 mg/m2 q3w1
1
40 mg/m2 qw2
2B
Carboplatin
20 mg/m2 d1–5 q4w3
None
6 mg/m2 d1–5 qw4
None
4 mg/m2 d1–4 qw5
None
100 mg/m2 qw5
None
25 mg/m2 d1–5 qw4
None
Carboplatin + 5-FU
Carboplatin: 70 mg/m2 +
5-FU: 600 mg/m2 d1–4, q3w6
1
Cetuximab
400 mg/m2 loading dose
250 mg/m2 qw7
1
1. Adelstein DJ, et al. J Clin Oncol 2003;21:92–98; 2.Tsan Dl, et al. Radiat Oncol 2012;7:215;
3. Hugenin P, et al. J Clin Oncol 2004;22:4665–4673; 4. Jeremic B, et al. J Clin Oncol
2004;22:3540–3548; 5. Homma A, et al. Cancer J 2004;10:326–332; 6. Denis F, et al. J Clin Oncol
2004;22:69–76; 7. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578; 8. NCCN Guidelines: Head
and Neck Cancers V2 2014
Quimio-radioterapia con Cetuximab
1.Bonner JA, et al. N EnglJ Med 2006;354:567–578
2.Bonner JA, et al. Lancet Oncol2010;11:21–28
Quimio-radioterapia con cetuximab
Control locorregional 14.9 meses vs 24.4 meses
Supervivencia global 29.3 meses vs 49 meses
Bonner JA et al. N Engl J Med 2006;354:567-78
Toxicidad limita el cumplimiento terapéutico
• ~50% de los pacientes pueden recibir los 3 ciclos planeados de
cisplatino1,2
• Si se realiza quimioterapia de inducción con TPF el cumplimiento es
menos con un 38% recibiendo 3 ciclos de cisplatino3
1. Bernier J, et al. N EnglJ Med 2004;350:1945–1952
2. EspeliV, et al. Oral Oncol2012;48:266–271
3. BrömmeJO, et al. StrahlentherOnkol, 2013;189:618–624
Cetuximab no limita el cumplimiento terapéutico
Bonner JA, et al. N EnglJ Med 2006;354:567–578
CDDP incrementa mortalidad por tratamiento
No. of
deaths
Time of occurrence,
years
Median (range)
Treatment
30
0.3 (0.03–3.4)
Disease
88
1.5 (0.3–8.6)
Comorbidities
41
1.9 (0.07–8.8)
Second primary
18
3.5 (1.5–10.1)
Unknown
20
5.1 (1.1–9.5)
Cause of death
Argiris A, et al. Clin Cancer Res 2004;10:1956–1962
Cetuximab no incrementa toxicidad tardía
1. Bonner JA, et al. N Engl J Med 2006;354:567–578;
2. Lefebvre JL et al. J Clin Oncol 2013;31:853–859;
3. Taberna M, et al. ICHNO 2013 (Abstract No. PO-081);
4. Erbitux SmPC, 06/2014
Cetuximab aumenta linfocitos T reactivos a EGFR
Asociación cetuximab-ipilimumab
• Tratamiento con cetuximab incrementa el numero de T-reg
con expresión de CTLA-4
• CTLA-4 T-reg se correlacionan inversamente con la
actividad funcional de las células NK intratumorales
• CTLA-4 T-reg se correlaciona inversamente con pronostico
de SCCHN
• Ipilimumab es capaz de aumentar la actividad NK sobre Treg
• La adición de Ipilimumab a cetuximab
• Es capaz de mejorar la inmunidad frente a tumor
• Potencia efecto de cetuximab
RL Ferris. Cancer Res 2015: Published OnlineFirst April 1,
2015; doi: 10.1158/0008-5472.CAN-14-2788
Ensayos en localmente avanzado
• A Phase Ib Trial of Concurrent Cetuximab (ERBITUX®)
and Intensity Modulated Radiotherapy (IMRT) With
Ipilimumab (YERVOY®) in Locally Advanced Head and
Neck Cancer
• Ipilimumab, Cetuximab, and Intensity-Modulated Radiation
Therapy in Treating Patients With Previously Untreated
Stage III-IVB Head and Neck Cancer
clinicaltrials.gov Feb 2015
Enfermedad recurrente y
metastásica
Esquema de manejo del paciente
Ensayo EXTREME
N=442
R/M SCCHN
QT
• Prior CT
• KPS (<80 vs ≥80)
QT +
Erbitux
Erbitux
hasta PD
Cisplatino (100 mg/m2 IV, día 1) o Carboplatino (AUC 5, día 1) + 5-FU (1000 mg/m2 IV, días 1–4)
Cada 3 semanas hasta 6 ciclos
Objetivo primario: Supervivencia global.
