Download Descargar PDF - Psiquiatria.com

Conferencia
23-CI-B
FARMACOGENÉTICA: ¿HACIA UNA NUEVA FORMA DE
PRESCRIPCIÓN CLÍNICA?
Autor:
Blanca Gutiérrez
Unidad de Antropología, Departamento de Biología Animal, Universidad de
Barcelona.
A principios de este siglo, A. Garrod ya postuló que las fuertes reacciones adversas observadas en
algunos individuos tras la ingesta de ciertos fármacos o alimentos se debían a distintos procesos
bioquímicos que estaban determinados genéticamente. En los años 50 esta teoría se confirmó con
la demostración de que la hemólisis que padecían algunas personas tras la administración de
primaquina (un anti-malárico) o la ingestión de habas era debida a la deficiencia (heredada) de
glucosa-6 fosfato-deshidrogenasa (G6PD). Hoy en día, muy pocos ponen en duda que la
variabilidad genética de los enzimas implicados en el mecanismo de acción y metabolización de
ciertos fármacos puede influir enormemente en la capacidad individual de respuesta y en la
aparición de reacciones adversas a dichos fármacos.
El término farmacogenética, acuñado por Vogel y Motulsky en 1959, hace referencia a la relación
existente entre el perfil genético de un individuo y la respuesta de éste al tratamiento con un
determinado fármaco. La farmacogenética supone el estudio de los factores genéticos que pueden
alterar: 1) la forma en que el fármaco actúa sobre el organismo (alteración del mecanismo de
acción) y 2) la forma en que el organismo actúa sobre el fármaco (alteración de la metabolización).
Aproximación al estudio de los factores genéticos implicados en la respuesta al
tratamiento con psicofármacos: Estudios de asociación con genes candidatos
La detección de los factores genéticos relacionados con el tipo de respuesta al tratamiento
farmacológico supone, en primer lugar, la identificación de genes candidatos y la búsqueda en esos
genes de polimorfismos o mutaciones que puedan alterar la estructura, función o expresión de la
proteína para la cual codifican. Posteriormente, se compara la frecuencia con la que estas
mutaciones se encuentran en distintos subgrupos de enfermos definidos en función de la respuesta
clínica a un determinado fármaco (Kerwin & Owen, 1999). El diseño de este tipo de análisis
corresponde al de un estudio caso control en el que se utilizan muestras numerosas de pacientes
que han sido tratados con un fármaco concreto y para los cuales se ha valorado el grado de
respuesta clínica tras el tratamiento.
Genes candidatos en farmacogenética
Enzimas metabolizadores de psicofármacos
Cuando la actividad farmacológica de una droga depende de la actividad catalítica de un enzima
concreto, los factores que afectan la actividad del enzima afectarán también a la intensidad y
tiempo de acción de esa droga o fármaco y, consecuentemente, al tipo de respuesta clínica. Las
reacciones de metabolización están mediadas por el llamado sistema del citocromo P450,
constituido por un grupo de enzimas hepáticos de entre los que destacan por su importancia en
relación con la catabolización de psicofármacos, los citocromos CYP2D6, CYP2C19 y CYP3A4.
