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Capítulo 46
Hipertensión pulmonar en pediatría.
Hipertensión pulmonar
en cardiopatías congénitas
María Jesús del Cerro Marín1, Antonio Moreno Galdó2
1
2
Servicio de Cardiología Pediátrica. Hospital Universitario La Paz. Madrid
Unidad de Neumología Pediátrica y Fibrosis Quística.
Hospital Universitari Vall d’Hebron. Barcelona
INTRODUCCIÓN
La hipertensión pulmonar (HTP) es una enfermedad poco frecuente; la incidencia de
las formas primarias se estima en 1 o 2 casos nuevos por año y millón de personas; es
más frecuente en el sexo femenino, tanto en adultos (1,7/1) como en niños (1,8/1). El
curso natural se asocia a un mal pronóstico a corto, medio y largo plazo; en adultos con
HTP primaria, no sometidos a trasplante pulmonar o cardiopulmonar, la supervivencia a 1, 3 y 5 años era del 68-77, 40-56 y 22-38%, respectivamente. Sin embargo, los
recientes avances en genética y biología celular y la aparición de nuevos tratamientos
han cambiado la perspectiva, y se ha conseguido alargar y mejorar la calidad de vida de
estos pacientes. Por otro lado, desgraciadamente, la HTP suele pasar desapercibida en
sus estadios precoces y los enfermos son referidos en situación bastante avanzada.
El espectro de la HTP en niños es variado y complejo: podemos encontrar prácticamente cualquiera de las etiologías de la clasificación de la Organización Mundial
de la Salud(1) (recientemente modificada en la reunión de expertos de Dana Point[2])
(Tabla 1) y patologías específicas de la edad pediátrica, como la HTP persistente del
recién nacido o la asociada a enfermedades metabólicas, aunque sin duda el grupo
más numeroso lo constituye el de la HTP asociada a cardiopatía congénita.
Otro de los rasgos característicos de la HTP en pediatría es la frecuencia con la
que se presentan formas mixtas, con más de un mecanismo implicado (asociación
de enfermedad cardiaca y respiratoria, o cardiopatías complejas con cortocircuito y
enfermedad del corazón izquierdo, etc.), en las que la clasificación del enfermo resulta a menudo difícil(3).
La disponibilidad de nuevas medidas terapéuticas ha aumentado considerablemente el interés por la HTP en pediatría. Aunque no existen tantas evidencias de sus beneficios en los niños como en los adultos, ya que no se han realizado ensayos clínicos
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Tabla 1. Clasificación clínica de la hipertensión pulmonar (Dana Point, 2008)
I. Hipertensión arterial pulmonar (PAH)
• Idiopática
• Hereditaria:
– BMPR2
– ALK1, endoglina (con o sin telangiectasia hemorrágica hereditaria)
– Desconocida
• Inducida por drogas y toxinas
• Asociada a:
– Enfermedades del tejido conectivo
– Infección por virus de la inmunodeficiencia humana
– Hipertensión portal
– Cardiopatías congénitas
– Esquistosomiasis
– Anemia hemolítica crónica
• Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
• Enfermedad venooclusiva pulmonar (PVOD) y/o hemangiomatosis capilar
pulmonar (PCH)
II. Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad del corazón izquierdo
• Disfunción sistólica
• Disfunción diastólica
• Enfermedad valvular
III. Hipertensión pulmonar secundaria a enfermedad pulmonar y/o hipoxia
• Enfermedad pulmonar obstructiva crónica
• Enfermedad pulmonar intersticial
• Otras enfermedades pulmonares con patrón mixto obstructivo y restrictivo
• Trastornos ventilatorios del sueño
• Trastornos de hipoventilación alveolar
• Exposición crónica a grandes alturas
• Anomalías del desarrollo
IV. Hipertensión pulmonar tromboembólica crónica (CTEPH)
V. Hipertensión pulmonar por mecanismos multifactoriales o poco conocidos
• Trastornos hematológicos: síndromes mieloproliferativos, esplenectomía
• Enfermedades sistémicas: sarcoidosis, histiocitosis pulmonar de células
de Langerhans, linfangioleiomiomatosis, neurofibromatosis, vasculitis
• Metabolopatías: glucogenosis, enfermedad de Gaucher, trastornos tiroideos
• Otros: obstrucción tumoral, mediastinitis fibrosante, insuficiencia renal crónica
en diálisis
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controlados, existen series pediátricas amplias que avalan sus efectos favorables. Sin
tratamiento específico la HTP idiopática tiene un pronóstico fatal, con una supervivencia media en los niños menores de 1 año(4); sin embargo, la historia natural de la
HTP asociada a las cardiopatías congénitas tiene un rango de supervivencia diferente
y variable, que puede oscilar entre meses y décadas(5).
La disponibilidad de los nuevos tratamientos y la organización de unidades específicas pediátricas para tratar a estos pacientes ha conseguido supervivencias superiores
al 85% al año, y al 70% a los 5 años(6-8).
DEFINICIÓN
La definición actual de HTP se basa en un concepto hemodinámico: cifra de presión
media en la arteria pulmonar (PAPm) mayor de 25 mmHg en reposo, con presión sistólica mayor de 35 mmHg(1).
Este concepto engloba en realidad un grupo heterogéneo de enfermedades, cuyos
mecanismos etiopatogénicos, curso clínico y pronóstico pueden ser diversos. Si a esta
definición añadimos otros dos datos hemodinámicos –la presión pulmonar enclavada (PCP) y las resistencias vasculares pulmonares (RVP o resistencias arteriolares)–,
podremos distinguir varias situaciones:
• PAPm aumentada con PCP normal (< 15 mmHg) y unas RVP elevadas (> 3 unidades Wood [UW]/m2): elevación de la presión pulmonar causada por una obstrucción
progresiva de los vasos pequeños de la circulación pulmonar que condicionará en los
estadios finales fracaso ventricular derecho.
• PAPm aumentada y RVP normales con gasto pulmonar aumentado en los cortocircuitos izquierda-derecha o en situaciones de alto gasto sistémico y pulmonar, en las
que la elevación de la presión no se acompaña (al menos inicialmente) de lesiones histológicas significativas en el lecho arterial pulmonar.
• PAPm aumentada con elevación de la PCP en las enfermedades del corazón
izquierdo.
MANIFESTACIONES CLÍNICAS
Los síntomas de la HTP en los niños son inespecíficos y pueden ser diferentes de los
de los adultos(9-11). Aunque el intervalo entre el inicio de los síntomas y el diagnóstico,
sobre todo en los que se presentan con síncopes, suele ser más corto que en los adultos, el diagnóstico clínico es difícil y, con frecuencia, se realiza de forma tardía en el
curso de la enfermedad.
En los lactantes se puede manifestar con signos de bajo gasto cardiaco tales como
cansancio en las tomas, vómitos, retraso pondoestatural, taquipnea, taquicardia e irritabilidad. La presencia de síncopes a esta edad puede simular convulsiones y en casos
más graves una muerte súbita abortada. El dolor torácico se puede manifestar en forma de espasmos del llanto.
Los lactantes y niños mayores con un foramen oval permeable pueden presentar
cianosis por cortocircuito derecha-izquierda.
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En los niños mayores los síntomas más frecuentes son el cansancio fácil y la disnea de esfuerzo, y ocasionalmente el dolor torácico. La aparición de síncopes con el
esfuerzo es más frecuente en los niños que en los adultos; según las recomendaciones
del documento de consenso de expertos publicado en 2009(1), los pacientes pediátricos con síncopes deben ser considerados “de alto riesgo” y tratados de forma intensiva, independientemente de su nivel de disnea basal o con el esfuerzo, ya que los niños
pueden mantenerse oligosintomáticos durante tiempo a pesar de presentar cifras muy
elevadas de presión pulmonar (incluso suprasistémicas).
