Download Opciones terapéuticas recaídas

Análisis de los tratamientos de las recaídas en el Reino Unido
Publicado: 15 de feb. 2013 12:00 PM PST
Avanzar por el camino de una recaída del neuroblastoma es un reto para todos los padres,
independientemente de su ubicación. Sin embargo, el tratamiento tras la recaída suele verse determinado, al
menos en un primer momento, por las opciones disponibles en el entorno local y las actitudes
predominantes, que son diferentes en cada país y en cada centro, e incluso entre cada oncólogo en concreto.
En 2011, Gesellschaft für Pädiatrische Onkologie und Hämatologie (GPOH), el grupo de investigación
alemán, publicó los resultados de un estudio en el que se demostró que, en un subgrupo de pacientes que
respondieron a una quimioterapia de rescate y se sometieron a un segundo autotrasplante de células madre
hematopoyéticas (ATHP), la posibilidad de supervivencia a largo plazo justificaba un tratamiento de
segunda línea intensivo (1).
El Dr. John Maris, Jefe de Oncología en el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP por sus siglas en
inglés, Hospital para Niños de Filadelfia) y experto destacado de la investigación sobre el neuroblastoma,
asume una perspectiva en cierto modo diferente: «Al contrario que en el método aplicado en el momento del
diagnóstico inicial, donde la prioridad es ofrecer un tratamiento intensivo en el período más corto posible, la
estrategia para las recaídas debe centrarse en el neuroblastoma como enfermedad crónica que, a menudo,
puede tratarse durante varios años.» (2)
En el Reino Unido, la recaída del neuroblastoma se ha venido tratado históricamente con una combinación
de quimioterapia y radioterapia con fines exclusivamente paliativos. En los últimos tiempos se han ido
desarrollando diferentes tipos de tratamiento, que abarcan la quimioterapia de rescate, la radioterapia y la
cirugía, el tratamiento con
131I-MIBG
y el tratamiento con el anticuerpo monoclonal ch14.18 con
aldesleukina-2 (IL-2) por vía subcutánea e isotretinoína (13-cisRA) por vía oral. En este artículo se describen
los diferentes elementos del tratamiento de las recaídas en el Reino Unido, la existencia de ensayos clínicos
abiertos en las fases iniciales y los posibles planes de futuro.
Quimioterapia
En la mayoría de los casos de recaída metastásica, en el Reino Unido los pacientes recibirían al principio un
tratamiento con una de las dos combinaciones de quimioterapia siguientes: topotecán, vincristina y
doxorrubicina (TVD) o temozolomida e irinotecán (TEM/IRN). La elección entre una de las dos estará
determinada en ocasiones por los antecedentes terapéuticos del paciente. Por ejemplo, en el protocolo de
referencia del SIOPEN, la resistencia a la quimioterapia antineoplásica de inducción conlleva en un principio
la administración de ciclos de TVD, de modo que en una recaída posterior sería más probable la elección de
la TEM/IRN si no se ha utilizado antes. No obstante, en el caso de los pacientes que responden al
tratamiento de primera línea, la decisión parece basarse generalmente en las experiencias individuales y del
centro con las dos combinaciones.
Topotecán, vincristina y doxorrubicina
La investigación clínica principal publicada de la TVD corrió a cargo de un grupo italiano en 2003, que llevó
a cabo un estudio en el que se trató a 25 niños, 19 resistentes al tratamiento y 6 con recaída (3). La tasa de
respuesta global fue del 64% y entre los seis pacientes con recaída de la enfermedad hubo tres respuestas
completas (RC), una respuesta parcial (RP), un caso de enfermedad estable (EE) y un caso de progresión de
la enfermedad (PE). El SIOPEN comenzó un nuevo estudio de fase II de la TVD para niños que no
respondieron al tratamiento de primera línea (quimioterapia de inducción rápida COJEC) en el HR-NBL01/E-SIOP, pero hasta ahora no se ha notificado ningún resultado (4).
La TVD se administra durante un período de siete días consecutivos, el topotecán como infusión intravenosa
de 30 minutos los días 1 al 5 y la vincristina y la doxorrubicina administradas por vía intravenosa como
infusión continua durante 48 horas iniciada una hora después del final de la administración del topotecán el
día 5. Los niños que reciban TVD pueden necesitar transfusiones de sangre o de plaquetas, y normalmente
se utiliza G-CSF entre cada ciclo para contrarrestar la neutrocitopenia. Tampoco resulta infrecuente el
ingreso en el hospital para recibir un tratamiento para la neutrocitopenia febril. Las mucositis bucal es la
reacción adversa extrahematológica más frecuente, y la posibilidad de la aparición de cardiotoxicidad
provocada por la doxorrubicina indica que debe efectuarse un ecocardiograma (ECO) a intervalos regulares
mientras el paciente continúa con este tratamiento.
La repetición de los ciclos de TVD, si no existe progresión de la enfermedad ni aparecen efectos adversos
persistentes, suele tener lugar cada tres semanas o cuando el número de plaquetas y neutrófilos supere los
1000 por µl y el de plaquetas las 100 000 por µl.
Temozolomida e irinotecán
En diversos artículos se ha informado sobre el uso de temozolomida e irinotecán para el tratamiento de las
recaídas de diversos tipos de tumores sólidos, entre ellos el neuroblastoma. Los dos fármacos se han
estudiado tanto por separado (5,6,7,8) como en combinación, aplicando dosis y posologías diferentes
(9,10,11,12,13). En estudios como el ANBL0421 (12) se apuntó a que el tratamiento con TEM/IRN podría
utilizarse como quimioterapia fundamental en conjunción con inhibidores y otros fármacos novedosos.
Posteriormente se han comenzado diversos ensayos de fases I y II nuevos en otras partes del mundo en los
que se emplea la TEM/IRN en combinación con bevacizumab (14), temsirolimus o ch14.18 (15), dasatinib y
sirolimús (16) y MLN8237 (alisertib) (17).
Entre las diversas investigaciones se encuentran los estudios de Memorial Sloan-Kettering, en que 12 de
36 pacientes manifestaron signos de regresión de la enfermedad (10) y del Children’s Oncology Group (COG)
en los que 8 de 55 pacientes (44 recaídas, 11 resistentes al tratamiento) presentaron respuestas objetivas
(RC + RP; 12). Cabe destacar como dato interesante que en el único ensayo de fase II documentado existente
sobre la temozolomida en monoterapia se observaron respuestas (RC + RP) en 5 de 25 pacientes
(14 recaídas, 9 pacientes resistentes al tratamiento y 2 con neuroblastoma con amplificación del N-Myc no
metastatizante; 8). Estos resultados son comparables a los obtenidos en los estudios en combinación, con la
salvedad de que apenas se incluyó a un número muy reducido de pacientes.
En el Reino Unido esta combinación se administra normalmente en una pauta ambulatoria de cinco días, la
temozolomida por vía oral seguida de irinotecán en infusión intravenosa de una hora de duración. Las
reacciones adversas frecuentes son mielosupresión grave, náuseas y diarrea. La repetición de los ciclos se
realiza cada tres o cuatro semanas siempre que los pacientes recuperen los números de células suficientes y
se resuelvan los efectos adversos. El tratamiento con TEM/IRN suele ser bien tolerado y se considera, en
general, menos intenso que la TVD en cuanto a su toxicidad. Algunos niños sufren muy pocos efectos
adversos y pueden mantener una calidad de vida excelente. Sin embargo, otros niños pueden padecer
náuseas y diarrea muy intensas y debilitantes.
Habitualmente se prescribe loperamida (Imodium) para la diarrea. El COG apuesta por la administración
continua de antibióticos por vía oral (cefpodoxima o cefixima) como tratamiento profiláctico para los
pacientes que anteriormente habían sufrido episodios intensos de diarrea tras recibir TEM/IRN (12), aunque
no es el procedimiento ordinario en el Rein0 Unido.
Otras opciones
A pesar de que la TVD y la TEM/IRN son las combinaciones de quimioterapia administradas con más
profusión para las recaídas en el Reino Unido y casi con toda certeza se utilizará una de ellas en un principio,
no son las únicas opciones existentes.
El tratamiento en combinación con ciclofosfamida (Cyclo) y topotecán (Topo) ha sido objeto de numerosos
estudios en los EE. UU (18,19,20). En el estudio aleatorizado de fase II del COG sobre Cyclo en combinación
con Topo en comparación con Topo en monoterapia —el más amplio realizado con niños con neuroblastoma
resistente o recurrente— se observaron respuestas (RC [respuesta completa] + RP [respuesta parcial]) en 18
de 57 pacientes (20). La combinación de Cyclo y Topo se utiliza actualmente como quimioterapia principal
en los ensayos clínicos de fase II del Memorial Sloan-Kettering Cancer Center (MSKCC) y el Neuroblastoma
and Medulloblastoma Translational Research Consortium (Consorcio de Investigación Traslacional de
Neuroblastoma y Meduloblastoma o NMTRC; 21,22).