La funcionalidad de estos enzimas presenta en el hombre una importante variación interindividual,
que en gran parte está determinada genéticamente. Distintos polimorfismos en los genes que
codifican para los enzimas CYP2D6 y CYP2C19 han sido descritos y han permitido explicar las
grandes diferencias interpersonales en los niveles plasmáticos de los fármacos que metabolizan y
las interacciones ocasionalmente observadas cuando éstos se administran conjuntamente. También
han posibilitado comprender por qué ciertos individuos no responden al tratamiento mientras que
otros presentan hipersensibilidad. Que los genes CYP2D6 y CYP2C19 sean polimórficos implica
que en la población general existen individuos con distintas formas de esos genes, fenómeno que
se traduce en una capacidad de metabolización también diferente. Tres tipos de fenotipos han sido
descritos en relación a los polimorfismos CYP: 1) fenotipo metabolizador normal (MN),
representaría la forma más frecuente en la población general, 2) fenotipo metabolizador pobre
(MP) o de baja capacidad metabolizadora; los individuos con este fenotipo acumularían sustratos
específicos de la droga administrada y tendrían una mayor susceptibilidad para desarrollar
reacciones adversas al tratamiento y 3) fenotipo metabolizador ultra-rápido (MUR), en el que
habría una sobre-expresión del enzima y una falta de respuesta clínica a dosis terapéuticas
normales. Los pacientes con este fenotipo requerirían dosis inusualmente elevadas para alcanzar el
efecto terapéutico deseado.
Hay que destacar que la mayoría de los psicofármacos son bioprocesados simultáneamente por
distintas vías metabólicas, que pueden suponer la acción de uno o varios tipos de citocromos
(como ocurre para algunos antidepresivos y antipsicóticos). En estos casos, la baja capacidad
metabolizadora de uno de los enzimas podría verse compensada, en hipótesis, por el buen hacer de
otro y dar lugar a un fenotipo metabolizador normal o prácticamente normal. Posiblemente por este
motivo, los estudios de asociación llevados a cabo hasta el momento no han encontrado ninguna
relación concluyente entre la variabilidad genética de los enzimas CYP2D6 o CYP2C19 y
respuesta a ciertos psicofármacos. Desde un punto de vista genético, sería interesante analizar el
efecto conjunto de los genes codificadores de todos los enzimas implicados en la metabolización
del fármaco considerado. Quizás, combinaciones distintas de alelos mutantes y no mutantes en
esos loci podrían asociarse a distintos grados de actividad metabólica, con lo que el análisis
conjunto podría permitirnos aproximarnos más finamente a la predicción individualizada de la
capacidad y tipo de respuesta farmacológica. Este abordaje todavía no ha sido desarrollado, pero
no cabe duda de que en los próximos años puede dar lugar a resultados ciertamente interesantes.
Por el momento, sólo podemos mencionar los hallazgos obtenidos para cada uno de estos enzimas
por separado. Se detallan a continuación los más sobresalientes desde el punto de vista de la
psiquiatría.
CYP2D6
El gen CYP2D6 se encuentra en el cromosoma 22q13.1 y está constituido por un cluster que
contiene los pseudogenes 2D7 y 2D8, además del gen funcional 2D6. Está compuesto por 9 exones
y 8 intrones. Presenta una gran variabilidad y al menos 12 polimorfismos diferentes han sido
identificados, todos ellos relacionados bien con un incremento, bien con un decremento o,
alternativamente con una pérdida total de la función del enzima (Tabla 1).
Tabla 1. Polimorfismos descritos en el gen CYP2D6 y su relación con la alteración de la actividad
metabólica de este enzima.
Polimorfismo
Tipo de mutación
Consecuencias
bioquímicas
CYP2D6-A
Deleción de la A2637 en el exón 5
Pérdida total de la
actividad enzimática
Frecuencias
alélicas
poblacionales
2.7%
CYP2D6-B
Sustitución de la G1934 por una A
(G1934->A) alterando el
Mecanismo de splicing
CYP2D6-C
Deleción de 3 pares de bases con
la consiguiente pérdida de la
Lisina281 en la proteína resultante
Deleción total del gen CYP2D6
Pérdida total de la
actividad enzimática
25%
Actividad enzimática
Disminuida
1.5%
Pérdida total de la
actividad enzimática
CYP2D6-D
CYP2D6-E
A3023->C, lo que determina un
cambio de aminoácido en el
enzima
Pérdida total de la
actividad enzimática
11.6%
G971->C, alteración del
Pérdida total de la
actividad enzimática
1.5%
Mecanismo de splicing
CYP2D6-F
Actividad enzimática
?