Objetivos secundarios: SLP, Tasa Respuesta y Seguridad
Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127
EXTREME resultados globales
Worsening Symptoms
10
Problems with reduced sexuality
5
-10
CT + Erbitux
CT alone
-2.64
-0.43
-9.98
+0.24
-7.81
Speech problems
Pain
-5
-2.55
Social eating problems
Swallowing problems
0
+4.37
Problems with social contact
Sense problems
Improving Symptoms
+1.33
-2.60
+4.42
-9.17
+5.21
-9.99
+3.51
P=0.0162
P=0.0027
Vermorken JB, et al. N Engl J Med 2008;359:1116–1127
Mesía R et al. Ann Oncol 2010;21:1967–1973
¿Cual de estas afirmaciones es cierta?
• La toxicidad a largo plazo limita el mantenimiento con
cetuximab
• La toxicidad cutánea de alto grado (3-4) afecta al 15% de
los pacientes en mantenimiento
• La toxicidad a largo plazo se ve reducida durante el
mantenimiento con cetuximab
• La diarrea es una complicación muy frecuente en el
tratamiento de mantenimiento
Supervivencia a 5 años EXTREME
1.VermorkenJB, et al. N EnglJ Med 2008;359:1116–1127
2.VermorkenJB, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract No. 6021)
Toxicidad a largo plazo del mantenimiento
Bossi P, et al. Head Neck 2013;35:1471–1474
VermorkenJB, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract No. 6021)
¿Cual de estas afirmaciones es cierta?
• Diferentes estudios utilizando el esquema EXTREME han
demostrado intensidades de dosis muy dispares
• El numero de ciclos de quimioterapia puede ser inferior a
seis
• No hay evidencias para incorporar los taxanos en la
quimioterapia con cetuximab
• La quimioterapia se debe administrar hasta la máxima
respuesta
Esquema GORTEC 2008-03
*Cetuximab administered every 2 weeks at 500 mg/m in the maintenance phase (Note: Off-label use)
2
GuigayJ, et al. Oral presentation at ASCO 2012 (Abstract No. 5505)
Estudio observacional DIRECT
*Patients could move to cetuximab maintenance therapy after <6 cycles // **Administration every 2 weeks allowed (off-label use)
• Evaluación en vida real del esquema Extreme
• 154 pacientes de 53 centros Franceses
• Objetivo primario: Evaluar el % de pacientes que reciben
una IDR de cetuximab superior al 80%
GuigayJ, et al. Poster presented at ESMO 2014 (Abstract No 996P)
Intensidad de dosis relativa del tratamiento
*Based on % of patients receiving >80% of planned cetuximab dose // **RDI of all patients // On average, 4–5 cycles of cetuximab + CT
were received rather than the maximum of 6
La elevada intensidad de dosis indica elevado
cumplimiento terapéutico
1.VermorkenJB, et al. N EnglJ Med 2008;359:1116‒1127
2.GuigayJ, et al. Oral presentation at ASCO 2012 (Abstract No. 5505)
3.GuigayJ, et al. Poster presented at ESMO 2014 (Abstract No. 996P)
Numero de ciclos de quimioterapia necesarios
El mantenimiento se puede iniciar tras seis o menos ciclos de quimioterapia
1.VermorkenJB, et al. N EnglJ Med 2008;359:1116‒1127
2.Vermorken JB, et al. Poster presented at ASCO 2014 (Abstract No. 6021)
3.GuigayJ, et al. Poster presented at ESMO 2014 (Abstract No. 996P)
4.GuigayJ, et al. Oral presenteationat ASCO 2012 (Abstract No. 5505)
Conclusiones
• Cetuximab es un estándar en el tratamiento del cáncer de
cabeza y cuello localmente avanzado y recurrente y
metastásico
• En la enfermedad localmente avanzada se asocia a
menores toxicidades y mejor cumplimiento terapéutico
• Desde el punto de vista teórico presenta mejores
posibilidades para la combinación con inmunoterapia
• En la enfermedad metastásica el tratamiento de
mantenimiento no se asocia a incremento de toxicidad
• En la enfermedad metastásica posiblemente se puede
reducir el numero de ciclos de quimioterapia son
comprometer los resultados