La combinación de Cyclo y Topo se administra típicamente en una pauta ambulatoria durante cinco días
consecutivos. Cada fármaco se administra por separado en forma de infusión intravenosa de 30 minutos
después de administrar antieméticos. Se aporta una hidratación continua entre tres y seis horas y se utiliza
en conjunción con mesna (Uromitexan) por vía intravenosa para prevenir la cistitis hemorrágica, un posible
efecto adverso de la ciclofosfamida. El tratamiento se tolera generalmente bien, aunque los pacientes
necesitan frecuentemente recibir G-CSF y hemoderivados entre cada ciclo. El tratamiento se repite cada tres
semanas o después de recuperar una función medular suficiente y de que se hayan resuelto otros efectos
adversos.
Otras combinaciones quimioterápicas que se han estudiado en ensayos de fase I son la temozolomida con
topotecán (TOTEM) y la vincristina con irinotecán y temozolomida (VOIT; 23, 24). Actualmente existe un
ensayo de fase II de la TOTEM en curso en Europa continental (25).
En un estudio retrospectivo sobre el tratamiento del neuroblastoma resistente al tratamiento o recurrente
con dosis altas de ifosfamida, carboplatino y etopósido (HD-ICE) se notificaron remisiones de la enfermedad
en 14 de 17 nuevos casos de pacientes con recaídas y en 13 de 26 pacientes resistentes al tratamiento (26). El
HD-ICE se asocia mayoritariamente al MSKCC y se administra principalmente allí. Esta pauta
quimioterápica de rescate intensiva no suele utilizarse para tratar el neuroblastoma recurrente en el Reino
Unido.
Es evidente que no hay ninguna combinación quimioterápica que haya mostrado ser superior en general a la
hora de tratar las recaídas. Al igual que con todos los tratamientos, lo que funciona con algunos niños puede
no resultar tan útil para otros. No obstante, en diversos ensayos clínicos que actualmente están incluyendo
niños en varios centros de los EE. UU. se opta preferentemente por la temozolomida y el irinotecán, y en
menor medida por la ciclofosfamida y el topotecán, como quimioterapia fundamental a la que se añaden
luego fármacos experimentales. Ninguno de estos ensayos se está realizando en el Reino Unido actualmente.
Tratamiento con 131I-MIBG
El tratamiento con
131I-MIBG
(metayodobenzilguanidina) puede ser una buena opción terapéutica para
niños que sufren un neuroblastoma con captación alta de MIBG (o con resultado positivo de MIBG), es
decir, que resulta visible en una gammagrafía con MIBG. Los tumores que no absorben MIBG (o con
resultado negativo de MIBG) son raros, aunque se observan con más frecuencia en las recaídas que en el
diagnóstico inicial. El
131I-MIBG
es una radioterapia molecular en la que se emplea la radiación en forma
de fármaco cuya diana es la molécula transportadora de noradrenalina (NET) expresada por el
neuroblastoma. El principio del tratamiento con MIBG es idéntico al de una gammagrafía con MIBG; la
diferencia reside en que el objetivo consiste en liberar una dosis de radiación lo suficientemente alta para
destruir las células del neuroblastoma en el interior del organismo. El
131I-MIBG
se usa para tratar el
neuroblastoma desde hace más de veinte años. Si bien no tiene ningún potencial curativo en sí mismo, su
eficacia está demostrada y ciertamente debe formar parte de una estrategia terapéutica más amplia para las
recaídas.
En el Reino Unido, el tratamiento con
131I-MIBG
se ha consolidado en los últimos años como una parte
fundamental del tratamiento del neuroblastoma recurrente. Los pacientes, después de recibir la
quimioterapia, continuaban el tratamiento generalmente con dos tandas de
131I-MIBG
antes de pasar a
recibir un tratamiento con anticuerpos monoclonales ch14.18.
El 131I-MIBG ha sido objeto de varios estudios en ambos lados del Atlántico (27,28). El principal experto del
Reino Unido en el campo del tratamiento con radionúclidos para el neuroblastoma es el Dr. Mark Gaze, del
University College London Hospitals (UCLH). El ensayo más amplio del tratamiento con
131I-MIBG
fue uno
de fase II realizado por la University of California, San Francisco (UCSF por sus siglas en inglés, Universidad
de California, San Francisco), el Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP por sus siglas en inglés, Hospital
para Niños de Filadelfia) y la University of Michigan (Universidad de Michigan). Un total de 164 pacientes
con neuroblastoma progresivo, resistente o recurrente de alto riesgo recibieron dos dosis diferentes de
131I-
MIBG en función de si los afectados tenían células madre hematopoyéticas (hemocitoblastos) suficientes
para el autotrasplante de médula ósea posterior al tratamiento. La tasa de respuesta global (RC + RP) fue del
36% y resultó significativamente mayor en los pacientes cuya enfermedad afectaba solamente a los huesos y
a la médula ósea o bien a los tejidos blandos, en comparación con los pacientes cuya enfermedad se extendía
por todos estos tejidos (29).
El artículo de DuBois y Matthay’s de 2008 en la revista Nuclear Medicine and Biology ofrece una revisión
amplia de la investigación centrada en aplicaciones in vitro, in vivo y clínicas del MIBG radiomarcado para
el neuroblastoma (30).
La administración de
131I-MIBG
obliga a aislar al paciente en una sala de curas especial revestida de plomo
hasta que su organismo haya excretado el yodo radiactivo y la radiación que emitan sea lo suficientemente
segura para que puedan estar en contacto cercano con otras personas. La duración habitual de estos ingresos
hospitalarios es de aproximadamente una semana, período tras el que los pacientes reciben el alta con
restricciones en el uso del transporte público y en el contacto cercano con otros niños. Durante el
aislamiento, el contacto con los cuidadores se restringe al mínimo posible y los que necesitan entrar en la
sala tienen que llevar un medidor para controlar las dosis acumuladas de exposición a la radiación. Debido a
las infraestructuras especializadas necesarias para administrar el tratamiento con MIBG, en la actualidad
solo está disponible en el University College Hospital (UCH), el The Royal Marsden (RMH) y The Christie en
el Reino Unido. La repetición de las administraciones suelen llevarse a cabo con dos semanas de diferencia.
Hay datos anecdóticos que apuntan a que pueden presentarse respuestas diferidas en pacientes tratados con
131I-MIBG,
aunque es imposible cuantificar este efecto porque la mayoría de los pacientes siguen recibiendo
otros tratamientos.
El tratamiento con 131I-MIBG tiene relativamente pocos efectos adversos inmediatos y normalmente se tolera
bien. Se produce un aumento de la propensión a la hipertensión, especialmente en pacientes que ya tienen la
presión arterial alta. La toxicidad principal se produce en la médula ósea, sobre todo cuando se administra
con quimioterapia concomitante, y los pacientes necesitan una reinfusión de sus propias células madre
hematopoyéticas (hemocitoblastos) después de acabar el tratamiento. Por este motivo, puede que no sea el
tratamiento más adecuado para un paciente sin hemocitoblastos crioconservados, aunque no se utiliza como
regla absoluta que se aplique en todos los casos. Algunos estudios han indicado que aplicar una planificación
del tratamiento personalizada basada en la dosimetría de las repeticiones de la administración de
131I-MIBG
podría servir para maximizar la dosis administrada con una toxicidad medular derivada predecible (28,31).
Esto facilitaría la instauración de un tratamiento individualizado basándose en factores como las reservas
medulares, la disponibilidad de hemocitoblastos, etc.
En un estudio reciente del SIOPEN cuyo objetivo consistió en valorar el uso de 131I-MIBG y topotecán para el
neuroblastoma (MATIN) se trató a 69 pacientes de cinco centros europeos, 46 resistentes al tratamiento y
23 con recaídas. No fue ninguna sorpresa constatar que el tratamiento resultaba más eficaz en pacientes con
resistencia al tratamiento que no se habían sometido antes a ningún tratamiento mielosupresor, como puede
ser la administración de dosis altas de quimioterapia. (32)
Haciendo una búsqueda en ClinicalTrials.gov se encuentra listado un ensayo de fase I de aumento
escalonado de la dosis de 131I-MIBG en combinación con vorinostat (33) que está abierto en diversos centros
del consorcio New Approaches to Neuroblastoma Therapy (Nuevos Métodos de Tratamiento del
Neuroblastoma o NANT, por sus siglas en inglés) de los EE. UU., y un estudio piloto del
131I-MIBG
administrado con irinotecán y vincristina (34) que se está llevando a cabo en la UCSF. Steven DuBois,
Doctor en Medicina de la UCSF, es el investigador principal de ambos ensayos.
