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A tumor suppressor protein weakens neuronal
connections and impairs memory in Alzheimer’s
disease
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The mechanism now identified involves the recruitment of a tumor suppressor
protein, PTEN, to synapses, which is crucial to modulate synaptic function during
learning and memory.
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This mechanism runs uncontrolled in Alzheimer’s disease. PTEN recruitment to
synapses is exacerbated, leading to synapse weakening and impairing memory
formation.
Neurons communicate with one another by synaptic connections, where information is
exchanged from one neuron to its neighbor. These connections are not static, but are
continuously modulated in response to the ongoing activity (or experience) of the
neuron. This process, known as synaptic plasticity, is a fundamental mechanism for
learning and memory in humans as in all animals. In fact, we now know that alterations
in synaptic plasticity are responsible for memory impairment in cognitive disorders such
as Alzheimer’s disease. Nevertheless, the mechanisms by which these alterations take
place are still starting to be uncovered.
This new research work, published in Nature Neuroscience (1), has been led by Dr.
Jose A. Esteban (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa, CSIC/Univ. Autónoma
de Madrid), Dr. Shira Knafo (Unidad de Biofísica, CSIC/Univ. del País Vasco) and Dr.
César Venero (Univ. Nacional de Educación a Distancia). These investigators have
discovered that in Alzheimer’s disease, synaptic plasticity is altered by a protein
originally described as a tumor suppressor: PTEN. In 2010, the research group of Dr.
Esteban discovered that PTEN is recruited to synapses during normal (physiological)
synaptic plasticity. This new investigation by Drs. Knafo, Venero and Esteban, now
indicates that this mechanism runs uncontrolled during Alzheimer’s disease. One of the
pathological agents of the disease, the beta-amyloid, drives PTEN into synapses
excessively, unbalancing the mechanisms for synaptic plasticity and impairing memory
formation.
An important aspect of this study is that it also describes how PTEN is recruited to
synapses in response to beta-amyloid, and proposes a strategy to prevent it. Using a
mouse model of Alzheimer’s disease, the investigators developed a molecular tool to
shield synapses from the recruitment of PTEN. With this tool, neurons are rendered
resistant to beta-amyloid, and Alzheimer’s mice preserve their memory.
Although this is basic research using animal models, these studies contribute to dissect
the mechanisms that control our cognitive function, and orient us towards potential
therapeutic avenues for mental diseases where these mechanisms are deficient.
(1) Knafo et al., “PTEN Recruitment Controls Synaptic and Cognitive Function in
Alzheimer’s Models”. Nature Neuroscience, doi: 10.1038/nn.4225, 2016.
Una proteína supresora de tumores debilita las
conexiones neuronales y entorpece la memoria
en la enfermedad de Alzheimer
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El mecanismo identificado, que implica a la proteína PTEN, es crucial para
modular las conexiones sinápticas entre las neuronas durante el aprendizaje y la
memoria.
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Este mecanismo se descontrola durante la enfermedad de Alzheimer. La
proteína PTEN actúa de forma excesiva sobre las sinapsis, debilitándolas e impidiendo
que funcionen correctamente para la formación de memorias.
Las neuronas se comunican entre sí mediante conexiones sinápticas, donde ocurre el
intercambio de información de una neurona a otra. Estas conexiones no son estáticas,
sino que se modulan como consecuencia de la actividad o experiencia previa de las
neuronas. Este fenómeno, conocido como plasticidad sináptica, es el mecanismo
fundamental del aprendizaje y la memoria, tanto en el ser humano como en el resto de
los animales. De hecho, sabemos que alteraciones en la plasticidad sináptica dan
lugar a dificultades en la formación de memorias, como es el caso de la enfermedad
de Alzheimer. Sin embargo, los mecanismos por los que esto ocurre todavía están
empezando a ser resueltos.
Este nuevo trabajo publicado en Nature Neuroscience (1) ha sido dirigido por los
investigadores José Antonio Esteban (Centro de Biología Molecular Severo Ochoa,
CSIC/Univ. Autónoma de Madrid), Shira Knafo (Unidad de Biofísica, CSIC/Univ. del
País Vasco) y César Venero (Univ. Nacional de Educación a Distancia). Estos
investigadores han descubierto que en la enfermedad de Alzheimer, la plasticidad
sináptica está alterada por una proteína originalmente descrita como un supresor de
tumores: PTEN. En el año 2010, el grupo de investigación del Dr. Esteban descubrió
que PTEN está presente en las sinapsis, y participa en su modulación fisiológica
durante la plasticidad sináptica. Esta nueva investigación por los Drs. Knafo, Venero y
Esteban, indica que este mecanismo se descontrola durante la enfermedad de
Alzheimer. Uno de los agentes patológicos de la enfermedad, el beta-amiloide, envía
PTEN hacia las sinapsis de forma excesiva, lo que desequilibra los mecanismos de
plasticidad sináptica y dificulta la memoria.
Un aspecto importante de este estudio es que describe cómo PTEN llega a las
sinapsis en respuesta al beta-amiloide, y propone una estrategia para impedirlo.
Utilizando un modelo de ratón de la enfermedad de Alzheimer, los investigadores
desarrollan una herramienta molecular que bloquea la llegada de PTEN a las sinapsis.
Con esta herramienta consiguen que las neuronas sean resistentes al beta-amiloide, y
que los ratones enfermos de Alzheimer conserven la memoria.
Aunque se trata de investigaciones de ciencia básica con modelos animales, estos
estudios contribuyen a diseccionar los mecanismos que controlan nuestras funciones
cognitivas, y nos orientan acerca de posibles vías de intervención terapéutica para
enfermedades mentales en las que estos mecanismos son defectuosos.
(1) Knafo et al., “PTEN Recruitment Controls Synaptic and Cognitive Function in
Alzheimer’s Models”. Nature Neuroscience, doi: 10.1038/nn.4225, 2016.