En el examen físico se puede apreciar un segundo ruido cardiaco fuerte, un soplo
sistólico de insuficiencia tricuspídea y, menos frecuentemente, un soplo diastólico
de insuficiencia pulmonar. Los edemas periféricos y otros signos de fallo ventricular
derecho, como hepatomegalia e ingurgitación yugular, no son muy frecuentes en los
niños pequeños, y son más propios de casos avanzados de larga evolución y en niños
mayores de 10 años.
Las acropaquias no son típicas de la HTP idiopática (salvo algunos casos raros de
larga evolución con hipoxemia crónica por cortocircuito derecha-izquierda a través
de un foramen oval permeable), pero sí aparecen en los pacientes con síndrome de
Eisenmenger o cardiopatías complejas.
ESTUDIOS DIAGNÓSTICOS
Electrocardiograma
Puede mostrar crecimiento auricular derecho y ventricular derecho, así como desviación a la derecha del eje del complejo QRS. Sin embargo, es una exploración poco
sensible y específica, de forma que un electrocardiograma (ECG) normal no excluye la presencia de HTP. Sin embargo, deben realizarse ECG de forma periódica en el
seguimiento, para detectar la presencia de arritmias, que pueden aparecer especialmente cuando hay dilatación importante de las cavidades derechas, y fallo ventricular derecho.
Radiografía de tórax
La radiografía de tórax, aunque algunas veces puede ser normal en los niños con HTP,
puede aportar claves muy útiles tanto para su sospecha (dilatación del cono pulmonar,
dilatación de las cavidades derechas, etc.) como para el diagnóstico etiológico(12):
• Un aumento en el índice cardiotorácico causado por dilatación de las cavidades
izquierdas y/o signos de redistribución o congestión venosa (Figura 1A) orientará a
la presencia de una enfermedad del corazón izquierdo.
• Una cardiomegalia global acompañada de aumento en la vascularización pulmonar tanto central como periférica (plétora) es propia de las situaciones de HTP con
hiperaflujo y resistencias vasculares normales (Figura 1B).
• En la HTP con resistencias vasculares aumentadas podemos encontrar dilatación
de las cavidades derechas (aurícula derecha [AD] y ventrículo derecho [VD]), así
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Figura 1. Radiografía de tórax en diferentes situaciones de hipertensión pulmonar (descripción en el texto).
como dilatación del tronco y las arterias pulmonares centrales, pero con isquemia
periférica (Figura 1C y D).
• La presencia de patología del parénquima pulmonar, malformaciones pulmonares o de la caja torácica orientará a la hipoxemia como etiología o factor coadyuvante de la HTP (Figura 1E y F).
Pulsioximetría
Es una exploración sencilla y no invasiva que puede proporcionar información relevante sobre la etiología (por ejemplo, cianosis diferencial en ductus en situación de
Eisenmenger), así como sobre la situación basal del enfermo y respuesta a los tratamientos. La realización de estudios de pulsioximetría durante el sueño permitirá también descartar trastornos ventilatorios del sueño como causa de la HTP.
Ecocardiografía
La ecocardiografía es una herramienta fundamental, no sólo para el diagnóstico de
sospecha de la HTP, sino también para estimar su gravedad, su repercusión en la función ventricular derecha y el seguimiento del enfermo(12). Un estudio ecocardiográfico completo permitirá en muchos casos la clasificación etiopatogénica de la hipertensión, al excluir o confirmar la presencia de enfermedad del corazón izquierdo o de
cardiopatía congénita.
Sin embargo, la cuantificación de las cifras de presión pulmonar con esta técnica puede ser difícil o imprecisa (sobre o infraestimación) y no nos aporta informa663
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Figura 2. Izquierda: Tabique interventricular (TIV) de tipo I (presión en el ventrículo derecho [VD] menor que la del ventrículo izquierdo). Centro: TIV de tipo II (presiones igualadas en ambos ventrículos). Derecha: TIV de tipo III (presión suprasistémica en el VD).
ción sobre las RVP. En el paciente pediátrico podemos emplear los mismos parámetros que en el adulto, aunque con frecuencia, y debido a la falta de colaboración del
niño, durante la exploración ecográfica tendremos que priorizar y seleccionar los más
relevantes(13,14).
Una morfología anómala del tabique interventricular (TIV) en telesístole en el plano paraesternal eje corto es el primer indicador de HTP significativa: un TIV de tipo I
(morfología normal) excluye HTP grave; un TIV de tipo II indica presiones igualadas en ambos ventrículos (presión sistémica en el VD), y un TIV de tipo III, presiones suprasistémicas en el VD (Figura 2). La cuantificación del grado de deformidad
del ventrículo izquierdo (VI) se realiza mediante el índice de excentricidad, que puede realizarse en telesístole (relación de presiones VI/VD) o en telediástole (precarga
del VI) (Figura 3).
La cuantificación de la velocidad del jet de la insuficiencia tricúspide permitirá,
en ausencia de estenosis pulmonar, estimar la presión sistólica pulmonar mediante la
ecuación de Bernouilli (Figura 4); habitualmente se utiliza para este cálculo una presión auricular derecha de 10 mmHg, constante que modificaremos tras el estudio de
las variaciones respiratorias en el tamaño de la vena cava inferior en proyección subcostal (Figura 4).
Si existe insuficiencia pulmonar significativa (situación frecuente si el tronco pulmonar está muy dilatado), podrea
mos calcular la PAPm y la presión
b
diastólica (Figura 5). En los casos en
que no tengamos insuficiencia pulmoVD
a
nar o tricúspide significativa, podríamos
b
emplear otros parámetros más indirectos, como los derivados del análisis de
la morfología del flujo sistólico pulmonar (Figura 6). El estudio morfométriFigura 3. Índice de excentricidad del venco de las cavidades derechas nos dará
trículo izquierdo. VD: ventrículo derecho.
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Figura 4. Cálculo de la presión sistólica en el VD y la arteria pulmonar a partir de la velocidad de la IT y de la presión de la AD según las variaciones respiratorias en el tamaño
de la VCI. AD: aurícula derecha; AI: aurícula izquierda; IT: insuficiencia tricúspide; VCI:
vena cava inferior; VD: ventrículo derecho; VI: ventrículo izquierdo.
Figura 5. Cálculo de la presión pulmonar media y diastólica por velocidad de la insuficiencia pulmonar.
información sobre la gravedad de la HTP y su repercusión en la función del VD: dilatación de las cavidades derechas (que cuantificaremos midiendo el diámetro diastólico del VD y el área de la AD y calculando su z-score según la superficie corporal),
hipertrofia del VD, dilatación del tronco de la arteria pulmonar, área de la AD, etc.
La estimación de la función ventricular derecha por ecocardiografía es compleja. En
la población pediátrica el TAPSE(15) (excursión sistólica del plano anular tricuspídeo)
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Figura 6. Morfología del flujo sistólico pulmonar: tipo I (normal), tipo II (hipertensión
pulmonar), tipo III (HTP severa).
(Figura 7) y la Dp/Dt (calculada en la curva Doppler de la insuficiencia tricúspide, si
ésta es significativa) son los mejor estudiados. La disfunción ventricular derecha y la
presencia de derrame pericárdico son hallazgos de mal pronóstico.
Test de la marcha de 6 minutos
Aunque esta prueba tiene muchas limitaciones (imposibilidad de realizarla en menores de 4-5 años, variabilidad según el grado de cooperación del paciente, etc.), sigue
siendo hoy por hoy una de las herramientas más útiles a la hora de determinar el grado
funcional basal de nuestros pacientes y la respuesta a los diversos tratamientos. Hay
que valorar no sólo la distancia recorrida y la presencia o no de síntomas durante la
prueba, sino también la presencia y magnitud de desaturación arterial con el esfuerzo, así como la respuesta tensional y de la frecuencia cardiaca al mismo. Se han publicado ya trabajos con valores de referencia normales para la edad pediátrica, según el
sexo y la edad(16,17).
