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Tuberculosis: la peste blanca
( Publicado en Revista Creces, Enero 2003 )
Por siglos la tuberculosis había sido la plaga de la humanidad, pero la
aparición de los antibióticos parecía haber triunfado sobre ella. Luego vino el
SIDA y comenzó una nueva historia.
Si usted ha leído las novelas del siglo XVIII y XIX, habrá conocido la "hemaciasión" de
los niños, la agonía de los artistas que no podían terminar su obra maestra o la
postración de las madres incapaces de responder a las necesidades de la familia. Las
víctimas eran pálidas y les faltaba energía. Podían toser con sangre y lentamente se
iban consumiendo.
Esta representación de la tuberculosis era muy realista. Ella había estado siempre en la
historia de la humanidad, pero fueron las condiciones de hacinamiento de la revolución
industrial, las que la llevaron a transformarse en plaga. Por la palidez de los que sufrían
la enfermedad, y en contraposición a la "peste negra" (peste bubónica), se la conoció
como la "peste blanca". En el siglo XIX la mayor parte de las personas, a consecuencias
de esta enfermedad, había perdido a alguno de la familia o a un amigo o pariente.
Afortunadamente la tuberculosis comenzó a declinar junto con las mejorías de la salud
y de las condiciones de la vivienda. En la década del 50, al contar con antibióticos
efectivos, la declinación se aceleró. Sin embargo sería un grave error pensar ahora que
ésta es una enfermedad del pasado. Muy por el contrario, la tercera parte de la
población del mundo está infectada con el bacilo de la tuberculosis. La mayor parte de
ellos, no desarrolla la enfermedad, pero por este vasto reservorio de infección, cada
año aparecen 10 millones de nuevos casos activos. De año en año la tuberculosis mata
a tres millones de personas en el planeta, lo que hace que ésta sea la primera causa de
muertes infecciosas. Según la Organización Mundial de la Salud, la cuarta parte de
todas las muertes que se podrían prevenir, es causada por la tuberculosis. La amenaza
está presente aun en países desarrollados por la emergencia surgida a la resistencia a
las drogas antituberculosas y a su alianza entre tuberculosis y SIDA. La tuberculosis
está muy presente en los tiempos actuales.
< b>Las mañas del bacilo tuberculoso
La tuberculosis es causada por el "Mycobacterium tuberculosis”. La bacteria fue descrita
por primera vez por Robert Koch en el año 1882. Bajo el microscopio se veía como
rollos o "bacilo", de un largo de 4 micrómetros y un ancho de medio micrómetro. En el
hecho, hay muchos tipos de mycobacterios, pero sin embargo el "Mycobacterium
tuberculosis" es el causante de la mayoría de las tuberculosis humanas. Las especies
"Mycobacterium bovis", infecta al ganado y puede transmitirse a los humanos a través
de la leche profusamente contaminada. Pero esto ahora es raro, ya que en la mayor
parte de las granjas ya la enfermedad se ha eliminado y a su vez la leche se consume
pasteurizada, procedimiento que destruye las bacterias. Una forma débil del
"Mycobacterium Bovis" se llama BCG y se usa ampliamente en vacunas (el nombre
completo es Bacillus Calmette-Geurin).
Por otra parte un grupo diferente de micobacterias conocidas como "atípicas", o
“micobacterias no tuberculosas" están haciéndose cada vez más comunes desde que
comenzó a extenderse la infección por el virus del SIDA. El que probablemente causa
más infecciones humanas es el "Mycobacterium avium-intracellulare" que en niños
puede colonizar los ganglios linfáticos y la piel y a su vez es la principal causa de
infecciones no tuberculosas de pacientes con SIDA. Lo sigue en frecuencia el
"Mycobacterium Kanseii”, que causa una infección particularmente persistente.
El bacilus tuberculoso, por lo menos en el papel, aparece como un asesino inusual. No
secreta ninguna toxina conocida. Tampoco produce enzimas celulares destructivas. En
los cultivos crece entre 20 a 100 veces más lentamente que cualquiera otra bacteria,
de modo que dobla su número cada 18 horas. En el medio de cultivo se demora más de
cuatro semanas en generar una colonia visible, lo que es un problema cuando se quiere
confiar en el cultivo para su identificación o para estudios de sensibilidad a antibióticos.