C188->T, G4268 ->C, sustituciones
que determinan cambios de AA en
el enzima resultante
CYP2D6-J
G1749->C, mutación silenciosa;
C2938->T, cambio de AA
G4268->C, cambio de AA
CYP2D6-L
Disminuida
Múltiples copias de
este alelo determinan
una sobre-expresión
0.5%
Pérdida total de la
actividad enzimática
Deleción de la Treonina1795
4%
CYP2D6-T
1.8%
A: adenina, G: guanina, C: citosina, T: timina, AA: aminoácido
(Adaptada de Linder et al. 1997)
El alelo mutante más común en las poblaciones caucasoides es el CYP2D6-B, que se encuentra con
una frecuencia aproximada del 25%. Este polimorfismo se genera por la sustitución de una guanina
por una adenina al final del intrón 3 y principio del exón 4, provocando una alteración en el
mecanismo de splicing (procesamiento del RNAm) que implica que el enzima CYP2D6 no se
sintetice. Entre un 5 y un 10% (según los estudios) de los individuos de las poblaciones
caucasoides son homocigotos para los alelos del gen CYP2D6 que determinan poca o nula
capacidad metabolizadora. Estas personas son especialmente suscepcibles de presentar efectos
indeseables tras la administración a dosis estándares de ciertos antiarrítmicos y antidepresivos. Es
importante destacar que en otras poblaciones podrían ser otras mutaciones en el gen CYP2D6 las
que dieran lugar mayoritariamente al fenotipo MP. En la población china, por ejemplo, se ha
descrito un alelo (CYP2D6-Ch), presente en un 50% de los individuos, que determina la síntesis de
un CYP2D6 inestable y de baja actividad. Algo similar parece ocurrir para el caso del fenotipo
MUR, que aparece cuando un determinado individuo es portador de múltiples copias del gen
CYP2D6, lo que resulta en una sobre-actividad enzimática. En la población sueca, entre un 1 y un
2% de las personas tiene una duplicación de este gen, mientras que en población española
alrededor del 7% de los individuos son portadores de más de una copia del mismo y en población
etíope el 21%.
Existe, por tanto, no sólo una enorme variabilidad interindividual sino también una importante
variabilidad interpoblacional en la frecuencia y tipo de alelos que determinan la alteración en la
función del enzima CYP2D6. En cualquier caso, y teniendo estos aspectos en cuenta, determinar el
genotipo metabolizador del que se es portador puede ayudar enormemente a individualizar el
tratamiento y a ajustar las dosis iniciales que se deben administrar en cada caso para prevenir,
sobretodo, los efectos adversos y en ocasiones tóxicos que experimentan algunas personas.
Actualmente existen técnicas moleculares estandarizadas para la detección de todos los fenotipos
metabolizadores CYP2D6 (MN, MP y MUR) y en algunos hospitales del Reino Unido empiezan
ya a utilizarse de forma rutinaria como herramienta de gran utilidad en la práctica clínica.
CYP2C19
El gen CYP2C19 codifica para otro de los enzimas metabolizadores de la familia de los citocromos
P450. Al igual que el gen CYP2D6, el CYP2C19 también es polimórfico. Hasta el momento se han
descrito diversas mutaciones que implican baja capacidad metabolizadora de varios fármacos de
uso común (amitriptilina, citalopram, clomiopramina, diazepam y imipramina entre otros). Sin
embargo, no parecen existir mutaciones que determinen fenotipos metabolizadores ultra-rápidos en
este caso. El defecto genético más frecuente consiste en la sustitución de una guanina por una
adenina en un punto concreto del exón 5 del gen, lo que origina un lugar de splicing aberrante que
resulta en una proteína truncada e inactiva. El fenotipo MP es heredado de forma autosómica
recesiva, de tal manera que sólo los individuos que sean portadores de dos alelos mutantes
manifestarán baja capacidad metabolizadora. Al igual que ocurría con el enzima CYP2D6, la
frecuencia del fenotipo CYP2C19 MP varía extraordinariamente de unos grupos poblacionales a
otros (5% en caucasoides, 23% en poblaciones orientales).