Cateterismo cardiaco
El cateterismo en el niño, al igual que en el adulto, es el “patrón oro” para la confirmación del diagnóstico de HTP y para establecer su gravedad(12,14). Sin embargo, en
la edad pediátrica, para realizarlo es precisa la sedación del niño, lo cual, además de
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Figura 7. Cálculo del TAPSE (excursión sistólica del plano anular tricuspídeo).
suponer un riesgo añadido en los pacientes con HTP grave, hace que las determinaciones realizadas bajo estas condiciones no sean siempre “basales”. Si durante la sedación el niño presenta hipoventilación y retención de CO2, las presiones y resistencias
resultarán mas elevadas. Por el contrario, si realizamos la exploración con anestesia
general y ventilación mecánica con una fracción inspiratoria de oxígeno (FiO2) superior a 0,21, obtendremos como “basales” unas presiones y resistencias probablemente
inferiores a las que el enfermo presenta en su vida ordinaria (sin haber podido observar la primera respuesta al efecto vasodilatador del oxígeno y la hiperventilación), y
tras el test vasodilatador podríamos calificar como “no respondedor” a un paciente
que ya presentó disminución de sus presiones. De hecho, no existen recomendaciones específicas sobre las condiciones en las que debe realizarse el cateterismo a estos
pacientes: debemos procurar una sedación idónea para evitar ansiedad y dolor, buscando a la vez las condiciones “más cercanas al estado basal”, utilizando la menor
FiO2 posible, monitorizando los niveles de presión parcial arterial de dióxido de carbono (PaCO2) e interpretando los resultados obtenidos en el contexto de las condiciones de ventilación en las que se haya realizado la prueba.
Una vez obtenidas las determinaciones “basales”, es práctica habitual realizar
angiografías (en el ventrículo izquierdo o la aorta) para descartar defectos cardiacos congénitos que pudieran haber pasado desapercibidos en la ecocardiografía como
ductus, comunicación interventricular o ventana aortopulmonar (más prevalentes en
la población pediátrica). La inyección en las arterias pulmonares debe hacerse con
cautela (hay que tener en cuenta que puede ser peligrosa y precipitar crisis de HTP).
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Permite descartar anomalías como el drenaje venoso pulmonar y/o la estenosis de
venas pulmonares, así como la enfermedad tromboembólica. Las arteriografías pulmonares enclavadas darán información sobre el grado de obstrucción de los pequeños vasos pulmonares.
Durante el cateterismo, deberán determinarse, además de la presión pulmonar, el
gasto y el índice cardiaco, la PCP, la presión telediastólica del ventrículo izquierdo,
y la presión auricular derecha. Estos parámetros permitirán definir la gravedad de la
HTP (expresada como índice de RVP = índice cardiaco / PAPm – PCP en UW/m2),
determinar factores de mal pronóstico (como la elevación de la presión en la AD o
un índice cardiaco disminuido), e identificar los casos en que la HTP se debe a elevación de la presión en las cavidades izquierdas, en las que podría estar contraindicado no sólo el test vasodilatador agudo, sino también el tratamiento crónico con
vasodilatadores.
En el paciente pediátrico, en el que las cifras de presión sistémica pueden variar
de forma muy notable según la edad y dependiendo de las condiciones de sedación
o anestesia en las que se realice el cateterismo, la gravedad de la HTP se expresa por
la relación entre la presión sistólica pulmonar y la aórtica y la relación entre las RVP
y las resistencias vasculares sistémicas (RPa/RSa). La existencia o no de cardiopatía
con cortocircuito determinará tanto el sistema empleado para el cálculo del gasto cardiaco como los criterios utilizados para definir un test vasodilatador positivo: en las
HTP sin cortocircuito (gasto pulmonar = gasto sistémico), el gasto cardiaco se realiza habitualmente por termodilución (con catéter de doble luz de tipo Swan-Ganz), y
cuando existe cortocircuito, emplearemos el principio de Fick (determinación de oximetrías en las cavidades derechas, la aorta y la aurícula izquierda) para calcular la
relación entre el gasto pulmonar y el sistémico (Qp/Qs), así como entre las resistencias pulmonares y las sistémicas (RPa/RSa).
Para el test vasodilatador, el fármaco más estandarizado y seguro en el enfermo
pediátrico es el óxido nítrico inhalado (entre 20 y 80 ppm), que puede utilizarse tanto en pacientes intubados como en aquéllos con respiración espontánea. Otros fármacos que pueden emplearse son:
• Epoprostenol i.v. con dosis inicial de 2 ng/kg/min (dosis: 2-15 ng/kg/min).
Posibles efectos secundarios: hipotensión sistémica (frecuente), cefalea, náuseas,
mareo...
• Iloprost nebulizado. En pacientes no sedados y que pueden colaborar, puede utilizarse el inhalador I-neb® y administrarse dosis de 5 μg en boquilla para niños de más
de 15-20 kg; en pacientes en ventilación mecánica, se debe administrar con el dispositivo Aeroneb®Pro diluyendo 4 mL de Ventavis en 2 mL de suero, con lo que se obtendría una dosis en tubo endotraqueal de 5 μg.
• Adenosina en infusión i.v. (dosis de inicio: 50 μg/kg/min cada 2 min; rango de
dosis: 50-250 μg/kg/min). Posibles efectos secundarios: disnea, dolor torácico, bloqueo aurículo-ventricular.
• Tolazolina i.v. en bolo lento, a dosis de 1 mg/kg: produce hipotensión sistémica.
La definición de “respuesta positiva” al test en el niño sin cortocircuito es similar a
la empleada en el adulto: disminución de la PAPm de más de 10 mmHg y alcanzando
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un valor absoluto de presión pulmonar media inferior a 40 mmHg, no acompañado de
descenso en el gasto cardiaco. Aunque en series iniciales se comunicó una proporción
de niños con respuesta vasodilatadora positiva bastante elevada (42%)(6), utilizando
criterios más estrictos la proporción de positividades ha sido sólo del 7,4%(7).
En los pacientes con cortocircuito, la definición de “respuesta positiva” es distinta,
y no necesariamente se acompaña de disminución en las cifras absolutas de presión
pulmonar media, sino de un aumento en la relación entre el flujo pulmonar y el sistémico (Qp/Qs) y una disminución en la relación entre las resistencias pulmonares y las
sistémicas (RPa/RSa); si éstas disminuyen por debajo de 0,45, podría considerarse el
cierre del defecto. Otro factor a tener en cuenta a la hora de interpretar los resultados
del estudio hemodinámico es la presencia o no de insuficiencia pulmonar o tricúspide graves (a veces en relación no sólo con la HTP, sino también con cirugías cardiacas previas): si hay regurgitación pulmonar grave, el valor de la PAPm será inferior
incluso en grados intensos de enfermedad vascular, y si hay insuficiencia tricúspide
grave (que puede además artefactar los resultados del gasto cardiaco determinado por
termodilución, en cuyo caso es mejor utilizar la técnica de Fick), la presión en la AD
será superior a la esperada para una determinada PAPm.
Marcadores biológicos
La definición de biomarcador según la Agencia estadounidense de Alimentos y Medicamentos (FDA) es una característica que se puede medir objetivamente y que se puede evaluar como indicador de procesos biológicos normales o patológicos o de respuestas farmacológicas a una intervención terapéutica. Las posibles utilidades de los
biomarcadores serían para screening (detección de enfermedad oculta), diagnóstico,
pronóstico, severidad y monitorización del tratamiento. El biomarcador ideal debería
ser: sensible (línea base cero y con aumento rápido, antes de que se produzcan cambios histopatológicos), específico (que aumentara sólo en presencia de enfermedad y
fuera exclusivo de la patología y que la magnitud del aumento se correlacionara con
la severidad), fácil y rápido de medir, y con baja variabilidad biológica, tanto intra
como interindividual.