El "Mycobacterium tuberculosis" tiene un arma secreta. Está cubierto por una capa
serosa que lo protege del ataque del sistema inmunológico. Muchos componentes son
los que contribuyen a esta habilidad especial. Son particularmente importantes las
partes que le permiten sobrevivir dentro de los “macrófagos", las células fagocitarias
que los engloban y que normalmente destruyen otras bacterias (ver recuadro 2).
La batalla entre el sistema inmune y la micobacteria es la responsable del daño tisular
clásico o "lesión" causada por la tuberculosis: el "tubérculo", del latín "tuberculum", que
significa pequeña inflamación. Consiste en una mezcla de dos tipos de células
inmunológicas, macrófagos y linfocitos que rodean a un núcleo de células muertas, que
representan los restos de macrófagos, otras células tisulares y bacterias. Este material
necrótico contiene muchas proteínas y grasas que se reabsorben muy lentamente y dan
el aspecto como de "queso", por lo que se ha llamado necrosis caseosa (en latín queso
es "caseus"). Los tubérculos aparecen en gran cantidad en los tejidos colonizados por la
bacteria. Aun cuando ello indica que el organismo los está combatiendo, sin embargo
en función del tiempo son también extraordinariamente dañinos para los tejidos.
Formas clínicas y evolución
El pronóstico del paciente que ha contraído la tuberculosis depende crucialmente del
balance entre el lento, pero inexorable ataque del bacilo del tubérculo y el éxito del
sistema inmune de restringir su expansión y eventualmente su eliminación.
El lugar clásico de la infección tuberculosa es el pulmón, y es allí donde aun hoy día la
infección es más frecuente. El problema comienza cuando se inhala la bacteria. Por el
hecho de que las membranas mucosas respiratorias del individuo sano son resistentes
a la invasión, el bacilo se logra establecer en los rincones más alejados del pulmón, es
decir, en los pequeños sacos donde se produce el intercambio gaseoso, "los alvéolos".
Las vías aéreas, los bronquios y los bronquiolos están protegidos por una capa de
mucus que constantemente es arrastrado por millones de pequeños pelos, hacia la
tráquea. Pero los alvéolos no están protegidos por mucus En lugar de ellos, están
defendidos por macrófagos, las células que el bacilo de la tuberculosis sabe muy bien
explotar.
Para alcanzar los alvéolos las bacterias tienen que estar suspendidas en gotitas muy
finas de menos de 5 micrómetros. Cuando el paciente tose, produce un aerosol de
secreciones respiratorias contaminantes que pueden contener hasta 100 millones de
bacilos por milímetro. Basta sólo que una pequeña proporción de estas gotitas esté en
una posición adecuada, para que el bacilo alcance el alvéolo. Por estas razones es que
la enfermedad se esparce tan rápidamente en condiciones de hacinamiento.
Una vez en el alvéolo, el bacilo es ingerido o fagocitado por los macrófagos. Luego
estas células lo transportan al nódulo linfático, a la entrada o "hilum" de los pulmones,
al lado de los grandes bronquios. Este es el sitio ideal para la bacteria, ya que allí le es
fácil establecerse en tejidos que tienen una elevada concentración de oxígeno. En los
pulmones sanos, la concentración de oxígeno es más alta en el vértice superior o apex,
lo que explica por qué el bacilo generalmente se encuentra en esta área. En los
murciélagos, que están mucho tiempo colgando cabeza abajo, la zona más oxigenada
es la base del pulmón, y es allí donde precisamente los murciélagos tienen la lesión
tubercular.