Las posibles consecuencias clínicas de los polimorfismos CYP2C19 no han sido estudiadas y se
desconocen. Sin embargo, dado que se trata de un enzima bastante abundante en el organismo y
para el que cada día se identifican nuevos sustratos farmacológicos, es de esperar que en los
próximos años se acabe definiendo la relevancia que, desde un punto de vista clínico, pueden tener
las diferencias en su actividad metabolizadora.
CYP3A4
El enzima CYP3A4 es la forma predominante en hígado de los enzimas de la familia CYP3A y
constituye entre el 20 y el 40% del total de enzimas CYP hepáticos. De nuevo, existen varios
sustratos de interés desde el punto de vista psiquiátrico para este metabolizador (amitriptilina,
carbamazepina, clomipramina, clozapina, diazepam, imipramina, midazolam, nefazodona y
sertralina, por ejemplo).
La familia de enzimas CYP3A también presentan variabilidad interindividual en su actividad
metabólica. Sin embargo, no ha sido posible identificar hasta el momento la base genética de esa
expresión polimórfica. Además de la posible variabilidad genética implicada en su expresión
diferencial, se ha visto que la actividad de estos enzimas es inducida por barbitúricos y
glucocorticoides e inhibida por determinados antibióticos.
En los próximos años, el estudio del gen CYP3A4 probablemente llevará a la identificación de los
polimorfismos genéticos que explican los diferentes grados de expresión de este enzima
observados en individuos distintos. La valoración de las implicaciones clínicas y terapéuticas de
estos polimorfismos no será posible hasta ese momento.
Receptores diana de psicofármacos
En los últimos años, y gracias a la identificación de los genes de receptores diana para distintos
psicofármacos, también está siendo posible analizar la relación existente entre variabilidad genética
de esos receptores y respuesta a tratamiento farmacológico.
Esta aproximación ha dado lugar a resultados muy prometedores en el caso concreto de la
clozapina. Varios polimorfismos en el gen que codifica para el receptor postsináptico
serotoninérgico de tipo 2A (5HT2A) se han encontrado asociados a la capacidad de respuesta a ese
fármaco (Tabla 2). Este hallazgo ha sido replicado por grupos independientes de investigadores y
la magnitud de la asociación aumenta cuando las muestras y resultados de todos los estudios
publicados son considerados conjuntamente (ver Arranz et al. 1998 para un meta-análisis sobre el
gen 5HT2A y respuesta a clozapina). Otro hallazgo interesante, todavía no replicado, es el que
describe una asociación entre los alelos del gen 5HT2C y respuesta a clozapina (Shodi et al. 1995).
Todos estos datos sugieren que la variabilidad genética de los receptores post-sinápticos
serotoninérgicos de tipo 2 juega un papel importante en la acción terapéutica de la clozapina,
aunque se desconoce por el momento la razón por la cual tener una u otra variante de esos genes
predispone a una mejor o peor respuesta. Es posible que las distintas formas alélicas determinen
pequeños cambios estructurales y/o funcionales de los receptores, implicando alteraciones en la
afinidad de éstos por el fármaco o en su mecanismo de acción. También es posible que, al menos
en algunos casos, las diferencias vengan dadas por alteraciones en los niveles de expresión génica,
que podrían dar lugar a la síntesis de más o menos moléculas receptoras. Aunque existen todavía
muchas preguntas sin respuesta, se va avanzando poco a poco y parece plausible que se llegue a
poder predecir de forma individualizada la probabilidad de respuesta a clozapina y a otros
psicofármacos en función del perfil genético del que cada uno de nosotros es portador. Este perfil
genético vendría determinado fundamentalmente por el conjunto de genes que codifican para los
receptores diana de esos fármacos. En el caso concreto de la clozapina, por ejemplo, queda todavía
por analizar la variabilidad asociada a otros genes de interés desde el punto de vista del mecanismo
de acción de dicha droga. Se trata de los genes codificadores de receptores adrenérgicos,
dopaminérgicos, histaminérgicos o acetilcolinérgicos, receptores por los que la clozapina presenta
una elevada afinidad.