No existe aún un biomarcador ideal para la HTP. El hecho de que sea una enfermedad infrecuente dificulta la realización de estudios en series amplias de pacientes que
permitan su validación. Sin embargo, actualmente se encuentran en fase de investigación numerosos marcadores: péptidos natriuréticos de tipo B (BNP y NT-proBNP),
troponinas, ácido úrico, endotelina, serotonina, enzima de conversión de la angiotensina, óxido nítrico, monofosfato de guanosina cíclico (cGMP), dímero D, norepinefrina, factor von Willebrand, alfa 2-antiplasmina, lipoproteína (a), trombomodulina y angiopoyetina.
De todos ellos, es de los péptidos natriuréticos de tipo B de los que disponemos de
mayor información(18). La función biológica del BNP, la hormona activa (el NT-proBNP carece de actividad y posee diferente vida media y aclaramiento), secretada en la
pared ventricular, es la de estimular la diuresis y natriuresis e inhibir el sistema renina-angiotensina-aldosterona y el sistema simpático, así como favorecer la vasodila669
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tación. A pesar de que ambos poseen una elevada variabilidad biológica y sus niveles
pueden estar influidos por factores fisiológicos (raza, edad, sexo, variaciones circadianas, ejercicio, cambios posturales), por la dieta (ingesta hídrica, ingesta de sodio,
etc.) y por fármacos (corticoides, diuréticos, inhibidores de la enzima de conversión
de la angiotensina, agonistas y antagonistas adrenérgicos, etc.), diversos estudios han
demostrado que cifras muy elevadas de estos péptidos (BNP > 180 pg/mL o NT-ProBNP > 1.400 pg/mL) pueden tener valor pronóstico. La elevación de la troponina T(19)
indica un estrés excesivo en el VD y parece ser un marcador tardío de mal pronóstico,
como factor de riesgo independiente de mortalidad.
En la población pediátrica, son escasos los estudios sobre el tema. Van Aldaba et
al.(20) en 29 niños con HTP grave demuestran una relación entre los niveles de ácido
úrico y los parámetros hemodinámicos (PAPm, gasto cardiaco y RVP), una correlación entre los niveles de NT-ProBNP con la clase funcional y la distancia recorrida en
el test de los 6 minutos, así como un valor predictivo para mortalidad de las cifras de
NT-ProBNP > de 605 pg/mL, de ácido úrico > 0,32 mmol/L y de norepinefrina > de
1,68 nmol/L.
Otro parámetro con valor predictivo en la población pediátrica con HTP sería la
variabilidad de la frecuencia cardiaca: Lammers(21) et al. han demostrado que la menor
variabilidad de la frecuencia cardiaca se correlaciona con la distancia recorrida en el
test de los 6 minutos, y es un factor predictivo de mortalidad o necesidad de trasplante pulmonar.
Resonancia magnética
La resonancia magnética (RM) es una técnica reproducible, no invasiva para el paciente (escaso riesgo, ausencia de radiación) y que proporciona información relevante
sobre la anatomía y la función cardiaca, por lo que su papel en el estudio y seguimiento del paciente pediátrico con HTP es creciente. A pesar de que aún no es posible realizar una estimación fiable de las resistencias pulmonares mediante esta técnica, aporta
información muy valiosa para definir la anatomía de las cardiopatías congénitas, descartar la presencia de trombos intrapulmonares, y estudiar la función del ventrículo
derecho. El posible valor diagnóstico o pronóstico de nuevos parámetros estudiados
por RM, como la curvatura del septo interventricular en diástole y sístole(22), la contrastación tardía del septo interventricular tras la administración de gadolinio i.v.(23), o
la relación entre la pulsatilidad de la arteria pulmonar y la respuesta al test vasodilatador son actualmente objeto de investigación (Figura 8).
DIAGNÓSTICO ETIOLÓGICO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
La evaluación diagnóstica en los niños no es muy diferente de la de los adultos, pero
es esencial realizarla de forma completa. Además de las pruebas diagnósticas de la
HTP, los estudios deben incluir una analítica sanguínea con estudio de hipercoagulabilidad, hormonas tiroideas y autoanticuerpos, pruebas funcionales respiratorias, polisomnografía nocturna, gammagrafía y tomografía computarizada (TC) pulmonar.
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Figura 8. Resonancia magnética en hipertensión pulmonar. Arriba, izquierda y centro:
contrastación tardía con gadolinio en el septo interventricular; arriba, derecha, y figuras
centrales: curvatura del septo interventricular en sístole. Abajo: pulsatilidad de la arteria
pulmonar.
Gammagrafía pulmonar
La gammagrafía pulmonar de ventilación-perfusión permite el despistaje de la enfermedad tromboembólica, aunque esta entidad es rara en el paciente pediátrico; en el
paciente menor de 5-7 años, los hallazgos de la gammagrafía de perfusión se comparan con los datos de la radiografía de tórax u otras técnicas de imagen (RM, TC…).
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HTP en pediatría. HTP en cardiopatías congénitas
La gammagrafía pulmonar en la HTP idiopática suele ser normal, pero puede mostrar
defectos periféricos de perfusión pequeños no segmentarios(11); en los pacientes con
cardiopatía, asimetrías en la perfusión entre uno y otro pulmón suelen estar relacionadas con estenosis/hipoplasia de una de las dos arterias pulmonares (a veces en relación con parálisis diafragmática unilateral tras cirugía cardiaca) o con estenosis de las
venas pulmonares del lado hipoperfundido.
Tomografía axial computarizada de tórax
Es útil para descartar y estudiar la presencia de enfermedades parenquimatosas pulmonares. En la HTP idiopática, además de la presencia de cardiomegalia y aumento
de tamaño de las arterias pulmonares, que en ocasiones pueden comprimir los bronquios, se pueden apreciar alteraciones intrapulmonares como vasos periféricos agrandados y tortuosos, patrón en vidrio deslustrado, opacidades centrolobulillares y áreas
focales hiperlucentes(24). El TAC multicorte está posibilitando la realización de estudios morfológicos cardiacos y pulmonares con dosis de radiación cada vez menores;
presenta una elevada sensibilidad y especificidad en el diagnóstico de estenosis de
venas o arterias pulmonares y anomalías de los drenajes venosos pulmonares y sistémicos; permite descartar tromboembolismos pulmonares; y precisa escasos minutos
(2-3) para la adquisición de las imágenes (puede realizarse en muchos casos sin anestesia o con mínima sedación en el niño). Todo ello lo convierte en una herramienta
cada vez más útil en el estudio de la HTP, especialmente de la asociada a cardiopatías
congénitas complejas.
Biopsia pulmonar
Raramente está indicada, pero puede ser útil en la HTP persistente del recién nacido
con mala evolución o que persiste más allá del mes en la que se sospechan procesos
no tratables como la displasia alveolo-capilar con mala alineación de las venas pulmonares(25) y también en los casos en los que existen dudas del diagnóstico de enfermedad venooclusiva pulmonar(11).
FORMAS ESPECÍFICAS DE HIPERTENSIÓN PULMONAR EN PEDIATRÍA
Cardiopatías congénitas
La cardiopatía congénita es la causa más frecuente de HTP en la edad pediátrica, pero
a diferencia de lo observado en la población adulta, en la que la mayoría de los casos
corresponden a cardiopatías con cortocircuitos simples (operados o no, y frecuentemente ya en situación de síndrome de Eisenmenger), el espectro de cardiopatías
que producen HTP en el niño es variado y complejo, siendo frecuente la implicación
de más de un mecanismo (HTP por cortocircuito asociada a patología del corazón
izquierdo, por ejemplo). También son más frecuentes en el niño que en el adulto las
cardiopatías complejas y la asociación de patología cardiaca y respiratoria.