En las personas sanas, la confrontación inicial entre el organismo y el bacilo es
conocida como "tuberculosis primaria" o “complejo primario”. Esta es la primera
batalla; casi en el 95% de los casos la lucha es ganada por el paciente. Si se toma una
radiografía en la zona donde la batalla se está desarrollando, la imagen típica de la
tuberculosis primaria es una sombra en la periferia de uno de los pulmones,
generalmente en el apex, más un agrandamiento de los nódulos hiliares linfáticos de
ese lado. En la mayor parte de los casos los pacientes no presentan síntomas de
enfermedad. En la medida que el sistema inmune va ganando, los tubérculos se van
absorbiendo gradualmente. Los nódulos linfáticos hiliares vuelven a su tamaño normal
y se va formando una cicatriz de tejido fibroso en el área dañada, que a menudo
termina calcificada. A esa altura, a rayos X sólo se puede observar una pequeña región
calcificada, como único signo que una persona fue infestada por tuberculosis..
Cuando la tuberculosis prende
En una pequeña proporción de casos, los bacilos sobreviven a esta respuesta inmune y
así se inicia progresivamente la enfermedad. Hay un gran riesgo para los lactantes y
los niños pequeños, los viejos, los alcohólicos, los desnutridos, como para los que
padecen de otras enfermedades como la diabetes. También están en gran riesgo las
personas que tienen un sistema inmunológico suprimido, por quimioterapia, ya sea por
ser recipiente de un trasplante de órgano, estar en tratamiento de cáncer, por
presentar enfermedades que afectan al sistema inmunológico, como es el caso de las
personas con SIDA. Sin embargo hay que señalar que el porcentaje de infecciones
primarias que progresan es muy pequeño, en relación con el número de personas
infestadas, que son cientos de miles de nuevos casos cada año.
Con todo, muchos casos llegan por otra ruta. Con la tuberculosis uno puede ganar la
batalla, pero perder la guerra: una lesión tuberculosa primaria aparentemente curada,
a menudo no es el final de la enfermedad. La extraordinaria capacidad de adaptarse del
bacilo tuberculoso, le permite permanecer por muchos años dormido dentro del
paciente. Durante esta fase latente crece muy poco, pero el organismo está vivo allí. Si
se presenta una oportunidad, como por ejemplo un paciente anciano que se debilite por
otra enfermedad, el bacilo sale de su confinamiento y prende, comenzando una
tuberculosis secundaria. El sitio más común de "reactivación" es el pulmón, pero como
la bacteria puede haberse dispersado durante la primera fase de la enfermedad,
virtualmente puede activarse en cualquier parte. Algunos sitios comunes incluyen el
sistema génito-urinario, el sistema gastro-intestinal, los huesos y articulaciones (ver
figura 2). Aparte de los pacientes con SIDA, en el 85% de las personas ésta se localiza
en los pulmones, el 15% fuera de los pulmones y el 4% en ambas partes.
Las personas con SIDA son muy propensas a ser infectadas, reactivándose una
infección latente, desarrollan la enfermedad a través de su organismo y transmiten la
infección. Desgraciadamente en los países en que el SIDA está creciendo muy rápido,
por lo general están muy pobremente equipados para enfrentar este problema.
El hecho clave de la "tuberculosis secundaria” o “progresiva", es que la respuesta
inflamatoria que compromete a los macrófagos y las células T, fracasan en el control
del desarrollo del bacilo. Como resultado, los tejidos comprometidos se van dañando,
desde numerosos tubérculos coalescentes hasta extensas necrosis caseosas. Luego
este material muerto se rompe, formando cavidades que pueden abrirse hacia los
bronquios o vasos sanguíneos. El síntoma clásico de la tuberculosis secundaria es la tos
seca, pero como comienzan a romperse las cavidades hacia las vías aéreas el paciente
comienza a incrementar la cantidad de secreciones infectadas. Si la cavidad se rompe
dentro de un gran vaso sanguíneo, el paciente puede sufrir "hemoptisis" (tos con
sangre), que puede ser dramática e incluso fatal. Y una vez que el bacilo se ha abierto
camino hacia los vasos sanguíneos, se esparce por los pulmones y el cuerpo,
produciendo una "tuberculosis miliar", llamada así por los cientos de pequeños
tubérculos esparcidos por los tejidos, dando la apariencia de semillas de mijo.
