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Metabolismo_y_cáncer
METABOLISMO, MITOCONDRIA Y CÁNCER
Contenido
• 1 Introducción
• 2 Metabolismo de la Glucosa
♦ 2.1 Glucólisis
♦ 2.2 Posibles destinos del
piruvato obtenido
♦ 2.3 Regulación del metabolismo:
Efecto Pasteur
• 3 Oncogenes y Desarrollo
• 4 Mitocondria y Cáncer
Introducción
La mitocondria es un orgánulo celular de doble membrana implicado en la producción de energía metabólica.
Hace relativamente pocos años se vio que este orgánulo también es responsable de la ejecución de la muerte
celular (por apoptosis), lo que relaciona a ésta con la producción de energía. La función de la mitocondria puede
verse afectada por causas genéticas y epigenéticas, originando múltiples patologías como enfermedades
metabólicas, de tipo neurodegenerativo, envejecimiento, encefalopatías, diabetes y cáncer.
Las mitocondrias no son homogéneas: varían en morfología y estructura según el tipo celular y momento del
desarrollo. Además, la mitocondria es un orgánulo muy dinámico en el contexto celular, se desplaza hacia las
zonas de la célula donde es necesario el aporte de energía. El desplazamiento tiene lugar por los elementos del
citoesqueleto, en células de mamífero por el citoesqueleto de tubulina.
Los mecanismos básicos por los cuales una célula puede controlar la biogénesis y actividad de sus mitocondrias
responden a señales biológicas que inducen la transcripción de los genes responsables.
Metabolismo de la Glucosa
Glucólisis
Las células usan la vía glucolítica como fuente de energía y de precursores metabólicos (Ej.: esqueletos
carbonados para el DNA).
La glucosa entra a la célula mediante alguno de sus diversos tra 2njs'o rtad ores, y una vez dentro es fósforilada.
La glucólisis tiene dos fases:
1. Fase de inversión de energía metabólica: a partir de glucosa se obtíenen dos moléculas de 3 carbonos
(gliceraldehido-3-fosfato y dihidroxiacetona-fosfato. En esta fase son importan las enzimas: Hexoquinasa
(fosforila la glucosa, secuestrándola en el interior de la célula) y fosfofructoquinasa (PFK: principal
enzima reguladora).
2. Fase de generación de energía metabólica: al final de la cual se obtiene piruvato. La principal enzima
reguladora es la piruvato quinasa (PK). Al final del proceso se obtienen 2 moléculas de ATP por molécula
de glucosa.
Metabolismo de la Glucosa
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Posibles destinos del piruvato obtenido
En ausencia de oxígeno y/o de mitocondrias: el piruvato se transforma en lactato.
En presencia de oxígeno y de mitocondrias: el piruvato entra a la mitocondria mediante sistemas específicos de
transporte y sufre una primera descarboxilación oxidativa.
Es importante también la existencia de sistemas lanzadera (glicerol-3 fósfato y malatolaspartato), para el
transporte de electrones al interior de la mitocondria, para su posterior uso en la cadena transportadora de
electrones.
Entonces tiene lugar el ciclo de los ácidos tricarboxílicos o ciclo e Krebs, en el cual se obtienen los dos carbonos
que quedaban en la molécula, completamente oxidados a C02. Las principales enzimas reguladoras del ciclo son
la isocitrato deshidrogenada y la alfa-cetoglutararo deshidrogenada.
Los pares de electrones obtenidos (en forma de NADH y FADH) se dirigen a la cadena transportadora de
electrones formada por varios complejos multiproteicos (I - IV) situados en la membrana mitocondrial interna, y
cuya función es la de generar un gradiente de protones a ambos lados de la membrana mitocondrial, para más
tarde aprovechar el potencial generado en la síntesis de ATP por parte de la enzima ATP sintasa.
Al final del proceso, se obtienen 36-38 moléculas de ATP. Por tanto desde el punto de vista energético, el ciclo de
Krebs en mucho más eficiente que la glucólisis.
Regulación del metabolismo: Efecto Pasteur
Se observó que cuando las levaduras crecían en presencia de 02, consumían menos glucosa, es decir se relacionó
la glucosa con el 02. Éste es el llamado Efecto Pasteur.
El flujo glucolítico para la obtención de energía depende de la mitocondria, y es la carga energética la que regula
estas vías: cuando la carga energética es baja se sigue la vía anaerobia (por regulación alostérica de PFKI y PK.
