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SOCIEDAD
Premio Promega Biotech Ibérica
Neuronas, glucosa y estrés oxidativo
E
s bien sabido que las neuronas son
ávidas consumidoras de ATP y dependen obligatoriamente de la fosforilación oxidativa para desarrollar correctamente su función de neurotransmisión,
además de mantener su propia supervivencia. Resultados anteriores de nuestro
grupo demostraron que, ante una disfunción mitocondrial, las neuronas son incapaces de compensar su carga energética celular mediante el aumento de la
velocidad de la vía glucolítica –que es lo
que hacen sus vecinas células, los astrositos–.1 Esta incapacidad confiere a las
neuronas una enorme vulnerabilidad
energética. El por qué las neuronas no
muestran este beneficioso acoplamiento
metabólico (mitocondria-glucólisis) se ha
mantenido desconocido hasta ahora. Las
neuronas expresan una escasísima actividad del enzima denominado 6-fosfofructo-2-quinasa-2/fructosa-2,6-bifosfatasa (isoforma 3 o Pfkfb3), el encargado
de sintetizar fructosa-2,6-bifosfato, el
efector alostérico positivo más potente de
la fosfofructoquinasa-1.
En este trabajo2 se muestra que la
proteína (no así el mRNA) de la Pfkfb3
es indetectable, se acumula en respuesta
a la inhibición del proteosoma y, por tener un motivo KEN, es un sustrato de la
E3 ubicuitina ligasa APC/C (anaphasepromoting complex/cyclosome), y su adaptador Cdh1, para su ubicuitilación. De
hecho, la expresión del adaptador Cdh1
es muy elevada en las neuronas, incluso
en estadios terminales de diferenciación
(posmitóticos).3 Mediante experimentos
de RNA de interferencia encontramos
que el silenciamiento de Cdh1 es suficiente como para estabilizar la proteína
Pfkfb3 en las neuronas y dotarlas de una
robusta velocidad glucolítica. Los astrocitos, en cambio, expresan de forma natural bajos niveles de Cdh1, lo que les
permite expresar Pfkfb3 profusamente y,
así, una mayor tasa glucolítica. De hecho, la sobreexpresión de Cdh1 en
astrocitos es suficiente como para disminuir drásticamente su velocidad glucolítica.
Un dato adicional de esta contribución es que, al incrementar la tasa glucolítica neuronal mediante sobreexpresión
de Pfkfb3, las neuronas muestran un
fenotipo apoptótico, que descubrimos
estar provocado por estrés oxidativo. Buscando una respuesta a este fenómeno encontramos que, como consecuencia del
aumento glucolítico, la velocidad de la
vía de las pentosas-fosfato disminuyó dramáticamente, y consigo su conocida capacidad de regeneración de NADPH, es
decir, el cofactor necesario para la regeneración del antioxidante glutatión. Por
lo tanto, estos resultados sugieren que las
neuronas prefieren utilizar glucosa para
protegerse del estrés oxidativo, incluso a
expensas de una menor utilización para
fines bioenergéticos.
Si las neuronas utilizan la glucosa
para defenderse del estrés oxidativo,2 cabe
preguntarse de dónde obtienen entonces
la energía. Los astrocitos, íntimos vecinos
de las neuronas y de la microvasculatura
cerebral, metabolizan a gran velocidad
la glucosa que captan de la sangre. Para
ello, la proteína quinasa dependiente de
5’-AMP (AMPK) se encarga de mantenerles activa la Pfkfb3, proporcionándoles una robusta actividad glucolítica.1
Además, la retirada de glutamato del espacio sináptico, que realizan los astrocitos
para hacer posible la neurotransmisión,
está acoplada –a través de un mecanismo
bioenergético– a la activación de la
glucólisis.4 Así, de la glucólisis obtienen
los astrocitos el ATP que necesitan para
mantener su potencial de membrana
mitocondrial, en especial durante crisis
bioenergéticas.1 Para recuperar el NAD+
que se reduce durante la glucólisis, el
piruvato formado se convierte en lactato,
que se libera al medio extracelular, de
donde es captado por las neuronas. Las
neuronas lo reconvierten en piruvato para
usarlo como fuente de energía en la
mitocondria.4 Así, el metabolismo preferentemente glucolítico de los astrocitos
coopera con las neuronas permitiendo que
destinen la glucosa para fines antioxidantes y protegerles de la apoptosis.2
En resumen, nuestro trabajo demuestra que la Pfkfb3 parece ser una
nueva diana de APC/C-Cdh1. Teniendo
en cuenta la relevancia de la Pfkfb3 en el
control de la glucólisis, y de ésta en la
proliferación celular, pensamos que, además, nuestros resultados pueden tener
implicaciones más allá del mero control
glucolítico neuronal. #
Ángel Herrero Méndez
DEPARTAMENTO DE BIOQUÍMICA Y
BIOLOGÍA MOLECULAR
UNIVERSIDAD DE SALAMANCA
Notas
1
2
3
4
Almeida A., Moncada S., Bolaños J.P.:
«Nitric oxide switches on glycolysis
through the AMP protein kinase and 6phosphofructo-2-kinase pathway». Nature
Cell Biol 2004; 6 (1): 45-51.
Herrero-Méndez A., Almeida A.,
Fernández E., Maestre C., Moncada S.,
Bolaños J.P.: «The bioenergetic and
antioxidant status of neurons is controlled
by continuous degradation of a key
glycolytic enzyme by APC/C–Cdh1».
Nature Cell Biol 2009; 11: 747-752.
Almeida A., Bolaños J.P., Moreno S.:
«Cdh1/Hct1-APC is essential for the
survival of postmitotic neurons.» J Neurosci
2005 Sep 7; 25 (36): 8115-21.
Pellerin L., Bouzier-Sore A.K., Aubert A.,
Serres S., Merle M., Costalat R.,
Magistretti P.J.: «Activity-dependent
regulation of energy metabolism by
astrocytes: an update». Glia 2007; 55 (12):
1251-1262.
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SEBBM 165 | Septiembre 2010