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TEMA 66
ANTIBIOTICOS MACROLIDOS
Y LINCOSAMINAS
Dr. Francisco Abad Santos
Servicio de Farmacología Clinica
Hospital Universitario de la Princesa
Departamento de Farmacología y
Terapéutica
Facultad de Medicina
Universidad Autónoma de Madrid
Antibió
Antibióticos que inhiben la síntesis de proteí
proteínas.
nas.
Afectan a la subunidad 30s ribosomal
Aminoglucósidos
Tetraciclinas
Afectan a la subunidad 50S ribosomal
Cloranfenicol
Macrólidos
Clindamicina
Acido fusídico
Estreptograminas
Linezolid
Estadística de prescripción y venta de
antibióticos en España en 2004
UN
UN
EUR
EUR
MAT/2/04 MAT/2/05 MAT/2/04 MAT/2/05
(miles)
(miles)
(miles)
(miles)
J1C
J1F
J1D
J1G
J5B
J2A
J1H
J1A
J1X
J1E
J4A
J1K
J1M
J1P
J3A
J4B
J1L
J1B
J5C
PENICILINAS AMPLIO ESPEC
MACROLIDOS Y SIMILARES
CEFALOSPORINAS
FLUOROQUINOLONAS
ANTIV EXCL PROD ANTI-VIH
ANTIMICOTICOS SISTEMIC
PENIC.MEDIO YREDUC.ESPEC
TETRACICLINAS Y ASOC.
OTROS ANTIBIOTICOS
ASOC TRIMETOPRIM Y SIMIL
PROD ANTITUBERCULOSOS
AMINOGLUCOSIDOS
RIFAMPICINA/RIFAMICINA
OTR B-LACTAM EX PEN,CEF
SULFAMIDAS VIA GENERAL
PROD TRATAMIENT LEPRA
CARBENICILINA Y SIMILARE
CLORANFENICOL Y ASOC
ANTIVIRALES VIH
TOTAL
28.630
12.209
7.603
5.646
507
1.925
2.864
1.694
347
975
271
840
98
38
20
21
2
0
0
63.690
28.502
11.553
7.036
5.699
536
1.778
2.686
1.651
367
912
251
723
95
31
20
20
2
0
0
61.864
103.185
102.331
69.127
69.600
28.135
30.742
4.982
4.762
2.062
1.937
1.800
1.428
580
378
29
26
5
1
0
421.110
101.635
92.099
65.793
62.894
28.748
26.516
4.824
4.680
2.134
1.841
1.747
1.021
589
303
30
23
4
0
0
394.880
Antibioticos macrólidos
• Grupo de antibió
antibióticos que
comparten estructura
quí
química, espectro
antimicrobiano,
farmacociné
farmacocinética y toxicidad.
• El prototipo de este grupo es
la ERITROMICINA
Anillo lactónico macrocíclico unido por un enlace
glucosídico a desoxizúcares aminados
AMG
AMG
Tetraciclinas
Eritromicina
Cloranfenicol
Clindamicina
ANTIBIOTICOS MACROLIDOS
Mecanismo de acció
acción
Inhiben la síntesis de proteínas de las bacterias por unirse al sitio P de la
subunidad 50S: bloquean el proceso de translocación del peptidil-ARNt
Lugar de
Translocacion
X
X
Reacció
Reacción de
translocacion
Especto de los macrólidos
• Bacteriostá
Bacteriostáticos,
ticos, aunque pueden ser bactericidas.
• Espectro muy parecido al de la penicilina G. Son sensibles
muchos cocos grampositivos,
grampositivos, algunos bacilos grampositivos
y anaerobios.
anaerobios. Son resistentes los bacilos gramnegativos
– No son activos frente a estafilococos resistentes a meticilina ni
ni
enterococos y poco activos frente a neumococos resistentes a
penicilina
• Tambié
También muy activos frente a Mycoplasma pneumoniae,
pneumoniae,
Legionella pneumophila,
pneumophila, Clamydias,
Clamydias, Campylobacter,
Campylobacter, B.
pertusis,
pertusis, C. diphteriae,
diphteriae, Rickettsia,
Rickettsia, Coxiella,
Coxiella, Neisseria.
Neisseria.
• Es el fá
fármaco de elecció
elección en las infecciones causadas por
Gram + en pacientes alé
alérgicos a la penicilina.
• Los macró
macrólidos tienen efecto postantibió
postantibiótico (tiempo variable).