Otros síntomas incluyen respiración corta, dolor del pecho, fatiga, fiebre, pérdida de
peso, sudoraciones profusas nocturnas. Muchos de estos síntomas son el resultado de
la liberación de sustancias químicas llamadas "mediadores inflamatorios" producidos
por macrófagos y otras células comprometidas en combatir la infección. Cuando el
bacilo infecta otras áreas aparte del pulmón, los síntomas dependen de su localización.
Si por ejemplo afecta al útero, el primer índice puede ser la infertilidad, mientras que si
está en el intestino, puede producir obstrucción. Esto hace que la tuberculosis imite
muchas otras enfermedades y los síntomas pueden ser escasos hasta que la
enfermedad está avanzada y los tejidos hayan sido extensamente destruidos.
El diagnóstico e inmediatamente el tratamiento
La primera etapa para curar la tuberculosis es hacer el diagnóstico usando evaluaciones
clínicas y exámenes (ver recuadro 1). Porque la bacteria crece tan lento en los cultivos,
pueden pasar varias semanas antes que este examen dé resultados, por lo que frente a
la sospecha es aconsejable comenzar el tratamiento inmediatamente. Pero el médico
debe obtener muestras de esputo antes de iniciarlo, ya que se hace más difícil aislar e
identificar la cepa después que el paciente ha comenzado a recibir antibióticos. Una vez
conociendo la cepa específica puede ser crucial escoger la combinación ideal de drogas
para eliminarla.
Un caso no diagnosticado de tuberculosis pulmonar puede infectar aproximadamente a
10 personas por año. De modo que cuando el caso ha sido identificado deben hacerse
los exámenes en las personas que han estado en contacto con el enfermo.
El punto crucial del tratamiento es erradicar la bacteria antes que ésta desarrolle
resistencia al antibiótico. Se estima que las mutaciones espontáneas que confieren
resistencia, ocurren una vez en cada 100.000 divisiones. Si usted considera el gran
número de bacilos viviendo en un paciente en el momento del diagnóstico (un simple
macrófago puede contener hasta varios millones), es altamente probable que uno de
ellos se va a hacer resistente a una droga específica. Y si ésta es la única droga que
está tomando el paciente, después de poco tiempo, la selección natural hace aparecer
la resistencia con lo que el tratamiento falla.
Afortunadamente las mutaciones requeridas para desarrollar resistencia a diferentes
antibióticos no están relacionadas. En otras palabras, una mutación que confiere
resistencia a una droga no confiere resistencia para otras. Esto hace muy poco
probable que una población natural de bacilos (una no previamente expuesta a
antibióticos) contenga individuos que sean resistentes a dos o más drogas. Pero cuando
el paciente tiene un gran número de bacterias en el cuerpo, por lo menos dos drogas
efectivas deben usarse precozmente, con el objeto de reducir el riesgo de aparición de
cepas resistentes.
En el pasado los médicos acostumbraban a prescribir una combinación de tres drogas
antituberculosas. Pero ahora, dado el incremento de las cepas resistentes, hay
consenso de usar una combinación de cuatro drogas. En la base del tratamiento, hay
dos drogas, izoniacida y rifampicina, más otros compuestos como etambutol y
pirazinamida. Hay muchos protocolos de tratamiento, pero la elección de alguno de
ellos no sólo depende del paciente, sino también de lo que haya disponible. Así por
ejemplo, en pacientes de SIDA en Nueva York, donde es muy común la resistencia
múltiple a drogas, se puede comenzar con siete drogas. Pero un paciente en Africa va a
tener suerte si tiene acceso siquiera a una droga.
Uno de los problemas con la terapia antituberculosa, es que el tratamiento demora un
largo tiempo (entre 6 a 9 meses para el tratamiento estándar, pero hasta 18 meses o
más, si se encuentra con una cepa resistente a las drogas). Muchas de las drogas
causan efectos secundarios desagradables, como malestar, vómitos, enrojecimientos de
la piel, cambios de carácter y síntomas como de resfrío. Alrededor del 5% de los
pacientes sufre efectos secundarios más intensos, que obligan al médico a suspender la
administración de una o más drogas.