Tabla 2. Genes y alelos asociados con respuesta a psicofármacos.
Fármaco
Gen
Clozapina
5HT2A
Polimorfismo
T102->C
Alelo
asociado a
mala
respuesta
Consecuencias
de la mutación
C102
Mutación
silenciosa en
fuerte
Frecuencias
alélicas
poblacionales**
58%
desequilibrio de
ligamiento con
His452->Tyr,
cambio AA
Tyr452
–1439G/A*
G-1439
12%
?
G-1439->A
63%
Cys23
Cys23->Ser,
cambio AA
Posible
alteración en la
expresión del
gen (?)
?
Alelo de 2
repeticiones
5HT2C
3%
VNTR de 48
pares de bases
alelo corto
o 484
Clorpromacina
D4
Fluvoxamina
SERT
Deleción de un
fragmento de 44
pares de bases en
la
región
promotora
del
gen: 528->484
C973 ->A
Litio
13%
A973
Alteración del
mecanismo de
unión del
fármaco al
receptor (?)
Menor expresión
del gen SERT,
quizás relacionada
con una capacidad
disminuida para la
síntesis de
transportadores
INPP1
48%
11%
?
D4: receptor de dopamina tipo 4; SERT: transportador de serotonina
*El alelo C102 se hereda ligado al alelo G-1439. Por este motivo, como la variante C102 no
supone ningún cambio funcional respecto
a la T102, la asociación encontrada debe interpretarse como un reflejo del efecto del alelo G-1439
en la respuesta a clozapina.
**Frecuencias medias en población caucasoide
Por el momento existen pocos estudios sobre otros psicofármacos y, ciertamente, los resultados
obtenidos deben ser considerados con extrema cautela debido a la falta de replicación de los
hallazgos en algunos casos y/o a la utilización de tamaños muestrales muy pequeños en otros.
Entre estos estudios se encuentra, por ejemplo, la asociación descrita entre la variabilidad del gen
D4 de dopamina y la respuesta a clorpromacina. El polimorfismo analizado en este estudio es un
VNTR (número variable de repeticiones en tándem), cuya unidad de repetición es de 48 pares de
bases. En la población existen individuos con 1, 2, 3 y 4 unidades de repetición. Según este
estudio, tener en homocigosis el alelo de cuatro repeticiones predice buena respuesta al tratamiento
con clorpromacina, mientras que el alelo de 2 repeticiones predice mala respuesta (Tabla 2).
Asimismo, un grupo de investigadores italianos (Smeraldi et al. 1998) han encontrado evidencias
de que la mala respuesta al tratamiento de la depresión con fluvoxamina era significativamente más
frecuente en individuos homocigotos para el alelo corto (o alelo 484) del gen del transportador de
serotonina (Tabla 2). Por último, también han sido publicados recientemente algunos estudios en
los que se describe una asociación entre la variabilidad del gen que codifica para el enzima inositol
monofosfatasa (INPP1) y la respuesta al tratamiento con litio (Steen et al. 1998; Lovlie et al. 1999;
Del Zompo et al. 1999).
Hacia dónde se dirige la farmacogenética en psiquiatría
Uno de los principales objetivos de los estudios farmacogenéticos que se están llevando a cabo en
la actualidad es poder llegar a predecir con un análisis genético rutinario la probabilidad que tiene
un individuo de responder adecuadamente al tratamiento con un determinado fármaco.