Tratamiento con 177Lu-DOTA-octreotato
Otro método de radioterapia molecular que hasta ahora solo se ha utilizado para tratar niños en el Reino
Unido y Australia es el tratamiento con
exactamente en el mismo principio que el
177Lu-DOTA-octreotato
131I-MIBG,
(LuDO). Este tratamiento se fundamenta
pero en lugar de centrar su acción en la expresión del
NET lo hace en los receptores de somatostatina, que también se expresan con frecuencia en la superficie de
las células de neuroblastoma. Para que un paciente sea apto para recibir este tipo de tratamiento, deben
manifestar una captación positiva en una PET/TC con
68Ga-DOTA-octreotato.
Esta exploración permite
detectar la presencia del receptor de somatostatina de tipo 2, que es la diana del tratamiento y sin el cual el
medicamento resultará ineficaz.
En un estudio piloto de
68Ga-DOTA-octreotato
y
177Lu-DOTA-octreotato
realizado en la UCLH entre 2008 y
2010 se incluyó a ocho niños, seis de los cuales presentaban un resultado positivo en las técnicas
diagnósticas de imagen y eran aptos para recibir el tratamiento (35). Los prometedores resultados
conllevaron la planificación de un ensayo de fases I y II para el 2012 (consúltese el informe de NB Globe en
este documento). En la información disponible para el público general no queda claro si este ensayo se ha
iniciado formalmente en realidad, aunque los pacientes siguieron recibiendo un tratamiento con LuDO en la
UCH. Según la base de datos Clinical Research Network (Red de Investigación Clínica) del Reino Unido,
actualmente se está preparando un nuevo ensayo del
177Lu-DOTA-octreotato
con niños que sufren
neuroblastoma resistente o recurrente (36).
Las principales reacciones adversas asociadas al LuDO observadas durante el estudio piloto fueron náuseas,
toxicidad renal y toxicidad hematológica, aunque todos los niños incluidos habían recibido un tratamiento
previo muy intenso con varios fármacos quimioterápicos y con
131I-MIBG.
Los informes iniciales sugieren
que el 177Lu-DOTA-octreotato puede no provocar el mismo grado de mielosupresión que el 131I-MIBG, por lo
que se eliminaría la necesidad de efectuar un autotrasplante de hemocitoblastos después del tratamiento. La
duración normal del ingreso hospitalario para el LuDO es de dos o tres noches, bastante más corta que con
el 131I-MIBG, una ventaja obvia en cuanto al tiempo que los niños pequeños deben permanecer aislados.
El 177Lu-DOTA-octreotato sigue estando en pañales como tratamiento para el neuroblastoma y no tiene ni de
lejos la trayectoria del
131I-MIBG.
Dicho esto, definitivamente constituye una opción a tener en cuenta si los
resultados de la gammagrafía con
68Ga-DOTA-octreotato
muestran una captación aceptable. La
mielosupresión con este fármaco resulta favorecida en comparación con el
131I-MIBG
y permite repetir las
administraciones sin necesidad de una transfusión de sangre ordinaria o de plaquetas y, posiblemente, sin
autotrasplante de hemocitoblastos. Los pacientes que dan negativo en la gammagrafía con MIBG pueden
seguir disponiendo de un tratamiento con radionúclidos ahora que existe el tratamiento con LuDO.
En el futuro la investigación puede abarcar también el estudio de
131I-MIBG
y
177Lu-DOTA-octreotato
aplicados en algunos tipos de tratamiento en combinación, en lugar de repetir las administraciones de uno
de los dos fármacos. La teoría de este método reside en que tener dos dianas diferenciadas (el NET y los
receptores de somatostatina) sobre las que administrar dosis de radiación puede ofrecer mejores resultados.
Cirugía y radioterapia de haz externo
Es obvio que queda poco por decir de estos métodos de tratamiento. En función del tipo de recaída
(localizada o metastásica), la ubicación del tumor, los antecedentes terapéuticos, etc., puede que la cirugía o
la radioterapia de haz externo (RHE) sean las técnicas más adecuadas, o al menos constituyen una parte
necesaria de la estrategia terapéutica global.
Inmunoterapia
Se volvió a dar relieve a la inmunoterapia para el neuroblastoma en el ensayo de fase III del COG
ANBL0032, en el cual se notificó en 2009 que la adición de ch14.18 junto con citocinas a los tratamientos de
primera línea de referencia para el neuroblastoma de alto riesgo mejoró significativamente la supervivencia
sin acontecimientos (SSA) a los dos años (del 66% en comp. con el 46%). (37,38) Si bien resulta claramente
más difícil lograr un desenlace satisfactorio con una recaída de la enfermedad, cabe recordar que para haber
llegado a un ensayo clínico de fase III, los ch14.18 tienen que haber mostrado una cierta actividad en
estudios previos en los pacientes con recaídas y los pacientes resistentes al tratamiento (39,40). En un
ensayo de fase II (POG9347) de ch14.18 y GM-CSF administrados a 27 pacientes con neuroblastoma
resistente o recurrente se obtuvieron una RC (respuestas completas), tres RP (respuestas parciales) y dos EE
(enfermedades estables, 41,42).
En el caso de un niño que ha respondido a la quimioterapia de segunda línea o al tratamiento con MIBG y
que en ese momento tiene apenas un neuroblastoma mínimamente residual, está justificado que reciba una
inmunoterapia e isotretinoína (13-cisRA) para intentar obtener una remisión a largo plazo. La
inmunoterapia por sí misma, administrada a niños con un neuroblastoma reducido que aún resulta visible
con las técnicas de imagen o en las punciones de la médula ósea, se ha mostrado eficaz para reducir la
enfermedad e incluso para lograr la remisión. En caso de tumores voluminosos, con una carga de morbilidad
intensa o con progresión mientras se administraban otros tratamientos para la recaída, resulta improbable
que la inmunoterapia pueda ser una buena opción terapéutica (38).
El Cancer Therapy Evaluation Program (CTEP por sus siglas en inglés, Programa de Estudio del Tratamiento
del Cáncer) del National Cancer Institute estadounidense (NCI por sus siglas en inglés, Instituto Nacional
del Cáncer de los EE. UU.) afirma lo siguiente con respecto al acceso de carácter excepcional al ch14.18 para
los pacientes con neuroblastoma recurrente en los Estados Unidos (43):
«Se ha observado que la eficacia del ch14.18 es restringida para los pacientes con neuroblastoma recurrente
que presentan enfermedad medible. Por lo tanto, deben buscarse otros tratamientos, aparte del ch14.18,
mediante la solicitud de acceso a un medicamento con carácter excepcional. Se desconoce la actividad del
ch14.18 en los pacientes que presentan recaída, que nunca han recibido este tratamiento y que han
alcanzado una RC o prácticamente una RC. En función de la posible similitud de estos pacientes con los
pacientes con diagnóstico reciente y enfermedad mínima, los primeros son aptos para recibir ch14.18
mediante el procedimiento de acceso en condiciones excepcionales siempre que cumplan los criterios de
selección indicados a continuación.

Los pacientes deben tener un diagnóstico de neuroblastoma y presentar enfermedad
recurrente o resistente.

Los pacientes deben haber recibido un tratamiento de referencia apropiado para el estadio
de su cáncer en el momento del diagnóstico.

Los pacientes que hayan respondido al tratamiento de segunda línea con RP, RPMB
(respuesta parcial muy buena) o RC son aptos para el estudio, al igual que los que no tienen
enfermedad medible según los criterios RECIST.

Los pacientes no deben haber recibido un tratamiento previo con anticuerpos anti-GD2.

Los pacientes deben cumplir los criterios de la escala funcional y del funcionamiento
orgánico según lo descrito en los apartados 4.8 y 4.9 del ANBL0032.
Los pacientes con enfermedad recurrente deben contemplar seriamente la posibilidad de participar en
protocolos de investigación, entre ellos los que tienen el objetivo de encontrar nuevos tratamientos, formas
más eficaces de utilizar el ch14.18 o descubrir otros tratamientos inmunoterápicos.»
Los pacientes con recaída del Reino Unido empezaron a recibir una inmunoterapia (con ch14.18) en 2010,
así como los que presentaron una respuesta lenta al tratamiento en el HR-NBL-01/E-SIOP y que no
resultaron aptos para la aleatorización R2 (ch14.18 más IL-2 en comp. con ch14.18 en monoterapia). Entre
2010 y 2012 las familias se veían obligadas a viajar a la Universitätsmedizin Greifswald del Noreste de
Alemania para recibir este tratamiento, pero hace bien poco se ha abierto un estudio del anticuerpo
administrado en forma de infusión continua que se realizará en toda Europa y que actualmente debería estar
listo en diversos lugares del Reino Unido (44).