Pero el principal problema es que la mayor parte de los pacientes ven disminuir o
desaparecer rápidamente los síntomas y se olvidan que el bacilo todavía está vivo
dentro de ellos. Deciden suspender el tratamiento. Este no "cumplimiento" es el mayor
problema en el control de la tuberculosis. Los pacientes que dejan de tomar las drogas,
no sólo ponen sus vidas en riesgo, sino también exponen la vida de otros, ya que con
ello, esparcen la resistencia.
Para mejorar el cumplimiento, se han desarrollado varias estrategias. Estas incluyen
educación y apoyo a los pacientes y mejorar el tratamiento mediante drogas que se
pueden tomar sólo dos o tres veces por semana, en lugar de diariamente. También
sería de gran ayuda acortar el tratamiento, como se ha visto en un estudio de la India
en que se pueden completar tratamientos exitosos en tres meses si el etambutol es
reemplazado por la droga afloxacin. Pero lo fundamental para lograr un tratamiento
efectivo es "la observación directa del mismo", en la cual observadores entrenados
comprueban que el paciente realmente se toma cada dosis de medicamentos. La
experiencia ha demostrado que ésta es la única forma que un determinado tratamiento
se completa exitosamente.
Otro elemento fundamental en la lucha contra la tuberculosis, es su prevención. Para
esto se han mostrado dos aproximaciones. Las autoridades de salud en los Estados
Unidos han insistido en la "quimio-prevención", mediante la cual a los grupos de alto
riesgo se les administra una droga antituberculosa. Sin embargo en el resto del mundo
la medida principal de los programas de prevención se basan en la vacuna BCG. Pero
ninguna de las dos es una solución ideal. La quimio-prevención puede incrementar la
resistencia. Por otra parte identificar los grupos de alto riesgo, siempre es dificultoso. Y
la eficacia de la BCG varía grandemente, ya que los recipientes expuestos a
micobacterias no patógenas del suelo, agua y alimentos, reducen su potencia.
¿Vamos a ser capaces de derrotar la tuberculosis? La epidemia del SIDA tiene un
peligroso sinergismo con la tuberculosis, y ésta se centra ahora en Africa, donde los
sistemas de salud son primitivos y las drogas escasas. Por todas partes la resistencia a
multidrogas se está incrementando. Pero por otro lado, hay aspectos positivos como los
que se están viendo en Estados Unidos, donde determinadas medidas de salud pública
pueden cortar la frecuencia de cepas resistentes.
Y hay hallazgos promisorios. Un compuesto conocido como P-824, que pertenece a una
nueva categoría de droga antituberculosa, puede matar tanto a los bacilos resistentes
como a los dormidos. Los 4.000 genes del genoma del bacilo de la tuberculosis han
sido recientemente secuenciados y ya se están ensayando puntos débiles. Por otra
parte, una nueva vacuna basada en proteínas específicas de la micobacteria podría
revolucionar su prevención (Creces, Marzo 2002, pág. 3).
Es probable que nunca podamos erradicar la tuberculosis, pero tal vez ello no es
necesario. Si sólo se consigue una persistente disminución de un bajo porcentaje cada
año, eventualmente conseguiríamos arrinconar la tuberculosis a los libros de historia (
o a las novelas), ya que hay un punto en que el patógeno llega a tener tan pocos
huéspedes activos, que se hace poco probable su expansión a la población. Con todo,
en la naturaleza puede permanecer la micobacteria, pero una adecuada vigilancia la
puede acorralar. En ese momento la "plaga blanca" se habrá desvanecido.
*John Lee, es histopatólogo en el Hospital General de Rotherham y escribe
mensualmente en la columna del
" The Lancet Oncology". Artículo del New Scientist, Noviembre 9 del 2002, Inside
Science 155.
Las ayudas para el diagnóstico
El examen básico para el diagnóstico de la tuberculosis es el cultivo del esputo. Sin
embargo la bacteria crece tan lentamente que el resultado puede demorar varias
semanas. Otra alternativa es la "microscopía directa" del esputo, que permite mirar
la bacteria directamente al microscopio.