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Los defectos cardiacos congénitos aparecen en 8/1.000 de los recién nacidos
vivos; de todos ellos, el 50-60% son cortocircuitos sistémico-pulmonares, que, si no
son reparados precozmente, conducirán al remodelado del lecho vascular pulmonar
(inicialmente hipertrofia de la capa muscular; después, lesión endotelial) y a la aparición de lesiones irreversibles, con una frecuencia que dependerá del tamaño del
defecto, de su localización (más frecuente en los cortocircuitos post-tricuspídeos
que en los pretricuspídeos), de la asociación de hipoxia (D-transposición de grandes
vasos con comunicación interventricular, en la que el desarrollo de lesiones irreversibles es muy precoz), así como de la asociación de otras malformaciones extracardiacas o cromosomopatías (los pacientes con síndrome de Down desarrollan síndrome de Eisenmenger en fases más precoces). Además, existe una gran variabilidad
individual en las repuesta del lecho vascular pulmonar al hiperaflujo, por lo cual, el
mismo defecto septal puede ser ya inoperable (Qp/Qs bajo y RVP elevadas, o incluso ya con inversión del shunt, con un síndrome de Eisenmenger establecido) en un
paciente de 9 meses, o seguir manteniendo condiciones de operabilidad (Qp/Qs elevado, con RVP bajas o moderadamente elevadas con RPa/RSa < 0,45) hasta edades
mucho más avanzadas.
Otro de los enigmas relacionados con la HTP asociada a la cardiopatía congénita es el desarrollo tardío de HTP grave en pacientes con cortocircuitos operados precozmente en la infancia. Hasta ahora, los estudios genéticos en HTP se
centraban en las formas idiopática y familiar; sin embargo, es posible la implicación de diferentes mecanismos genéticos en la HTP asociada a cardiopatías
congénitas(26).
Uno de los temas más difíciles en el tratamiento de la HTP asociada a la cardiopatía congénita en la edad pediátrica es la toma de decisiones sobre si son aún operables
o no los pacientes con cortocircuito que se presentan con RVP límites (6-8 UW/m2).
En estos casos, el cateterismo tiene que ser particularmente minucioso para evaluar
correctamente las RVP y su respuesta al test vasodilatador. El desarrollo de nuevas
técnicas diagnósticas (inmunohistoquímica en la biopsia pulmonar, estudio de células
endoteliales circulantes[27], etc.) será en el futuro de gran ayuda para la toma de decisiones en estas situaciones.
La nueva clasificación clínica propuesta en Dana Point(2) para la HTP asociada a
cardiopatías con shunt se basa en la supervivencia y evolución muy distinta observada en estos grupos:
1. Síndrome de Eisenmenger (defecto no restrictivo, no corregido, con cortocircuito invertido, derecha-izquierda).
2. HTP asociada a cortocircuito no restrictivo reparable con elevado riesgo o no
susceptible de reparación (RVP leve a moderadamente elevadas), pero con shunt aún
de predominio izquierda-derecha (no cianosis en reposo).
3. HTP grave asociada a cortocircuitos pequeños y restrictivos; se comportará de
forma similar a la HTP idiopática.
4. HTP tras la reparación de la cardiopatía en ausencia de cortocircuito residual
significativo; la HTP persiste inmediatamente después de la corrección del defecto, o
recurre meses o años después de la cirugía.
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HTP en pediatría. HTP en cardiopatías congénitas
Síndrome de Eisenmenger
Los enfermos con síndrome de Eisenmenger presentan en general mejor pronóstico
que aquéllos con HTP grave asociada a defectos restrictivos o cardiopatías ya reparadas, cuya evolución se asemeja más a la de la HTP idiopática(28). El pronóstico de
los pacientes con síndrome de Eisenmenger es mejor que el de la HTP primaria: su
supervivencia a los 10 años es del 80%, del 77% a los 15 años, y del 42% a los 25
años. Aunque los nuevos tratamientos vasodilatadores han demostrado ya que pueden
mejorar la calidad de vida en estos enfermos, aún no se conoce (dada la mayor supervivencia que presentan comparada con otras formas de HTP) cuál será el impacto de
estos tratamientos en la supervivencia a largo plazo de los pacientes con síndrome de
Eisenmenger. Sin embargo, es una enfermedad multisistémica, cuya fisiopatología y
manifestaciones deben ser bien conocidas para garantizar el correcto manejo de estos
enfermos: pueden presentar anomalías neurológicas por la policitemia e hiperviscosidad (cefalea, mareo, alteraciones visuales), accidentes cerebrovasculares (por hiperviscosidad, embolismo paradójico, abscesos cerebrales), hemoptisis, arritmias auriculares (riesgo de muerte súbita), diátesis hemorrágica (epistaxis, sangrado gingival),
padecen gota, colelitiasis, osteoartropatía, insuficiencia renal. Los síntomas de insuficiencia cardiaca congestiva (edemas, hepatomegalia) no son tan frecuentes; se presentan en etapas muy avanzadas, cuando hay fallo ventricular derecho. El embarazo y las
cirugías no cardiacas se asocian a una elevada mortalidad.
Anomalías de la hemostasia
Se han descrito trombocitopenia, tiempo de coagulación prolongado, deficiencia de
los factores vitamina K-dependientes y fibrinolisis anormal. Aunque no se conocen
bien las causas, se ha descrito la aparición de una anormalidad adquirida del factor
von Willebrand. Las hemorragias suelen ser leves y primariamente en territorio mucocutáneo y frecuentemente sólo precisan tratamiento sintomático. Sin embargo, estas
alteraciones de la hemostasia y el hecho de que estos enfermos presentan con frecuencia colaterales sistémico-pulmonares y riesgo de hemoptisis (que pueden ser letales) hacen que la anticoagulación o incluso la antiagregación de estos pacientes sea
controvertida y, a pesar de que pueden presentar trombosis espontáneas en sus arterias pulmonares, no existen recomendaciones sobre anticoagulación/antiagregación, y
algunos autores la contraindican.
Síndrome de hiperviscosidad y accidentes cerebrovasculares
El shunt derecha-izquierda a través del defecto cardiaco condiciona hipoxemia, que
a su vez produce eritrocitosis como mecanismo compensador e incremento de la viscosidad sanguínea, con disminución del flujo cerebral. Los pacientes con eritrocitosis microcítica hipocroma tienen más elevada la viscosidad que aquéllos no deficitarios en hierro, por lo que la deficiencia de hierro y la microcitosis se deben corregir
mediante administración cautelosa, con control periódico de sulfato ferroso, realizan674
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do un hemograma a la semana del inicio del tratamiento, ya que puede aparecer un
aumento rápido de las cifras de hemoglobina.
Factores de riesgo independientes de accidentes cerebrovasculares son la hipertensión, la fibrilación auricular, las flebotomías y sobre todo la microcitosis. Por ello las
flebotomías se reservan para los pacientes con síntomas de hiperviscosidad (fatiga,
disnea, cefalea, hemoptisis) y no deben realizarse profilácticamente.
El tratamiento para el accidente isquémico es de soporte y sintomático. La decisión
de iniciar tratamiento anticoagulante o antiplaquetario debe individualizarse.
Hemoptisis
La mayoría de los episodios de hemoptisis son autolimitados, pero en algunos casos
puede ser masiva y mortal. Pueden estar relacionadas con su propia diátesis hemorrágica, infecciones respiratorias o con embolismos pulmonares, sangrado por colaterales sistémico-pulmonares y rotura de arteria pulmonar.
Gota
La hiperuricemia es frecuente y se debe a un incremento de la producción y a una disminución de la aclaración renal. El cuadro clínico de gota es más raro. Las artralgias
son frecuentes y son debidas a la osteoartropatía hipertrófica. Si aparece una artritis
gotosa, el tratamiento será la colchicina; si es preciso, pueden usarse los corticoesteroides en lugar de los antiinflamatorios no esteroideos, ya que éstos pueden interferir
con la función plaquetaria y la hemostasia.
Colelitiasis
Es secundaria a un incremento de la concentración de bilirrubina no conjugada en la
secreción biliar por el aumento de la masa eritrocitaria.
Osteoartropatía hipertrófica
Se produce por proliferación excesiva de la piel y el tejido óseo en las extremidades,
que origina los “dedos en palillo de tambor” en las manos y los pies y periostitis en
el metacarpo, el metatarso y los huesos largos de los antebrazos y las piernas. Lo más
frecuente son las artralgias en tobillos y rodillas, con posible aparición de derrames
sinoviales.