El programa de administración del anticuerpo a los pacientes del estudio de infusión continua a largo plazo
es diferente del estipulado en los protocolos de primera línea del COG y el SIOPEN. El objetivo del ensayo, al
igual que el de casi todos los ensayos de este tipo, no es ver si existen tratamientos que ayuden a los niños
con neuroblastoma recurrente: esto es una mera consecuencia. En realidad, se trata de saber si surge algún
concepto nuevo que nos haga avanzar en el camino de convertirlo en una parte del tratamiento de referencia
de los pacientes con diagnóstico reciente. En este caso la hipótesis en cuestión es si el ch14.18 puede
administrarse sin utilizar morfina por vía intravenosa y aun así alcanzar las concentraciones necesarias de
ch14.18 y la activación de los linfocitos citolíticos naturales (NK o natural killers en inglés) en las muestras
de suero sanguíneo. Si se cumplen los objetivos del ensayo, en teoría podría seguir administrándose el
ch14.18 en una pauta ambulatoria.
En Greifswald, cada tanda de inmunoterapia (ch14.18 más IL-2) duró un total de 18 días, contando el
período de diez días de administración de la infusión continua de ch14.18. A esta tanda le siguió otra de
14 días de tratamiento de diferenciación con 13-cisRA. En el nuevo ensayo se calcula una inclusión de
60 pacientes y se pretende variar tanto la duración del tratamiento con anticuerpos como la dosis. La
infusión continua se administrará durante 10, 14, 15 y 21 días y se emplearán tres dosis diarias diferentes
(7 mg/m2, 10 mg/m2 y 15 mg/m2). A medida que la Greifswald ganaba experiencia en la administración del
anticuerpo, el protocolo dejó de contemplar la morfina por vía intravenosa como referencia y se añadió en su
lugar la administración sistemática de gabapentina (Neurontin). Se recetó paracetamol como profilaxis para
las fiebres provocadas por la IL-2 y, durante la semana en que se administraron conjuntamente ch14.18 e IL2, se incluyó también el metamizol (Analgin, Novalgin, etc.).
Los posibles efectos secundarios de la inmunoterapia con ch14.18 e IL-2 son diversos y numerosos. Los más
frecuentes consisten en dolor neuropático, fiebre, hipotensión que obliga a un aporte hídrico y un síndrome
de extravasación capilar que puede provocar que se acumulen líquidos en torno a órganos vitales como los
pulmones, los riñones y el corazón. Los pacientes pueden manifestar reducciones de las concentraciones de
O2 y necesitar recibir oxígeno. El problema de administrar este tratamiento en una pauta ambulatoria no
reside simplemente en la atención del dolor y en la utilización de morfina.
A pesar de que el tratamiento de las recaídas durante los últimos dos años conllevaba frecuentemente una
inmunoterapia, los tiempos han cambiado y los niños del Reino Unido que hoy en día siguen un protocolo de
referencia reciben ch14.18 (con o sin IL-2) como parte del tratamiento inicial. Habiendo recibido ya ch14.18
y sufrido posteriormente una recaída, no cabría ninguna base lógica para repetir el tratamiento, lo que
significa que el ch14.18 se está convirtiendo más bien en un método de conservación del tratamiento de
primera línea, y posiblemente del tratamiento de la enfermedad resistente. No hay muchas probabilidades
de que pueda administrarse un tratamiento con anticuerpos monoclonales ch14.18 anti-GD2 a los pacientes
que ya los hayan recibido antes, al menos con su presentación actual.
No obstante, sin la inmunoterapia, ¿cuál es el método terapéutico que sigue al tratamiento con
quimioterapia, cirugía, radioterapia o radionúclidos para consolidar una respuesta positiva? ¿Nuevos ciclos
de 13-cisRA? Podría aplicarse el mismo razonamiento: recibirlo de nuevo, al menos como monoterapia, no
tendría mucho sentido. Es un problema que los padres de los niños con recaída van a tener que seguir
afrontando.
Ensayos de fármacos nuevos
Una búsqueda en la base de datos Clinical Research Network del Reino Unido (UKCRN por sus siglas en
inglés, Red de Investigación Clínica del Reino Unido) revela que hoy en día no hay ningún estudio de
investigación abierto en el Reino Unido en que se trate específicamente el neuroblastoma recurrente (y/o
resistente).
Existen —al menos— tres ensayos clínicos pediátricos de fase I (de búsqueda de dosis y de determinación de
la seguridad) que estudian todos los tipos de tumores sólidos y los niños con neuroblastoma pueden ser
incluidos siempre que cumplan los criterios de selección. Estos ensayos no se centran principalmente en la
eficacia. Se analizan diversos fármacos para un abanico de diferentes tipos de tumores y, en función de estos
resultados iniciales, pueden diseñarse nuevos estudios para explorar su eficacia a la hora de tratar a niños
con determinados tipos de cáncer. Por contra, algunos fármacos no son muy prometedores y nunca
superarán los ensayos de fase I.
Cuando se piensa en participar en un ensayo clínico de fases iniciales, es importante tener en cuenta que no
se ha demostrado la eficacia de estos fármacos para tratar a niños con neuroblastoma. En la mayoría de los
casos ya se habrán utilizado para tratar cánceres en adultos y ahora se están analizando para comprobar los
efectos que ejercen en los cánceres pediátricos, si es que ejercen alguno. Estos estudios se están efectuando
con fines de investigación y suele pedirse a los pacientes que acudan al hospital para someterse a las
exploraciones o para extraerles muestras de sangre, procedimientos que no les ofrecen ninguna ventaja
directa. Además, también suelen pedir unos requisitos estrictos en cuanto a los números de células
sanguíneas, sobre todo de plaquetas y neutrófilos, posiblemente difíciles de cumplir para los pacientes que
reciben un tratamiento previo intenso. En un estudio en el que se analiza la toxicidad, es preciso tener unos
recuentos iniciales buenos para verificar el efecto que tienen los tratamientos experimentales en el
funcionamiento de la médula ósea.
Ridaforolimus
El ridaforolimus (Rida) es un inhibidor de molécula pequeña de la diana de la rapamicina en los mamíferos
(proteína mTOR). Es una de los diversos fármacos de la misma clase, denominados habitualmente
inhibidores de la mTOR, que se están estudiando actualmente para el tratamiento del cáncer en general y del
neuroblastoma en particular. Ahora mismo también se están usando fármacos semejantes desarrollados por
diferentes empresas farmacéuticas, como el sirolimús (también llamado rapamicina) y el temsirolimus
(Torisel), en ensayos para el tratamiento del neuroblastoma recurrente o resistente en otros países.
El MK-8669-056 es un ensayo promovido por Merck sobre el ridaforolimus administrado a niños con
tumores sólidos avanzados. El Catedrático Andy Pearson del The Royal Marsden Hospital (RMH), situado
en Sutton, es el investigador principal. Los pacientes reciben ridaforolimus por vía oral con dosis en
aumento escalonado que comienzan por 22 mg/m2 basadas en la superficie corporal durante cinco días
consecutivos cada semana en ciclos de 28 días consecutivos.
Pueden consultarse los detalles del ensayo en estos enlaces a los sitios web de ClinicalTrials.gov y de UKCRN
(45,46).
Dalotuzumab y dalotuzumab con ridaforolimus
El dalotuzumab (Dalo) es un anticuerpo monoclonal IgG1 humanizado cuya diana es el receptor del factor de
crecimiento seudoinsulínico 1 (IGF-1R), una proteína que se encuentra en la superficie de las células y que
participa en la intensificación del crecimiento tumoral en varios tipos de cáncer. El dalotuzumab es un
inhibidor del IGF-1 y el IGF-2.
El MK-8669-062 es un ensayo promovido por Merck del dalotuzumab y del dalotuzumab con ridaforolimus
para niños con tumores sólidos avanzados. El Catedrático Andy Pearson (del RMH) es el investigador
principal. El estudio constará de tres partes. En la parte 1 se administrará el dalotuzumab en monoterapia
para determinar la dosis máxima tolerada (DMT) en una población de niños. En la parte 2 se administrarán
el dalotuzumab y el ridaforolimus en combinación, empleando información de la parte 1 de este estudio y del
estudio MK-8669-056 sobre el ridaforolimus, descrito anteriormente. En la parte 3 del estudio se incluirá
una cohorte ampliada de pacientes que recibirán las dosis combinadas establecidas en la parte 2.
El dalotuzumab se administra por vía intravenosa durante 60 minutos cada tres semanas. Pueden
consultarse los detalles del ensayo en estos enlaces a los sitios web de ClinicalTrials.gov y de UKCRN
(47,48).
AT9283
AT9283 es un inhibidor de molécula pequeña con varias dianas de las aurora-cinasas (A y B), que son
enzimas fundamentales para la proliferación celular, y cuya hiperexpresión o amplificación se ha asociado a
la aparición de cáncer. AT9283 es uno de los múltiples inhibidores de la aurora-cinasa que se están
estudiando en la actualidad para el tratamiento del cáncer. Otro de estos inhibidores, MLN8237 (el
alisertib), ya ha sido objeto de un estudio de fases I y II del COG para el neuroblastoma recurrente y
resistente. También está en curso un segundo ensayo del COG sobre MLN8237 (alisertib) en monoterapia, y
el consorcio NANT también está incluyendo pacientes en un ensayo de fases I y II de MLN8237 (alisertib) en
combinación con irinotecán y temozolomida (17).