Resistencias
• La resistencia bacteriana es de fácil aparición y
transmisible por plásmidos
– menor permeabilidad de la pared celular (resistencia intrínseca
de enterobacterias)
– bomba de membrana bacteriana que expulsa los macrólidos al
exterior
– esterasas que hidrolizan los macrólidos
– Metilasas constitutivas o inducibles que modifican la diana
ribosómica y disminuyen la unión del fármaco
– mutación cromosómica que altera el sitio de fijación de los
macrólidos en la subunidad 50S
• En muchos casos resistencias cruzadas entre los
diferentes macrólidos, lincosaminas y estreptogrminas
Eritromicina
• Ha sido de referencia durante 40 añ
años
• Bacteriostá
Bacteriostático o bactericida.
• Activa frente a gram + e intracelulares
• Acido lá
lábil: biodisponibilidad baja (25%)
– Comprimidos de cubierta enté
entérica o ésteres
• Seguro, pero frecuentemente aparece intolerancia
digestiva. Muy ocasionalmente hepatitis colestá
colestásica.
sica.
• Interacciones frecuentes por inhibició
inhibición de CYP3A4
Nuevos macrólidos
• Las limitaciones de la eritromicina, la aparición de
nuevas enfermedades por patógenos como la
Legionella y nuevas enfermedades oportunistas,
han actuado como estímulos para la investigación
en nuevos macrólidos.
• Se caracterizan por:
– mejores características farmacocinéticas,
– mayor biodisponibilidad oral,
– t1/2 más larga,
– menor potencial de interacciones medicamentosas,
– baja toxicidad y
– en algunos casos, mayor espectro de acción.
Características de los nuevos macrólidos
• Mejorar la actividad antibacteriana de la eritromicina
• Mejorar la absorción oral (más estables en medio
ácido)
• Prolongar la vida media: aumenta el intervalo entre
dosis
• Disminuir los efectos adversos (gastrointestinales)
• Reducir las interacciones medicamentosas
Nuevos Macró
Macrólidos
CH3
H3C
H3C
OCH3
HO
CH3CH2
O
O
O
O
O
CH3
CH3
O
CH3CH2
O
OH
H3C
HO
O
O
O
CH3
OCH3
CH3
Azitromicina
N(CH3)2
CH3
H3C
O
OCH3
CH3
Claritromicina
OH
OH
H3C
HO
H3C
CH3
N
HO
N(CH3)2
CH3
OH
H3C
Extra N no =O
H3C
O
CH3
O
OH
H3C
Mayor estabilidad en ácido
Mayor vida media
Buena absorción. Vida media plasmática
y tisular muy prolongada 24 a 96 horas
Muy activa frente G+ con CIM 2-4 veces
mas bajas que con eritromicina
CIM 2-4 veces más altas que con
eritromicina
Nuevos macrólidos
• De anillo de 14 átomos
– Eritromicina
– Roxitromicina
– Claritromicina
– Diritromicina
– Fluritromicina
• De anillo de 15 átomos
– Azitromicina
• De 16 átomos
– Midecamicina
– Josamicina
– Espiramicina
El anillo macrocí
macrocíclico de los macró
macrólidos
Macró
Macrólidos, espectro antimicrobiano.
Farmacociné
Farmacocinética de los macró
macrólidos
Reacciones adversas de los macró
macrólidos
•
Escasa toxicidad: entre los antibióticos más seguros
•
Trastornos digestivos: dolor abdominal, náuseas, vómitos,
dispepsia, diarrea (estimula la motilidad gastrointestinal
actuando en receptores de motilina)
•
Elevación de transaminasas, colestasis intrahepática (estolato)
•
Reacciones alérgicas: erupciones cutáneas
•
Sordera reversible, vértigos, acúfenos
•
Tromboflebitis por vía IV
•
Prolongación del intervalo QT
•
Sobreinfecciones
Interacciones de los macró
macrólidos
Inhibición CYP3A4: aumenta la toxicidad de cisaprida, terfenadina,
astemizol, estatinas, ciclosporina, teofilina, carbamazepina, digoxina, …
Indicaciones de los macrólidos
•
Son de primera elección
•
- Neumonía por Legionella pneumophila o Mycoplasma pneumoniae
•
- Neumonía adquirida en la comunidad, bronquitis aguda,
exacerbación aguda de bronquitis crónica, sinusitis, faringitis, otitis
media e infecciones de la piel y anejos cutáneos.
•
- Tosferina y difteria
•
- Gastroenteritis por Campylobacter jejuni
•
- Erradicación del Helycobacter pylori (claritromicina)
•
- Micobacterias no tuberculosas (claritromicina, azitromicina)
•
Son de segunda elección:
•
- Alternativa a penicilinas, especialmente en pacientes alérgicos
•
- Alternativa a tetraciclinas en infecciones por Clamydias.