Esta individualización del tratamiento psiquiátrico supondría, por un lado, la determinación del
perfil genético para distintos neuroreceptores (lo que ayudaría a seleccionar el fármaco con más
probabilidades de funcionar de forma efectiva) y, por otro, el estudio de los polimorfismos
asociados a enzimas metabolizadores de esos fármacos (lo que permitiría optimizar las dosis
terapéuticas a administrar). Se espera que en los próximos años los estudios de asociación que se
lleven a cabo utilizando muestras clínicas apropiadas identifiquen nuevos genes y polimorfismos
implicados en la respuesta farmacológica, lo que permitirá definir perfiles genéticos de respuesta
más completos y la elaboración de chips genéticos de predicción individual.
Asimismo, el Proyecto Genoma Humano, encaminado a la total secuenciación del genoma del
hombre, irá describiendo día a día nuevos genes de interés en psiquiatría, algunos de los cuales
codificarán para proteínas que serán dianas farmacológicas potenciales sobre las que se diseñarán
fármacos cada vez más específicos.
Bibliografía
Arranz MJ, Munro J, Sham P, Kirov G, Murray RM, Collier DA, Kerwin RW. Meta-analysis of
studies on genetic variation in 5-HT2A receptors and clozapine response. Schizophrenia Research
1998, 32:93-99.
Del Zompo M, Ardau R, Palmas MA, Brocchetta A, Reina A, Piccardi MP. Lithium response:
association study with two candidate genes. Molecular Psychiatry 1999, 4 (supp.1):66-67.
Kerwin R and Owen M. Genetics of novel therapeutic targets in schizophrenia. British Journal of
Psychiatry 1999, 174 (suppl.38):1-4.
Linder MW, Prough R, Valdes R. Pharmacogenetics: a laboratory tool for optimizing therapeutic
efficiency. Clinical Chemistry 1997, 43(2):254-266.
Lovlie R, Gulbrandsen AK, Molven A, Steen VM. Genomic structure and sequence analysis of a
human inositol polyphosphate 1-phosphatase gene (INPP1). Pharmacogenetics 1999, 9(4):517-528.
Shodi MS, Arranz MJ, Curtis D, Ball DM, Sham P, Roberts GW, Price J. Association between
clozapine response and allelic variation in the 5-HT2C receptor gene. Neuroreport 1995, 7:169172.
Smeraldi E, Zanardi R, Benedetti F, Di Bella D, Perez J, Catalano M. Polymorphism within the
promoter of the serotonin transporter gene and antidepressant efficacy of fluvoxamine. Molecular
Psychiatry 1998, 3:508-511.
Steen VM, Lovlie R, Osher Y, Belmaker RH, Berle JO, Gulbrandsen AK. The polymorphic
inositol polyphosphate 1-phosphatase gene as a candidate for pharmacogenetic prediction of
lithium-responsive manic-depressive illness. Pharmacogenetics 1998, 8(3):259-268.
Vogel F. Moderne probleme der humagenetik. Ergeb Inn Med Kinderheilkd 1959, 12:52-125.
El texto de esta ponencia procede de la adaptación del capítulo: Blanca Gutiérrez, María J.
Arranz y Robert Kerwin: Farmacogenética en psiquiatría; en: Fundamentos biológicos en
psiquiatría. J.A. Cervilla y C. García-Ribera eds. Ed. Masson, Madrid 2000.
Como citar esta comunicación:
Gutiérrez, B. FARMACOGENÉTICA: ¿HACIA UNA NUEVA FORMA DE PRESCRIPCIÓN CLÍNICA?. I
Congreso Virtual de Psiquiatría 1 de Febrero - 15 de Marzo 2000 [citado: *]; Conferencia 23-CI-B: [19 pantallas].
Disponible en: http://www.psiquiatria.com/congreso/mesas/mesa23/conferencias/23_ci_b.htm
* La fecha de la cita [citado...] será la del día que se haya visualizado este artículo.