AT9283 está siendo objeto de investigación en un ensayo de fase I con niños y adolescentes con tumores
sólidos recurrentes y resistentes promovido por el Cancer Research del Reino Unido (CRUK por sus siglas en
inglés, Investigación del Cáncer del Reino Unido) y el Children’s Cancer and Leukaemia Group (CCLG por
sus siglas en inglés, Grupo del Cáncer y la Leucemia en Niños). El investigador principal es el Dr. Darren
Hargrave del Great Ormond Street Hospital (GOSH). Al principio se incluyó en este estudio a 20 pacientes,
de los cuales 14 presentaban una respuesta evaluable. En el mínimo subgrupo de 3 pacientes con
neuroblastoma se obtuvo una respuesta mixta (RM) y una enfermedad estable (EE) que duraron cuatro o
más ciclos de tratamiento (49).
AT9283 se administra por vía intravenosa durante 72 horas al principio de cada ciclo de 21 días. Los
pacientes pueden recibir hasta seis ciclos en ausencia de progresión de la enfermedad o de toxicidad
inaceptable. Pueden consultarse los detalles del ensayo en estos enlaces a los sitios web de ClinicalTrials.gov
y de UKCRN (50,51).
Ensayos futuros
BEACON: un ensayo aleatorizado de fase IIb del bevacizumab añadido a la temozolomida con o sin
irinotecán para tratar a niños con neuroblastoma resistente o recurrente. En el SIOP de 2012, el Catedrático
Andy Pearson presentó los planes para un nuevo ensayo aleatorizado de dos partes que se llevará a cabo en
centros del Innovative Therapies for Children with Cancer (ITTC por sus siglas en inglés, Tratamientos
Innovadores para Niños con Cáncer) y del SIOPEN.
En la primera parte del ensayo se aleatorizará a los pacientes para participar en uno de los cuatro grupos de
tratamiento experimental: (1) solo temozolomida, (2) temozolomida y bevacizumab, (3) temozolomida y
irinotecán o (4) temozolomida, irinotecán y bevacizumab. Los resultados determinarán cuál de estos cuatro
tratamientos se seleccionará como tratamiento fundamental en la segunda parte del ensayo.
En la segunda parte se añadirán fármacos con dianas moleculares específicas al tratamiento fundamental
común para crear un plan de tratamiento personalizado que dependa de los biomarcadores pronóstico de
cada paciente concreto. Se empleará la biología tumoral, la RM dinámica realzada con contraste (RMD-RC),
la expresión de ARNm y otras técnicas para seleccionar los fármacos y efectuar un seguimiento de las
respuestas. Por ejemplo, un paciente cuyas pruebas del neuroblastoma hayan dado positivo en una mutación
del gen ALK puede recibir un inhibidor de la ALK como el crizotinib (Xalkori) en conjunción con, por
ejemplo, temozolomida e irinotecán si esta combinación resultase ser el tratamiento de referencia más eficaz
de la parte uno del estudio.
Existen diversas cuestiones acerca de este ensayo para las cuales no se tienen respuestas hasta que aparezcan
más detalles al respecto:

En el amplio ensayo aleatorizado del COG de topotecán más ciclofosfamida en comparación con el
topotecán en monoterapia (20) se tardó un total de cinco años para incluir a 123 pacientes. Será
interesante observar la tasa de inclusión de pacientes prevista en la primera parte del ensayo
BEACON y el número de pacientes que se prevé que será necesario en cada uno de los cuatro grupos
para que se obtengan resultados provechosos.

La adición del bevacizumab (en uno de los dos grupos comparativos con tratamiento activo) en la
primera parte del estudio constituye una aportación destacable. A pesar de que actualmente se está
estudiando en diversos ensayos clínicos en curso con pacientes que sufren neuroblastoma recurrente
y resistente (14,21,52), la justificación de su inclusión como posible fármaco que forme parte de un
tratamiento fundamental de referencia y los datos clínicos disponibles no resultan evidentes a
primera vista.

Como en una buena parte de la investigación sobre el neuroblastoma y en casi todos los ensayos
clínicos de fases iniciales, tanto los niños que presentan resistencia a los tratamientos de primera
línea, es decir, los pacientes resistentes, como los que responden inicialmente pero luego sufren una
recaída de la enfermedad, es decir, los pacientes con recaída, se ponen todos en el mismo saco como
si fuesen un grupo homogéneo. En realidad está claro que no lo son, por lo que surge la duda del
efecto que podría tener distribuir a los pacientes en grupos diferentes del ensayo, si tiene alguno en
absoluto.
Tratamiento en el extranjero
Es imposible comentar los tratamientos para las recaídas en el Reino Unido sin decir al menos algo sobre la
opción de viajar al extranjero para recibir un tratamiento. Muchas familias de hoy en día organizan colectas
caritativas para reunir fondos con este fin en caso de que sus hijos sufran una recaída, y algunas de ellas
incluso se organizan pocas semanas después de recibir el diagnóstico.
Recaída en el SNC
Existe un tipo específico de recaída del neuroblastoma que merece una mención aparte. Se sabe que las
células del neuroblastoma pueden metastatizar en el sistema nervioso central (SNC), alejándose del alcance
de la mayoría de los fármacos convencionales empleados para tratar la enfermedad. La incidencia de
metástasis en el SNC en los niños con neuroblastoma recurrente es del 6% al 8% (53,54), de los cuales un
subgrupo tiene un cáncer que solo se detecta en el SNC.
Históricamente, las recaídas en el SNC era casi siempre mortales, y conllevaban una supervivencia mediana
de aproximadamente seis meses. Sin embargo, el MSKCC ha desarrollado un tratamiento específicamente
diseñado para tratar el cáncer en el SNC utilizando una radioinmunoterapia intratecal compartimental
(cRIT) basada en anticuerpos. El 8H9, un anticuerpo IgG1 murino, está radiomarcado para administrar
dosis terapéuticas de radiación directamente en las células tumorales diseminadas por el SNC. Forma parte
de un plan global que abarca la irradiación cefalorraquídea, la quimioterapia, la radioinmunoterapia
intratecal (8H9), el anticuerpo monoclonal 3F8 anti-GD2 y el 13-cisRA (55). El tratamiento de la recaída en
el SNC puede durar más de dos años, dependiendo de cada paciente en concreto. Los resultados iniciales
notificados en 2009 hablan por sí mismos. «Un total de 17 de 21 pacientes que recibieron una cRIT de
rescate viven entre 7 y 74 meses (con una mediana de 33 meses) desde la recaída en el SNC, y los 17 siguen
sin manifestar neuroblastoma en el SNC. …. Estos resultados fueron significativamente mejores que los que
se publicaron sobre los pacientes cuyo tratamiento no incluía la cRIT, según los cuales la recaída del
neuroblastoma en el SNC manifestaba una mediana de tiempo hasta la muerte de aproximadamente seis
meses. Los pacientes jóvenes toleraron bien la pauta de rescate con cRIT para las metástasis en el SNC a
pesar de sus antecedentes terapéuticos de tratamientos citotóxicos intensivos. Tiene el potencial de
aumentar la supervivencia con una calidad de vida mejor de la esperada.» (55)
El tratamiento con 8H9 para la recaída en el SNC solo está disponible en el MSKCC. Cuesta un mínimo
básico de 350 000 $ estadounidenses (aproximadamente 268 809 €), pero en la mayoría de los casos el
coste total será significativamente mayor.
Recaída generalizada
Resulta manifiestamente obvio que para la recaída generalizada (o sistémica) del neuroblastoma hay muchas
más opciones en el extranjero de las que existen en el Reino Unido, es un punto que ni merece ser debatido.
No obstante, son casi en su totalidad ensayos clínicos en las fases iniciales, algunos de los cuales pueden
haber arrojado ya resultados prometedores, otros tantos pueden continuar para que los tratamientos
estudiados pasen a formar parte del tratamiento de referencia del neuroblastoma y algunos otros pueden
mostrar poca o ninguna eficacia de los tratamientos después de conocerse los resultados de la investigación.
Si hay una verdad innegable es que no existe ningún tratamiento adecuado para todos los pacientes, así que
poder navegar por sitios web como ClinicalTrials.gov, NANT, NMTRC, MSKCC y otros resulta fundamental
para intentar encontrar una lista de posibles ensayos clínicos. Una búsqueda en ClinicalTrials.gov devuelve
un total de 37 estudios abiertos en los Estados Unidos en los cuales son aptos para participar los pacientes
con neuroblastoma recurrente. Algunos de ellos son ensayos específicos del neuroblastoma y otros se han
abierto para varios tipos de tumores diferentes. Al escoger un estudio hay que tener en cuenta muchos
factores. ¿Qué datos preclínicos existen sobre el tratamiento? ¿Se han hecho otros ensayos o estudios piloto
de los mismos tratamientos o de tratamientos similares? Si es así, ¿cuáles fueron los resultados? ¿Existe
algún dato importante sobre niños que respondieron o que no respondieron al tratamiento en estudios
anteriores, como los antecedentes médicos y los antecedentes terapéuticos o el estado del cáncer antes de la
inclusión? ¿Cuáles son los criterios de selección? ¿Cuáles son los posibles efectos secundarios y toxicidad?