Posologia de los macrólidos
• Eritromicina
– 500 mg/6 h
• Claritromicina
– 250-500 mg/12 h
– Liberción retardada: 1000 mg/24 h (con comidas)
• Azitromicina
– 500 mg/día 3 días
– 500 mg día 1 seguido de 250 mg los días 2 a 5
– No se debe tomar con las comidas
• En casos graves administrar por vía iv
Telitromicina,
Telitromicina, el primer ketó
ketólido
- Se une de forma diferente a la subunidad
50S por lo que es activo frente a gérmenes
resistentes a macrólidos
- Características farmacocinéticas:
t1/2 = 9 h, dosis: 400 mg/día v.o.
- Indicaciones:
-Neumonía adquirida en la comunidad
-Sinusitis, faringoamigdalitis si
resistencia a beta-lactámicos y
macrólidos
- Reacciones adversas
Empeoramiento de miastenia gravis
Limitado su uso por hepatotoxicidad
Lincosamidas:
Lincosamidas: Lincomicina y Clindamicina
Lincomicina
Clindamicina
R = OH
R = Cl
CH3
R
O
N
NH
CH
O
HO
OH
CH2
H3C
Aminoácido unido a
un aminoazúcar
CH3
S
CH2
CH3
OH
• Poseen un espectro antibacteriano y un mecanismo de acción superponible
a los macrólidos, aún cuando difieren en su estructura química.
• La clindamicina mejora las características farmacocinéticas y
farmacodinámicas de la lincomicina (mejor absorción oral).
AMG
AMG
Tetraciclinas
Eritromicina
Cloranfenicol
Clindamicina
Clindamicina
Mecanismo de acció
acción
Interfiere la unión de peptidil-ARNt al sitio A de la subunidad 50S:
inhibe la síntesis de proteínas
sitio A
(aceptor)
aceptor)
sitio P
(peptidil)
peptidil)
X
No tiene sentido asociar macrólidos, cloranfenicol o clindamicina
Actividad antibacteriana de clindamicina
Bacterias grampositivas y bacterias anaerobias + y -
Activa frente a Pneumocystis jiroveci y Toxoplasma gondii
Resistencias
• Por enzimas inactivantes,
inactivantes, aunque es poco
frecuente.
• Por metilasas constitutivas que alteran el
lugar del receptor (subunidad 50S). Esta
resistencia es cruzada con los macró
macrólidos.
Farmacocinetica de la clindamicina
• Buena absorció
absorción oral
• Buena penetració
penetración tisular excepto en LCR
• Vida media plasmá
plasmática 2.5 h (cada 66-8 h)
• Metabolismo hepá
hepático a metabolitos activos: hay
que reducir dosis en insuficiencia hepá
hepática
• Solo 10% se elimina inalterado por la orina: no es
necesario ajustar dosis en insuficiencia renal
Toxicidad de lincosamidas
• Pueden producir reacciones tóxicas importantes
• Aparato digestivo:
– Sintomatología benigna e inespecífica: náuseas, vómitos,
diarrea moderada (Incidencia 2-20%).
– Colitis pseudomembranosa. Probable causa: producción de
exotoxina por parte del Clostridium difficile clindamicinaresistente. Tratamiento de la colitis: retirar el antibiótico y
administrar metronidazol o vancomicina oral (20%
recurrencia). Aparece en un 0.01-10% de los tratamientos y es
más grave en mujeres de edad avanzada. Puede aparecer
hasta 4-6 semanas después de finalizar el tratamiento.
• Otras: reacciones alérgicas (10% erupción cutánea) y
hematológicas, bloqueo neuromuscular
• IV: irritación local, hipotensión en infusión rápida.
Indicaciones clindamicina
• Infecciones intra-abdominales y/o pélvicas
polimicrobianas por anaerobios.
• Osteomielitis o artritis por Staph. aureus.
• Alternativa a penicilina, C. perfringens
• Tratamiento del acné por vía tópica
Acido fusídico
• Es un antibiótico de estructura esteroidea,
relacionado con las cefalosporinas,
• Actúa inhibiendo el proceso de translocación en la
síntesis de proteínas bacterianas
• Útil frente a gram positivos y en particular frente a
estafilococos resistentes.
• Suele utilizarse en infecciones cutáneas.
• Toxicidad escasa: molestias digestivas, erupción
cutánea
Actividad antibacteriana de ácido fusí
fusídico
Bacterias grampositivas
El rápido desarrollo de resistencias limita su utilidad
Mupirocina
•
Inhibe la síntesis proteica por inhibición de isoleucil transferRNA sintetasa
– No resistencia cruzada con otros antibióticos
•
Activa frente a gram positivos y en particular frente a
estafilococos resistentes a meticilina.
•
Uso por vía tópica para infecciones cutáneas y erradicar
portadores nasales de Estafilococos.
•
Toxicidad escasa: derm,atitis de contacto, prurito, eritema