Pero puede que esta regulación no sea suficiente y se requiera una regulación a mayor nivel, entonces actúa el
factor de transcripción HIF-I (factor inducible por hipoxia):
En aerobiosis, HIF se degrada por efecto en un primer hidroxilaciones en residuos de prolina
(prolyl-hydroxylation) por acción de enzimas denominadas prolil-hidroxilasas. Por el contrario, en hipoxía la
mitocondría genera una señal de especies reactivas de oxígeno que desactiva la prolyl-hidroxylation. Entonces
HIF-lalfa no se degrada y puede unirse a HIF-1beta y el heterodímero (forma activa de HIF) unirse a secuencias
específicas del DNA induciendo la transcripción de genes implicados en el metabolismo en condiciones de
hipoxia, además de Vascular Endothelial Growth Factor (VEGF) y muchos otros.
Hay situaciones, como algunos tumores, en las que no hay hipoxia, sino un fallo genéfico en el ciclo de Krebs, de
forma que aumenta la concentración de succinato, que inhibe de igual forma la hidroxilación de las prolinas del
HIF-1alfa.
Oncogenes y Desarrollo
El efecto Pasteur es observable en el desarrollo de mamíferos, y es activado en la oncogenesis. Los hepatocitos
fetales tienen altas cantidades de lactato, que caerán al nacer el animal. Esta acumulación esta ligado con cambios
en el patrón de las enzimas implicadas en su metabolismo, aunque este los niveles de expresión de RNA no
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concuerdan con la proteína observada. Secuencias especificas en el 3-UTR del mRNA codificante para estas
enzimas controla la expresión de las proteínas dependiendo del estado de desarrollo en el que se encuentre la
célula.
Mitocondria y Cáncer
En 1930, Otto Warburg planteó la hipótesis de que las células tumorales tenían alterada la función mitocondrial, y
que esta alteración era la causa del aumento en la tasa glucolítica en la mayoría de los tumores. Aunque se ha
demostrado el fenotipo glucolítico de muchas células tumorales a nivel bioquímico y molecular, no se ha
determinado con exactitud la implicación de la función mitocondrial en el desarrollo de un tumor. Sólo en el caso
de líneas celulares de hepatoma se ha observado tradicionalmente una disminución en la cantidad de
mitocondrias. Además, el fenotipo mitocondrial de hepatomas es idéntico al fenotipo de hepatocitos fetales. Se
planteó si el fenotipo bioenergético de las células podría ser un marcador en los estudios de cáncer. Para resolver
esta cuestión se utilizó el llamado índice bioenergético (índice BEC) del estado celular, que expresa la actividad
bioenergética de una mitocondria según el potencial glucolítico de la célula.
Mediante el empleo de varias técnicas que incluyen inmunohistoquimica, arrays de tejidos, Westem blot y geles
bidimensionales se ha llevado a cabo la determinación cuantitativa del índice BEC en biopsias de un tejido
tumoral y su correspondiente tejido normal del mismo paciente. Los resultados muestran una disminución del
índice BEC en la mayoría de los tejidos tumorales analizados respecto al tejido normal. Estos resultados apoyan la
hipótesis de Warburg, demostrando que la alteración del fenotipo bioenergético es un distintivo de la mayoría de
los tumores humanos. El mayor defecto encontrado es la bajada de expresión del complejo V del sistema de
fosforilación oxidativa. Actualmente se trabaja en la posibilidad de usar el índice BEC como un marcador
molecular para el diagnóstico y clasificación de tumores, así como para la prognosis en los pacientes con cáncer.
La mitocondria es un orgánulo íntimamente asociado a la apoptosis, proceso que se dispara como consecuencia de
la liberación de diversas moléculas de la mitocondria al citosol: citocromo C, SMAD/DIABLO...
La fosforilación oxidativa y las subunidades de la H+-ATPasa son necesarias para la ejecución de la muerte
celular programada. La alteración del programa apoptótico es característico de una célula tumoral y contribuye al
crecimiento del tumor y la progresión del cáncer. El descubrimiento de que las alteraciones bioenergéticas de la
mitocondria están íntimamente asociadas con carcinogénesis sugiere que el inicio y la progresión del tumor se
debe, entre otros factores, a una alteración de la fosforilación oxidativa.
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