¿En qué lugares se realiza el estudio? ¿Cuánto puede durar el tratamiento? ¿Implicará estar lejos de casa
todo el tiempo? ¿Cuánto costará?
Normalmente se tiene una idea equivocada de los costes del tratamiento en el extranjero. Las solicitudes
pueden indicar un precio aproximado de 300 000 £ (unos 347 000 €) o 500 000 £ (unos 578 000 €), pero
no es una cantidad que se pueda asignar a ningún tratamiento en concreto. Con frecuencia, el componente
experimental de un estudio está cubierto por los fondos que se otorgan para el estudio. Hay que pagar los
medicamentos complementarios, la quimioterapia complementaria, etc. Donde aumenta la incertidumbre y
los costes pueden incrementarse muy rápidamente es en los ingresos hospitalarios, las visitas a urgencias y
otras contingencias. La estancia en un albergue como el Ronald MacDonald puede costar apenas unos 50 $
estadounidenses por noche (aprox. 38 €), pero pasar una noche en una planta de oncología puede costar
varios miles o incluso decenas de miles de dólares por noche, dependiendo del hospital en el que sea.
Simplemente, no hay ninguna forma de predecir cómo se desarrollarán los acontecimientos, salvo que cabe
mencionar que la verdadera excepción es que las cosas marchen exactamente según lo previsto. Los costes
pueden variar según los centros, y recibir el mismo tratamiento como parte del mismo ensayo clínico en dos
hospitales diferentes puede conllevar dos facturas totalmente diferentes.
A pesar de que la mayoría de los ensayos clínicos se están realizando en Norteamérica, también hay
investigaciones muy alentadoras que se están llevando a cabo en Europa. Algunas veces puede ser más difícil
descubrir estos estudios, incluso estando más cerca de casa, excepto por la información que se transmite
gracias al boca a boca: el RIST y el trasplante de células madre hematopoyéticas de donantes haploidénticos
son dos buenos ejemplos de ello.
RIST
El RIST es un tratamiento en combinación de los fármacos quimioterápicos temozolomida e irinotecán junto
con el inhibidor de la mTOR sirolimús y el inhibidor multicinásico dasatinib (Sprycel). En la actualidad está
siendo objeto de un ensayo clínico aleatorizado en curso en el que la combinación completa de los cuatro
fármacos se está comparando con el tratamiento con temozolomida e irinotecán solo (16).
En el diseño del RIST, la temozolomida y el irinotecán se administran en dosis más altas que en los ensayos
anteriores efectuados por el COG y el MSKCC. El tratamiento empieza con semanas alternativas de sirolimús
y dasatinib (R/S) y de temozolomida e irinotecán (T/I) y conlleva varias fases, en cada una de las cuales se
reduce la intensidad de las dosis.
Varios niños del Reino Unido han recibido RIST gracias a la atención de la Universitätsmedizin Greifswald,
empezando el tratamiento en el hospital de Alemania y continuándolo en el Reino Unido.
En un estudio del RIST se aplicó un diseño compasivo, 20 pacientes (18 recurrentes y 2 resistentes)
recibieron una mediana de 16 ciclos de R/S y 7 ciclos de T/I. Dieciocho pacientes (el 90%) manifestaron una
respuesta inicial tras una mediana de 12 semanas con RC en 12 (el 60%), RP en 2 (el 10%) y EE en 4 (el
20%). La supervivencia sin progresión (SSP) mediana fue del 40% a las 76 semanas, con cinco pacientes (el
25%) que mantuvieron una RC. En una cohorte de pacientes que presentaban mayoritariamente recaídas
(11 después de la primera recaída y 7 después de la segunda o la tercera recaída) estos resultados son muy
notables.
Trasplante de células madre hematopoyéticas de donantes haploidénticos
Esta publicación empezaba haciendo referencia a los resultados de un estudio alemán sobre el tratamiento
intensivo de las recaídas que abarcaba una quimioterapia de rescate y un segundo autotrasplante de células
madre hematopoyéticas (ATHP). Basándose en la premisa de que los niños pueden seguir hasta lograr una
supervivencia a largo plazo tras la recaída, se ha ido ensamblando una nueva estrategia que implica un
tratamiento de segunda línea intensivo, por ejemplo con RIST, un tratamiento con
131I-MIBG,
un trasplante
de células madre hematopoyéticas de donantes haploidénticos (haplo-HSCT) y un tratamiento con
anticuerpos monoclonales ch14.18 anti-GD2 e IL-2.
Con este método terapéutico intensivo ya se han obtenido algunos resultados prometedores, pero solo el
tiempo y la investigación futura nos dirán si cumplirá las expectativas de lograr remisiones duraderas. El
tratamiento en combinación tras la recaída se administra con la esperanza de garantizar una buena
respuesta inicial, es decir, una remisión completa o parcial. El tratamiento con
131I-MIBG
se recibe después
para mejorar, si cabe, o consolidar la respuesta. El tratamiento con MIBG se utiliza normalmente, incluso
en los pacientes que ya presentan una remisión completa, fundamentándose tanto en que la gammagrafía
con MIBG puede subestimar la carga de la enfermedad (simplemente por la menor dosis de radiación de
131I-
MIBG que se emplea en las exploraciones) como en su inclusión como parte del preacondicionamiento para
el haplo-HSCT posterior.
El haplo-HSCT conlleva la extracción de células madre hematopoyéticas de uno de los padres y su trasplante
al paciente tras una quimioterapia mielosupresora para destruir por completo el sistema medular existente.
El procedimiento del trasplante proporciona eficazmente al paciente un nuevo sistema inmunitario, que con
fortuna podrá atacar a toda célula cancerosa restante de una forma que el propio sistema inmunitario del
paciente no podría hacer. El trasplante de células madre hematopoyéticas está diseñado de modo que se
suprimen los linfocitos T y B, pero se infunden grandes cantidades de linfocitos citolíticos naturales (NK).
Un número demasiado grande de linfocitos T pueden provocar una enfermedad de injerto contra el huésped
(rechazo inverso), y demasiados linfocitos B (en relación con los linfocitos T) pueden provocar otras
complicaciones graves. Se ha investigado exhaustivamente la optimización de la composición del injerto.
Tras un estudio inicial en el que se trató a pacientes con neuroblastoma recurrente con haplo-HSCT en
monoterapia, en el estudio alemán actual se está investigando el efecto aditivo de la administración del
tratamiento con anticuerpos ch14.18 anti-GD2 a los pacientes, empezando aproximadamente 100 días
después del trasplante e introduciendo la IL-2 en las tandas posteriores. La justificación es, de nuevo,
emplear los anticuerpos para detectar una enfermedad mínimamente residual (EMR) y presentarla como
diana del (nuevo) sistema inmunitario del paciente. Un aspecto atractivo de este método es que el nuevo
sistema inmunitario derivado del donante no ha estado expuesto previamente al tratamiento con
anticuerpos antiGD2, por lo que el tratamiento puede aplicarse incluso a los pacientes que recibieron
ch14.18 antes y que luego sufrieron una recaída.
La Universitätsklinikum Tübingen, próxima a Stuttgart, Alemania, se encuentra en la misma vanguardia del
tratamiento con haplo-HSCT para el tratamiento del neuroblastoma recurrente.
Conclusión
Al contrario de lo que ocurre en el diagnóstico inicial, no existe ningún protocolo de tratamiento de
referencia para el neuroblastoma recurrente, cada paciente tiene sus antecedentes y su propia presentación.
En el Reino Unido, aparte de los métodos tradicionales de la quimioterapia y la radioterapia, las opciones
terapéuticas son escasas. Se acoge con esperanza la posibilidad de que aparezcan novedades en el campo del
tratamiento con radionúclidos empleando
la administración de
131I-MIBG.
177Lu-DOTA-octreotato
y la investigación continua para optimizar
Queda por ver si el próximo ensayo BEACON marcará alguna diferencia,
pero debemos esperar a conocer el aspecto más interesante, cuando se empleen biomarcadores para
seleccionar fármacos concretos para pacientes específicos. Mientras tanto, las posibilidades en otros países
como Alemania y los Estados Unidos, pueden dar ciertas esperanzas a algunos y representar la única
esperanza para otros.
Bibliografía
1. Simon T, Berthold F, Borkhardt A, Kremens B, De Carolis B, Hero B. Treatment and outcomes of patients
with relapsed, high-risk neuroblastoma: results of German trials. Pediatr Blood Cancer. 2011 Apr;56(4):57883. doi: 10.1002/pbc.22693. Epub 2010 Dec 9. PubMed PMID: 21298742.