Disfunción renal
Hasta un 30% de los pacientes con síndrome de Eisenmenger presentan evidencia
de glomerulopatía (proteinuria, elevación de la creatinina sérica, sedimento urinario
anormal con hematuria, piuria estéril o cilindros). La incidencia de anomalías renales aumenta con el grado y la duración de la cianosis y la eritrocitosis acompañan675
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HTP en pediatría. HTP en cardiopatías congénitas
te. La concentración de creatinina sérica no refleja adecuadamente la severidad de la
disfunción renal en estos pacientes. Es mejor recurrir a determinaciones del filtrado glomerular y cistatina C. Es importante evitar fármacos que deterioren la función
renal, como antiinflamatorios no esteroideos, y emplear profilaxis con hiperhidratación cuando sea imprescindible utilizar contrastes radiológicos.
Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades respiratorias
La hipoxia alveolar crónica conduce al desarrollo de HTP secundaria debido a la
vasoconstricción pulmonar y la disfunción endotelial que conduce al remodelamiento
vascular. En los niños puede ocurrir asociada a apneas obstructivas del sueño, enfermedades neuromusculares, enfermedades intersticiales y enfermedades obstructivas
crónicas como la fibrosis quística, y en los lactantes, a la displasia broncopulmonar.
Aunque se desconoce la prevalencia de la HTP asociada a la displasia broncopulmonar, se asocia con una mortalidad elevada y su diagnóstico es difícil, dados los escasos
signos clínicos que presenta, los cuales, además, se pueden confundir con los signos
de la misma displasia(29). Por ello, se recomienda su despistaje sistemático mediante
ecocardiografía, que algunos autores recomiendan al mes de edad y posteriormente
cada mes en niños en ventilación mecánica o con FiO2 > 30%, y otros cada 2-3 meses
en los niños con displasia grave. También se debe sospechar en aquellos niños con
requerimientos de oxígeno desproporcionados a la gravedad de la displasia, y en aquéllos con retraso del crecimiento a pesar de una ingesta adecuada. Para su prevención
es importante mantener una nutrición adecuada y una saturación arterial de oxígeno
(SaO2) ≥ 94% una vez pasado el periodo de riesgo de retinopatía del prematuro.
Hipertensión pulmonar persistente del recién nacido
Debido a la elevada reactividad de su árbol vascular, los recién nacidos pueden
desarrollar HTP grave, con cortocircuito derecha-izquierda e hipoxemia, en relación con asfixia, aspiración meconial, sepsis o síndrome de distrés respiratorio, precisando tratamiento con óxido nítrico inhalado y en ocasiones con oxigenación de
membrana extracorpórea. Raramente puede ser la forma de presentación de una
HTP idiopática.
Displasia alveolo-capilar
La displasia alveolo-capilar con mala alineación de las venas pulmonar es una forma
mortal de HTP que se presenta en el periodo neonatal o a veces en los primeros meses
de vida. El diagnóstico se realiza mediante la biopsia pulmonar o en la autopsia(25).
Hipertensión pulmonar asociada a enfermedades metabólicas
Se ha descrito la presentación de HPT en lactantes con enfermedades metabólicas
(hiperglicinemia no cetósica[30], enfermedades mitocondriales). Dado que la HTP pue676
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de aparecer antes que los síntomas propios de estas enfermedades de pronóstico fatal,
es importante incluir el despistaje de estas metabolopatías en el protocolo de estudio
de los lactantes con HTP.
Hernia diafragmática congénita
En el periodo neonatal inmediato, la hernia diafragmática congénita se asocia con
hipoplasia pulmonar y HTP grave, con anomalías estructurales y funcionales de
la circulación pulmonar, que en muchos casos se trata con éxito con óxido nítrico
inhalado y se resuelve antes del alta hospitalaria. Se han publicado algunos casos
de HTP persistente a largo plazo. Kinsella et al. describen una serie de 7 pacientes con edad mediana de 4 años (rango: 3 meses-12 años) con HTP persistente,
en algunos de los cuales encuentran también anomalías vasculares en el pulmón
contralateral(31).
TRATAMIENTO DE LA HIPERTENSIÓN PULMONAR
Tratamiento convencional
El tratamiento convencional, siguiendo las mismas recomendaciones que en los
pacientes adultos, tiene un papel importante en el manejo de la HTP en niños, de
acuerdo con una experiencia clínica amplia y un consenso médico general, aunque no
existan estudios clínicos amplios(32).
Si existe hipoxemia, está indicada la administración de oxígeno durante todo el día
o durante la noche, que en algunos niños puede disminuir algo la RVP.
En caso de fallo ventricular derecho, está indicada la administración de diuréticos y
digoxina. En los lactantes con HTP el aumento de la presión en la AD puede dificultar el drenaje de los linfáticos pulmonares produciendo un aumento de agua pulmonar,
taquipnea y disnea, y los diuréticos pueden ayudar en el tratamiento de estos síntomas
y en el de la congestión hepática(32). Los diuréticos se deben iniciar con cuidado, ya
que estos pacientes son muy dependientes de la precarga para mantener el gasto cardiaco, pero se puede llegar a necesitar dosis altas.
La anticoagulación con warfarina (para mantener un INR de 1,5-2,5) es de uso
común en los adultos con HTP idiopática, en los que en el estudio clásico de Fuster(33)
parecía alargar la supervivencia. En los niños no se usa tanto (hasta un 60% de los
pacientes pediátricos reportados no están anticoagulados) y hay que tener en cuenta el
riesgo de sangrado, la dificultad para ajustar la dosis y su impacto en la calidad de vida
del paciente pediátrico. Especialmente controvertida es la anticoagulación con dicumarínicos en los pacientes con HTP asociada a cardiopatía congénita –sobre todo en
el síndrome de Eisenmenger–, que ya presentan per se alteraciones de la coagulación,
y una de cuyas complicaciones más frecuentes, y a veces mortal, es la hemoptisis.
Algunos autores la indican sólo en caso de fallo ventricular derecho(9) o en pacientes
portadores de catéteres intravenosos en tratamiento con prostaciclina i.v. Otros autores utilizan ácido acetilsalicílico(11) o dipiridamol en niños pequeños, aunque algunos
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HTP en pediatría. HTP en cardiopatías congénitas
opinan que estos fármacos antiagregantes plaquetarios no son efectivos en las zonas
de bajo flujo en las que se presenta la trombosis in situ. En niños en situación crítica
o con fallo ventricular derecho importante, en los que el ajuste de la dosis de warfarina es difícil, puede ser preferible la utilización de heparina subcutánea de bajo peso
molecular.
En los niños, dado que tienen un árbol vascular más reactivo que los adultos, las
infecciones respiratorias pueden tener consecuencias graves, por el desequilibrio ventilación-perfusión con hipoxemia importante, desencadenando crisis de HTP o incluso un síndrome de distrés respiratorio del adulto, y se deben tratar de forma intensiva.
Hay que ingresar en el hospital a los niños con neumonía y fiebre para minimizar las
consecuencias del aumento de demandas metabólicas(9).
Se recomienda la vacunación anual de la gripe y la vacunación antineumocócica(9).
Se debe evitar también el estreñimiento, ya que las maniobras de Valsalva pueden disminuir de forma transitoria el retorno venoso al lado derecho del corazón y precipitar
el desarrollo de un síncope(9).
TRATAMIENTO DE LA HTP NO ARTERIAL (GRUPOS II A V DE LA
CLASIFICACIÓN DE DANA POINT)
La mayoría de los algoritmos de tratamiento de los que disponemos actualmente(1) se
refieren al tratamiento de la HTP arterial (grupo I Clasificación de Dana Point(2)). En
los demás casos, el tratamiento debe dirigirse a la enfermedad de base: patología respiratoria, enfermedad del corazón izquierdo, tromboendarterectomía en los casos de
HTP tromboembólica que sean susceptibles de cirugía...