La cobertura serosa del bacilo capta colorantes, aun en presencia de ácido o alcohol,
lo que en otras bacterias no se consigue. Con el método de Ziehl-Neelsen, se ven
como barras rojas, dentro del macrófago, con un fondo blanco-azulado (ver figura
recuadro 1). Un procedimiento más sensible es el fluorocromo, el cual bajo luz
ultravioleta permite apreciar al bacilo como barras de un color amarillo brillante, en
un fondo negro (ver figura recuadro 1).
Desgraciadamente, sólo en un 60% de los pacientes con tuberculosis activas, se
logra detectar el bacilo en el esputo, por lo que se necesitan además otros métodos
diagnósticos. El más importante es la radiografía de tórax, que generalmente revela
una sombra característica en el apex de uno de los pulmones. Para infecciones fuera
de los pulmones, se tiene que identificar al bacilo bajo el microscopio, en cortes
logrados de biopsias.
Otro indicador útil, es el test de la tuberculina. La tuberculina es una preparación de
antígenos tuberculosos, que produce inflamación después de dos o tres días de
haberse inyectado en la piel. Se manifiesta como una hinchazón roja alrededor del
pinchazo. El paciente presenta una reacción positiva sólo si ha sido infectado por lo
menos seis semanas antes. Este test no es infalible y suele ser negativo en la cuarta
parte de los pacientes.
Con el objeto de aumentar la sensibilidad y velocidad, se han desarrollado muchos
otros tests. Estos incluyen cultivos en base-líquida y tests basados en la
amplificación del DNA de la bacteria, tomando una pequeña cantidad del DNA y
generando suficiente cantidad para el análisis.
VEHÍCULOS DE ASALTO Y CABALLOS DE TROYA
Cuando las bacterias son engolfadas por macrófagos, quedan prisioneras en sacos
con membranas o vacuolas llamadas fagosomas. Armas químicas miniaturizadas
llamadas lisosomas se fusionan con los fagosomas y liberan enzimas que generan
radicales libres altamente reactivos. Las desventuradas se despedazan y disuelven
como resultado de este asalto químico (ver figura).
Pero el bacilo tuberculoso dentro de los macrófagos, da vuelta la mesa (ver figura).
Su cobertura contiene compuestos que impide a las células inmunológicas hacer su
trabajo. Entre estos compuestos, están los glicolípidos los que impiden a los
lisosomas fundirse junto con los fagosomas.
En esta forma, en lugar de actuar como vehículos de asalto, los macrófagos pasan a
ser caballo de Troya. Allí el bacilo no solo sobrevive, sino que crece dentro de los
macrófagos, donde además está protegido de otros tipos de ataques inmunológicos,
como los desarrollados por los anticuerpos. En la medida que los macrófagos se
desplazan a través de los tejidos y el sistema linfático, esparcen el bacilo a través del
cuerpo.
Pero no todo está perdido. Los macrófagos pueden pedir ayuda a otras células
inmunes conocidas como linfocitos T. Estos suplementan la débil y generalizada
respuesta inmune con un objetivo específico, lo que hace cambiar el balance a favor
del paciente. Los macrófagos experimentan una notable transformación conocida
como "activación". Se hinchan y desarrollan más mitocondrias y comienzan a
producir una gran cantidad de enzimas destructivas. Además se activan genes en el
comando central de la célula (el núcleo), poniendo en marcha nuevos “caminos
asesinos” que hacen que la célula produzca compuestos nitrogenados altamente
reactivos y destructivos.
Algunos macrófagos se fusionan, para construir “células gigantes de Langhans”, que
pueden contener docenas de núcleos. En lugar de enviar un RNA mensajero para
producir enzimas, ahora son muchos, incrementado la producción de enzimas
bactericidas.
Los macrófagos activados y las células gigantes de Langhans se aglomeran para
formar “granulomas” (tubérculos) y comienzan a matar al bacilo. Mientras tanto las
células T hacen más que organizar a los macrófagos. Ellas van al ataque buscando y
matando macrófagos que no han sido capaces por sí mismos de defenderse de las
bacterias.
Artículo extraído de CRECES EDUCACIÓN - www.creces.cl