2. Maris JM. Recent advances in neuroblastoma. N Engl J Med. 2010 Jun 10;362(23):2202-11. doi:
10.1056/NEJMra0804577. Review. PubMed PMID: 20558371; PubMed Central PMCID: PMC3306838.
3. Garaventa A, Luksch R, Biasotti S, Severi G, Pizzitola MR, Viscardi E, Prete A, Mastrangelo S, Podda M,
Haupt R, De Bernardi B. A Phase II study of topotecan with vincristine and doxorubicin in children with
recurrent/refractory neuroblastoma. Cancer. 2003 Dec 1;98(11):2488-94. PubMed PMID: 14635085.
4. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT00392340. topotecan, vincristine, and doxorubicin in Treating Young
Patients With Refractory Stage 4 Neuroblastoma.
5. Nicholson HS, Krailo M, Ames MM, Seibel NL, Reid JM, Liu-Mares W, Vezina LG, Ettinger AG, Reaman
GH. Phase I study of temozolomide in children and adolescents with recurrent solid tumors: a report from the
Children’s Cancer Group. J Clin Oncol. 1998 Sep;16(9):3037-43. PubMed PMID: 9738573.
6. Blaney S, Berg SL, Pratt C, Weitman S, Sullivan J, Luchtman-Jones L, Bernstein M. A Phase I study of
irinotecan in pediatric patients: a pediatric oncology group study. Clin Cancer Res. 2001 Jan;7(1):32-7.
PubMed PMID: 11205914.
7. Mugishima H, Matsunaga T, Yagi K, Asami K, Mimaya J, Suita S, Kishimoto T, Sawada T, Tsuchida Y,
Kaneko M. Phase I study of irinotecan in pediatric patients with malignant solid tumors. J Pediatr Hematol
Oncol. 2002 Feb;24(2):94-100. PubMed PMID: 11990713.
8. Rubie H, Chisholm J, Defachelles AS, Morland B, Munzer C, Valteau-Couanet D, Mosseri V, Bergeron C,
Weston C, Coze C, Auvrignon A, Djafari L, Hobson R, Baunin C, Dickinson F, Brisse H, McHugh K, Biassoni L,
Giammarile F, Vassal G; Société Française des Cancers de l’Enfant; United Kingdom Children Cancer Study
Group-New Agents Group Study. Phase II study of temozolomide in relapsed or refractory high-risk
neuroblastoma: a joint Société Française des Cancers de l’Enfant and United Kingdom Children Cancer Study
Group-New Agents Group Study. J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5259-64. PubMed PMID: 17114659.
9. Wagner LM, Crews KR, Iacono LC, Houghton PJ, Fuller CE, McCarville MB, Goldsby RE, Albritton K,
Stewart CF, Santana VM. Phase I trial of temozolomide and protracted irinotecan in pediatric patients with
refractory solid tumors. Clin Cancer Res. 2004 Feb 1;10(3):840-8. PubMed PMID: 14871959.
10. Kushner BH, Kramer K, Modak S, Cheung NK. irinotecan plus temozolomide for relapsed or refractory
neuroblastoma. J Clin Oncol. 2006 Nov 20;24(33):5271-6. PubMed PMID: 17114661.
11. Wagner LM, Villablanca JG, Stewart CF, Crews KR, Groshen S, Reynolds CP, Park JR, Maris JM, Hawkins
RA, Daldrup-Link HE, Jackson HA, Matthay KK. Phase I trial of oral irinotecan and temozolomide for
children with relapsed high-risk neuroblastoma: a new approach to neuroblastoma therapy consortium study.
J Clin Oncol. 2009 Mar 10;27(8):1290-6. doi: 10.1200/JCO.2008.18.5918. Epub 2009 Jan 26. PubMed PMID:
19171709; PubMed Central PMCID: PMC2667827.
12. Bagatell R, London WB, Wagner LM, Voss SD, Stewart CF, Maris JM, Kretschmar C, Cohn SL. Phase II
study of irinotecan and temozolomide in children with relapsed or refractory neuroblastoma: a Children’s
Oncology Group study. J Clin Oncol. 2011 Jan 10;29(2):208-13. doi: 10.1200/JCO.2010.31.7107. Epub 2010
Nov 29. PubMed PMID: 21115869; PubMed Central PMCID: PMC3058276.
13. Hernández-Marqués C, Lassaletta-Atienza A, Ruiz Hernández A, Blumenfeld Olivares JA, Arce Abaitua B,
Cormenzana Carpio M, Madero Lopez L. [irinotecan plus temozolomide in refractory or relapsed pediatric
solid tumors.]. An Pediatr (Barc). 2013 Jan 15. doi:pii: S1695-4033(12)00500-0. 10.1016/j.anpedi.2012.11.016.
[Epub ahead of print] Spanish. PubMed PMID: 23332825.
14. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01114555. bevacizumab, irinotecan and temozolomide for Relapsed or
Refractory Neuroblastoma.
15. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01767194. A Phase II Trial of irinotecan/temozolomide With
Temsirolimus (NSC# 683864, IND# 61010) or Chimeric 14.18 Antibody (ch14.18) (NSC# 623408, IND#
4308) in Children With Refractory, Relapsed or Progressive Neuroblastoma.
16. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01467986. Multimodal Molecular Targeted Therapy to Treat Relapsed or
Refractory High-risk Neuroblastoma (RIST-rNB-2011).
17. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01505608. Study of MLN8237 in Combination With irinotecan and
temozolomide.
18. Saylors RL 3rd, Stewart CF, Zamboni WC, Wall DA, Bell B, Stine KC, Vietti TJ. Phase I study of topotecan
in combination with cyclophosphamide in pediatric patients with malignant solid tumors: a Pediatric
Oncology Group Study. J Clin Oncol. 1998 Mar;16(3):945-52. PubMed PMID: 9508177.
19. Saylors RL 3rd, Stine KC, Sullivan J, Kepner JL, Wall DA, Bernstein ML, Harris MB, Hayashi R, Vietti TJ;
Pediatric Oncology Group. Cyclophosphamide plus topotecan in children with recurrent or refractory solid
tumors: a Pediatric Oncology Group Phase II study. J Clin Oncol. 2001 Aug 1;19(15):3463-9. PubMed PMID:
11481351.
20. London WB, Frantz CN, Campbell LA, Seeger RC, Brumback BA, Cohn SL, Matthay KK, Castleberry RP,
Diller L. Phase II randomized comparison of topotecan plus cyclophosphamide versus topotecan alone in
children with recurrent or refractory neuroblastoma: a Children’s Oncology Group study. J Clin Oncol. 2010
Aug 20;28(24):3808-15. doi: 10.1200/JCO.2009.27.5016. Epub 2010 Jul 26. PubMed PMID: 20660830;
PubMed Central PMCID: PMC2940398.
21. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01492673. Cyclophosphamide, topotecan, and bevacizumab (CTB) in
Patients With Relapsed/Refractory Ewing’s Sarcoma and Neuroblastoma.
22. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00601003. Study of Nifurtimox to Treat Refractory or Relapsed
Neuroblastoma or Medulloblastoma.
23. Rubie H, Geoerger B, Frappaz D, Schmitt A, Leblond P, Ndiaye A, Aerts I, Le Deley MC, Gentet JC, Paci A,
Chastagner P, Dias N, Djafari L, Pasquet M, Chatelut E, Landman Parker J, Corradini N, Vassal G. Phase I
study of topotecan in combination with temozolomide (TOTEM) in relapsed or refractory pediatric solid
tumors. Eur J Cancer. 2010 Oct;46(15):2763-70. doi: 10.1016/j.ejca.2010.05.004. Epub 2010 Jun 16. PubMed
PMID: 20558056.
24. Wagner LM, Perentesis JP, Reid JM, Ames MM, Safgren SL, Nelson MD Jr, Ingle AM, Blaney SM,
Adamson PC. Phase I trial of two schedules of vincristine, oral irinotecan, and temozolomide (VOIT) for
children with relapsed or refractory solid tumors: a Children’s Oncology Group Phase I consortium study.
Pediatr Blood Cancer. 2010 Apr;54(4):538-45. doi: 10.1002/pbc.22407. PubMed PMID: 20049936; PubMed
Central PMCID: PMC3074342.
25. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00918320. Studies of temozolomide in Combination With topotecan in
Refractory and Relapsed pediatric Solid tumors (TOTEM2).
26. Kushner BH, Modak S, Kramer K, Basu EM, Roberts SS, Cheung NK. Ifosfamide, carboplatin, and
etoposide for neuroblastoma: A high-dose salvage regimen and review of the literature. Cancer. 2013 Feb
1;119(3):665-71. doi: 10.1002/cncr.27783. Epub 2012 Sep 5. PubMed PMID: 22951749.