El tratamiento con vasodilatadores en estas situaciones puede estar indicado en
algunos casos seleccionados cuando las cifras de presión pulmonar y las RVP sean
“desproporcionadas”; por ejemplo, en HTP del grupo III, se valora el tratamiento con
vasodilatadores si la presión pulmonar media es superior a los 40 mmHg y tras haber
optimizado el manejo de la enfermedad pulmonar, o en la enfermedad del corazón
izquierdo, si el gradiente transpulmonar y las RVP son “desproporcionadas” para las
cifras de PCP, y especialmente en pacientes con miocardiopatías en los que esas RVP
elevadas contraindican o aumentan el riesgo del trasplante cardiaco.
TRATAMIENTO DE LA HTP ARTERIAL (GRUPO I DE LA CLASIFICACIÓN
DE DANA POINT)
Desgraciadamente, no existen guías clínicas específicas para el tratamiento de la
hipertensión arterial pulmonar en los niños. Las últimas guías publicadas(1) aconsejan la aplicación “cautelosa” en el niño de los algoritmos de tratamiento propuestos
para los adultos (Figura 9); en las nuevas guías clínicas los pacientes son clasificados
como “de bajo o alto riesgo” (Tabla 2), en lugar de en clases funcionales I a IV.
La experiencia publicada sobre la eficacia y seguridad de muchos de estos fármacos en el enfermo pediátrico es limitada. Os presentamos una revisión de la bibliografía publicada sobre tratamiento farmacológico de la HTP en niños.
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Figura 9. Algoritmo de tratamiento para la hipertensión arterial pulmonar según las guías
clínicas de 2009(1).
Tabla 2. Factores determinantes del pronóstico en hipertensión pulmonar
arterial
Bajo riesgo
(buen pronóstico)
Alto riesgo
(mal pronóstico)
No
Sí
Gradual
Rápida
II
III o IV
> 400 m
< 300 m
> 10,4 mL/kg/min
< 10,4 mL/kg/min
Ecocardiografía
Mínima disfunción del VD
Importante disfunción
VD o dilatación VD/AD;
derrame pericárdico
Hemodinámica
Presión AD < 10 mmHg,
IC > 2,5 L/min/m2
AD > 20 mmHg;
IC < 2,0 L/min/m2
Mínimamente elevado
Significativamente
elevado
Determinantes de riesgo
Signos clínicos de fallo
del VD
Progresión de los síntomas
Clase funcional (OMS)
Distancia recorrida
test 6 min
Consumo de pico de O2
(ergoespirometría)
BNP
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HTP en pediatría. HTP en cardiopatías congénitas
Tabla 3. Dosis pediátricas de los vasodilatadores en el tratamiento
de la hipertensión pulmonar
Fármaco
Dosis
Nifedipino
1-2 mg/kg/día (repartido en 3 dosis)
Bosentán
Peso
1.er mes
A partir del 2.º mes
< 10 kg
1-2 mg/kg/12 h
2-4 mg/kg/12 h
10-20 kg
31,25 mg/24 h
31,25 mg/12 h
20-40 kg
31,25 mg/12 h
62,5 mg/12 h
> 40 kg
62,5 mg/12 h
125 mg/12 h
Sildenafilo
0,5-2 mg/kg/dosis cada 6-8 horas
Iloprost
5-6 inhalaciones/día
Niños mayores (I-neb®): 5 μg/dosis
Niños < 6 años (Omron U22) titular dosis (10-20 μg/dosis)
Epoprostenol
Inicio 2 ng/kg/min. Aumentar según respuesta a dosis de
mantenimiento de 20-40 ng/kg/min (en ocasiones, hasta 80-100
o dosis superiores con el desarrollo de tolerancia)
Treprostinil
• En transición de epoprostenol i.v. a treprostinil i.v., tener en
cuenta que 1,25-1,75 ng/kg/min de treprostinil pueden ser
equivalentes a 1 ng/kg/min de epoprostenol
• Subcutáneo (dosis en adultos): dosis inicial: 1,25 ng/kg/min.
Titular la dosis según respuesta hasta dosis de mantenimiento
de 20-80 ng/kg/min
TRATAMIENTO CON FÁRMACOS VASOACTIVOS (Tabla 3)
Bloqueantes de los canales del calcio
Los bloqueantes de los canales del calcio mejoran la supervivencia en los niños con
HTP que responden en la prueba vasodilatadora aguda en el cateterismo. En la serie de
Barst et al.(6) se observó una supervivencia del 97% a los 5 años en los niños con respuesta positiva a los vasodilatadores. Sin embargo, el tratamiento pierde eficacia con
el tiempo, y en el seguimiento realizado a los 10 años, la supervivencia fue del 81%,
y sólo un 47% no precisó otros tratamientos(5).
Epoprostenol
El epoprostenol en infusión intravenosa continua es el tratamiento más efectivo de
la HTP en los niños. En la serie de Barst et al.(6) de 31 pacientes sólo 1 falleció (por
hemorragia relacionada con el cambio de un catéter), 6 pacientes precisaron un trasplante pulmonar, y 24 mejoraron con el tratamiento. La dosis media de epoprostenol
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fue de 78 ng/kg/min al año de tratamiento, de 116 ng/kg/min a los 2 años, y de 122 ng/
kg/min a los 3 años. La supervivencia global de este grupo a los 4 años fue del 94%.
En cambio, un grupo de 28 niños no recibió prostaciclina por no disponibilidad o no
consentimiento familiar, aun cuando ello estaba indicado. La supervivencia en este
grupo fue del 50% al año, del 43% a los 2 años, y del 38% a los 3 y 4 años.
En una publicación posterior de este grupo(5) en la que incluyeron 44 niños, la
supervivencia a los 1, 5 y 10 años fue del 97%, 97% y 78%, con un éxito del tratamiento (no exitus, ni necesidad de tratamientos quirúrgicos como septostomía auricular o trasplante) del 93%, 86% y 60%, respectivamente.
En la serie de Lammers et al.(34) se trataron con epoprostenol 39 niños de 4 meses a
17 años de edad (25 con HTP idiopática) con HTP en clase funcional III y IV. Fallecieron 7 pacientes y 8 precisaron un trasplante pulmonar. Veintiocho niños recibieron
tratamiento combinado con fármacos orales. La dosis media de epoprostenol fue de
29,6 ng/kg/min (rango: 6-63 ng/kg/min). La supervivencia a los 1, 2 y 3 años fue del
94%, 90% y 84%.
Los niños pueden necesitar dosis mucho mayores que los adultos. El tratamiento
se inicia con dosis de 2 ng/kg/min que se van incrementando de forma progresiva. La
dosis terapéutica eficaz inicial es variable, pero puede oscilar entre 20 y 40 ng/kg/min.
Posteriormente los pacientes pueden ir desarrollando una tolerancia progresiva al tratamiento que puede hacer necesario ir aumentando la dosis, que al año puede estar
entre 50 y 80 ng/kg/min(9) y posteriormente a más de 100 ng/kg/min.
El inconveniente principal del epoprostenol es la necesidad de disponer de un acceso venoso central permanente, con el subsiguiente riesgo de infección, trombosis o
malfuncionamiento del catéter. La interrupción brusca del tratamiento puede originar una crisis de HTP y el fallecimiento del paciente. Los efectos secundarios más
frecuentes en los niños son la diarrea y el dolor abdominal. Otros efectos secundarios incluyen vómitos, cefalea, enrojecimiento cutáneo, hipotensión sistémica, mareos
y síncopes(7).
Treprostinil
Treprostinil, un análogo del epoprostenol con una vida media de 4 horas, se utiliza
por vía subcutánea o intravenosa (se está desarrollando su administración nebulizada).
Por vía subcutánea puede producir dolor y eritema alrededor del punto de infusión, lo
que teóricamente podría limitar su empleo en niños pequeños(8), aunque recientemente se ha reportado el uso de treprostinil subcutáneo en niños(35), con buena tolerancia,
y mejoría en la clase funcional, lo que coincide con la experiencia clínica de uno de
los autores del presente capítulo (M.J. del Cerro).