27. Matthay KK, Tan JC, Villablanca JG, Yanik GA, Veatch J, Franc B, Twomey E, Horn B, Reynolds CP,
Groshen S, Seeger RC, Maris JM. Phase I dose escalation of iodine-131-metaiodobenzylguanidine with
myeloablative chemotherapy and autologous stem-cell transplantation in refractory neuroblastoma: a new
approaches to Neuroblastoma Therapy Consortium Study. J Clin Oncol. 2006 Jan 20;24(3):500-6. PubMed
PMID: 16421427.
28. Gaze MN, Chang YC, Flux GD, Mairs RJ, Saran FH, Meller ST. Feasibility of dosimetrybased high-dose
131I-meta-iodobenzylguanidine with topotecan as a radiosensitizer in children with metastatic neuroblastoma.
Cancer Biother Radiopharm. 2005 Apr;20(2):195-9. PubMed PMID: 15869455.
29. Matthay KK, Yanik G, Messina J, Quach A, Huberty J, Cheng SC, Veatch J, Goldsby R, Brophy P, Kersun
LS, Hawkins RA, Maris JM. Phase II study on the effect of disease sites, age, and prior therapy on response to
iodine-131-metaiodobenzylguanidine therapy in refractory neuroblastoma. J Clin Oncol. 2007 Mar
20;25(9):1054-60. PubMed PMID: 17369569.
30. DuBois SG, Matthay KK. Radiolabeled metaiodobenzylguanidine for the treatment of neuroblastoma. Nucl
Med Biol. 2008 Aug;35 Suppl 1:S35-48. doi: 10.1016/j.nucmedbio.2008.05.002. Review. PubMed PMID:
18707633; PubMed Central PMCID: PMC2633223.
31. Buckley SE, Chittenden SJ, Saran FH, Meller ST, Flux GD. Whole-body dosimetry for individualized
treatment planning of 131I-MIBG radionuclide therapy for neuroblastoma. J Nucl Med. 2009 Sep;50(9):151824. doi: 10.2967/jnumed.109.064469. PubMed PMID: 19713562.
32. Ruth Ladenstein, Jamshed B. Bomanji, Martha Hoffmann, Ana Maria Forjaz De Lacerda, Frank H. Saran,
Anne Uyttebroeck, Anton Staudenherz, Alisa Alspach, Robert J. Mairs, Glenn D. Flux, Mark Gaze. Peripheral
blood stem cell transplant to support dosimetry guided higher dose molecular radiotherapy with coadministration of topotecan as a radiosensitiser for metastatic neuroblastoma. A SIOPEN study. 38th Annual
Meeting of the European Group for Blood and Marrow Transplantation, Geneva, Switzerland, 01.04.2012 –
04.04.2012
33. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01019850. N2007-03: Vorinostat and 131-I MIBG in Treating Patients
With Resistant or Relapsed Neuroblastoma.
34. ClinicalTrials.gov Identifier: NCT01313936. High-Dose 131I-MIBG Therapy Combined With vincristine
and Five Days of irinotecan for Resistant/Relapsed Neuroblastoma.
35. Gains JE, Bomanji JB, Fersht NL, Sullivan T, D’Souza D, Sullivan KP, Aldridge M, Waddington W, Gaze
MN. 177Lu-DOTATATE molecular radiotherapy for childhood neuroblastoma. J Nucl Med. 2011
Jul;52(7):1041-7. doi: 10.2967/jnumed.110.085100. Epub 2011 Jun 16. PubMed PMID: 21680680.
36. UK Clinical Research Network identifier: 13254. A Phase IIa trial of 177 Lutetium Dotatate in Children with
Primary Refractory or Relapsed High-Risk Neuroblastoma.
37. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00026312. Isotretinoin With or Without Monoclonal Antibody,
Interleukin-2, and Sargramostim Following Stem Cell Transplantation in Treating Patients With
Neuroblastoma.
38. Yu AL, Gilman AL, Ozkaynak MF, London WB, Kreissman SG, Chen HX, Smith M, Anderson B,
Villablanca JG, Matthay KK, Shimada H, Grupp SA, Seeger R, Reynolds CP, Buxton A, Reisfeld RA, Gillies SD,
Cohn SL, Maris JM, Sondel PM; Children’s Oncology Group. Anti-GD2 antibody with GM-CSF, interleukin-2,
and isotretinoin for neuroblastoma. N Engl J Med. 2010 Sep 30;363(14):1324-34. doi:
10.1056/NEJMoa0911123. PubMed PMID: 20879881; PubMed Central PMCID: PMC3086629.
39. Handgretinger R, Anderson K, Lang P, Dopfer R, Klingebiel T, Schrappe M, Reuland P, Gillies SD, Reisfeld
RA, Neithammer D. A Phase I study of human/mouse chimeric antiganglioside GD2 antibody ch14.18 in
patients with neuroblastoma. Eur J Cancer. 1995;31A(2):261-7. PubMed PMID: 7718335.
40. Yu AL, Uttenreuther-Fischer MM, Huang CS, Tsui CC, Gillies SD, Reisfeld RA, Kung FH. Phase I trial of a
human-mouse chimeric anti-disialoganglioside monoclonal antibody ch14.18 in patients with refractory
neuroblastoma and osteosarcoma. J Clin Oncol. 1998 Jun;16(6):2169-80. PubMed PMID: 9626218.
41. NCI Clinical Trials (PDQ®) Protocol ID: POG-9347. Phase II Study of MOAB Ch14.18 with GM-CSF for
Recurrent Neuroblastoma.
42. Yu A.L., Batoa A., Alvarado C., Rao V.J., Castleberry R.P. Usefulness of a Chimeric anti-GD2 (ch14.18) and
GM-CSF for Refractory Neuroblastoma: a POG Phase II Study. Proc. Am. Soc. of Clin. Oncol. 1997, 16,
Abstract 1846.
43. NCI Cancer Therapy Evaluation Program, Pharmaceutical Management Branch. The Treatment Referral
Center and Non-Research Use of Investigational Agents.
44. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01701479. Long Term Continuous Infusion ch14.18 Plus s.c. Aldesleukin
(IL-2) (LTI).
45. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01431534. A Study of Ridaforolimus in Pediatric Patients With Advanced
Solid Tumors (MK-8669-056).
46. UK Clinical Research Network identifier: 11168. NCRN339: Ridaforolimus in pediatric Patients with
Advanced Solid tumors.
47. ClinicalTrials.gov identifier: NCT01431547. Study of Dalotuzumab Alone and With Ridaforolimus in
Pediatric Participants With Advanced Solid Tumors (MK-8669-062 AM1).
48. UK Clinical Research Network identifier: 11169. NCRN340:Dalotuzumab and Ridaforolimus-Dalotuzumab
Combination Treatment in Pediatric Patients.
49. Darren R Hargrave, Andrew DJ Pearson, Lucas Moreno, Bruce Morland, Martin Elliott, Guy Makin, et. al.
A Phase I trial of AT9283 (a selective inhibitor of Aurora kinases) given for 72 hours every 21 days via
intravenous infusion in children and adolescents with relapsed and refractory solid tumors. Poster Discussion
Session, Pediatric Oncology. 2012 ASCO Annual Meeting. J Clin Oncol 30, 2012 (suppl; abstr 9542).
50. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00985868. AT9283 in Children and Adolescents With Relapsed and
Refractory Solid Tumors.
51. UK Clinical Research Network identifier: 6958. CRUK / CCLG AT9283 in pediatric Patients.
52. ClinicalTrials.gov identifier: NCT00885326. N2007-02:bevacizumab,Cyclophosphamide,& Zoledronic
Acid in Patients W/ Recurrent or Refractory High-Risk Neuroblastoma.
53. Matthay KK, Brisse H, Couanet D, Couturier J, Bénard J, Mosseri V, Edeline V, Lumbroso J, ValteauCouanet D, Michon J. Central nervous system metastases in neuroblastoma: radiologic, clinical, and biologic
features in 23 patients. Cancer. 2003 Jul 1;98(1):155-65. PubMed PMID: 12833468.
54. Kramer K, Kushner B, Heller G, Cheung NK. Neuroblastoma metastatic to the central nervous system. The
Memorial Sloan-kettering Cancer Center Experience and A Literature Review. Cancer. 2001 Apr
15;91(8):1510-9. Review. PubMed PMID: 11301399.
55. Kramer K, Kushner BH, Modak S, Pandit-Taskar N, Smith-Jones P, Zanzonico P, Humm JL, Xu H, Wolden
SL, Souweidane MM, Larson SM, Cheung NK. Compartmental intrathecal radioimmunotherapy: results for
treatment for metastatic CNS neuroblastoma. J Neurooncol. 2010 May;97(3):409-18. doi: 10.1007/s11060009-0038-7. Epub 2009 Nov 5. PubMed PMID: 19890606; PubMed Central PMCID: PMC3533371.