En niños se ha publicado una serie de 13 pacientes (edad media: 11 años; rango: 317) con HTP en los que se realizó la transición de epoprostenol i.v. a treprostinil i.v.
(a una dosis 1,25-1,75 la de epoprostenol). En el seguimiento de un año hubo 2 fallecimientos, y 2 pacientes se cambiaron a otros tratamientos. Los efectos secundarios
fueron similares a los del epoprostenol (cefalea, rash, diarrea, etc.), pero menos frecuentes(36). La transición se justificaría por los beneficios farmacológicos del trepros681
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HTP en pediatría. HTP en cardiopatías congénitas
tinil (mayor vida media, conservación a temperatura ambiente y estabilidad en solución de 48 horas).
La utilización de treprostinil podría considerarse en niños que han mejorado clínicamente con epoprostenol y están estables(37). Puede ser necesario también aumentar
la dosis de forma progresiva según la respuesta clínica, aunque no se dispone de unas
guías estandarizadas en niños.
Iloprost
Iloprost es un análogo estable de la prostaciclina con una vida media de 20-25 minutos que se puede administrar por vía intravenosa o nebulizada. En niños se han publicado experiencias con iloprost nebulizado para la realización de una prueba vasodilatadora aguda(38-40) con efecto equivalente al del óxido nítrico, para el tratamiento de las
crisis hipertensivas tras intervenciones de cirugía cardiaca(41) y en el tratamiento crónico de la HTP(39).
En una serie de 22 niños (edad: 4,5-17,7 años) con HTP idiopática (n = 12) o secundaria a cardiopatías congénitas (n = 10) a los 6 meses del tratamiento, la clase funcional mejoró en el 35% de los pacientes, disminuyó en el 15% y no cambió en el 50%(39).
Durante el periodo de seguimiento 6 pacientes se deterioraron. De ellos, 2 fallecieron
y 4 tuvieron que iniciar epoprostenol. El tratamiento se mantuvo a largo plazo en el
64% de los niños.
En 8 de 9 pacientes se realizó una transición con éxito de epoprostenol i.v. a iloprost nebulizado, falleciendo un paciente.
Los efectos secundarios más frecuentes fueron cefaleas (36%), tos (23%) y mareos
(14%), que generalmente mejoraron a los pocos días del inicio del tratamiento. En
2 pacientes fue necesario suspender el tratamiento por disnea relacionada con la aparición de broncoespasmo.
La dosis media utilizada de iloprost en este estudio fue de 5 μg (dosis efectiva
administrada) con una frecuencia de 6 dosis al día, con descanso nocturno. Para la
administración del iloprost se utilizaron los nebulizadores Prodose AAD® o I-neb®. En
la experiencia de uno de los autores del presente capítulo (A. Moreno Galdó), el iloprost nebulizado se ha utilizado también en el tratamiento de niños menores de 5 años
de edad con HTP idiopática, asociada a cardiopatías o secundaria a displasia broncopulmonar. Para ello se utiliza un nebulizador de flujo continuo, con mascarilla facial.
La dosis habitualmente utilizada ha sido de 20 μg, teniendo en cuenta que el sistema
es menos eficiente, ya que se pierde una parte de la dosis al medio ambiente, y otra
puede quedar retenida en la nariz. El fármaco ha sido bien tolerado y su efecto secundario más frecuente fue el eritema facial transitorio.
Antagonistas de las endotelinas (bosentán)
El bosentán es un antagonista de los receptores A y B de la endotelina, aprobado
para su utilización en pacientes de 12 o más años de edad. Recientemente la Agencia Europea del medicamento ha aprobado la utilización de una formulación pediá682
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M.J. del Cerro, A. Moreno
trica de comprimidos dispersables en niños de 2 o más años de edad. Se han realizado estudios farmacocinéticos que han establecido la dosis en niños a partir de
2 años(42).
La eficacia en niños se ha evaluado en 2 series amplias de pacientes.
Rosenzweig et al.(43) estudiaron 86 niños con HTP idiopática, asociada a cardiopatías congénitas o enfermedades del tejido conectivo con tratamiento con bosentán
de forma aislada o asociada a prostanoides. El tratamiento se mantuvo en 68 pacientes (69%), se interrumpió en 5 (15%) y fallecieron 5 pacientes. La clase funcional
mejoró en 46% de los pacientes y no se modificó en un 44%. La supervivencia a 1
y 2 años fue del 98% y 91% respectivamente. El riesgo de deterioro fue menor en
los pacientes en clase I/II al inicio del tratamiento que en los que estaban en clase III/IV.
Maiya et al.(44) estudiaron de forma retrospectiva 40 niños con HTP (20 idiopática
y 20 secundaria; edad media: 8,3 años [rango 0,6-16 años]), en pacientes en clase III
y IV, de forma aislada (25 niños) o asociado a epoprostenol i.v. (15 niños). En el grupo de HTP idiopática, 19 niños (95%) se estabilizaron con el tratamiento con bosentán, aunque 12 (60%) requirieron para ello tratamiento combinado con epoprostenol.
En los pacientes con HTP secundaria mejoró la clase funcional, la distancia recorrida
en la prueba de la marcha de 6 minutos y la ganancia de peso.
Van Loon et al.(45) estudian 10 niños con HTP asociada a cardiopatías, la mayoría de ellos con síndrome de Eisenmenger. Con el tratamiento con bosentán se produjo una mejoría inicial, aunque a partir del primer año de tratamiento hubo un deterioro progresivo.
Se ha utilizado también el bosentán asociándolo al tratamiento de niños tratados de
forma crónica con epoprostenol, que se encontraban estables. La adición de bosentán
permitió disminuir la dosis de epoprostenol y sus efectos secundarios en 7 de 8 niños,
y suspenderlo en 3 de ellos(46).
El principal efecto secundario del bosentán es el aumento de las transaminasas,
por lo que hay que monitorizarlas de forma mensual. En un estudio de vigilancia que
incluyó 146 niños en tratamiento con bosentán, se observó un aumento de las transaminasas en el 2,7% de los niños, en comparación con un 7,8% en los pacientes mayores de 11 años(47).
Se han aprobado para el tratamiento de pacientes adultos inhibidores selectivos de
la endotelina A, ambrisentán y sitaxentán, pero no existe actualmente experiencia de
dichos fármacos en niños.
Sildenafilo
Se han publicado varios casos clínicos(48) y algunas series cortas que incluían entre 6 y
14 pacientes(49,50), en los que se ha utilizado con éxito sildenafilo en el tratamiento crónico de la HTP idiopática o asociada a cardiopatías congénitas en niños. También se
han publicado experiencias de la utilidad del sildenafilo en la HTP asociada con displasia broncopulmonar(51,52), HTP persistente del recién nacido(53), asociada a hernia
diafragmática congénita(54) y en el postoperatorio de cardiopatías congénitas(55).
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HTP en pediatría. HTP en cardiopatías congénitas
Septostomía auricular
La realización de una septostomía auricular puede mejorar los síntomas y la calidad
de vida en los niños con HTP grave, especialmente en los que presentan síncopes. La
utilización de dispositivos fenestrados puede ayudar a mantener la permeabilidad de
la comunicación auricular(56).
Trasplante pulmonar
En los casos de falta de respuesta al tratamiento con fármacos vasoactivos, el trasplante pulmonar puede ser una opción(57). El trasplante bipulmonar tiene una mejor supervivencia que el trasplante unipulmonar, estando indicado el trasplante cardiopulmonar
en caso de fallo ventricular izquierdo asociado o cardiopatía congénita no corregible.
Aunque también se están produciendo avances que mejoran el pronóstico del trasplante pulmonar, la supervivencia del trasplante pulmonar a los 5 años es del 50-60%, y a
los 10 años, del 30-40%(58).
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