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La resistencia a los antibióticos
( Publicado en Revista Creces, Septiembre 2003 )
Los antibióticos son las drogas que han salvado mas vidas, pero ahora les
estamos tirando la cadena.
Es Octubre del 2001 Estados Unidos se sobrecogió por el miedo cuando se dio cuenta que
se distribuían sobres que contenían un polvo blanco a los políticos y hombres de los
medios de comunicación. Los polvos contenían esporas de la bacteria ántrax. Si el ántrax
se inhala, puede ser fatal. Pero si la infección se detecta a tiempo hay un tratamiento: el
antibiótico ciprofloxacina. Durante la crisis cientos de miles de americanos compraron la
droga. Probablemente muchos más la compraron durante el reciente conflicto con Irak,
cuando se apoderó de sus mentes el temor de las armas de destrucción masiva. Usted
podría pensar que era una sabia precaución, pero ¿qué tal si se tuviera su propio
suministro de la droga para el caso de que comenzara a sentirse enfermo?
En el largo plazo este aparente sensible acto podría ser una amenaza mucho mayor para
la salud publica que el mismo ántrax. Tarde o temprano la bacteria se hace resistente a
los antibióticos que usamos para inhibir su crecimiento o para destruirla, transformando
una droga muy potente en algo tan inútil como una pastilla de glucosa. Nada acelera más
este proceso que su mal uso, o su abuso. La ciprofloxacina, la droga que ha sido guardada
en los gabinetes médicos en los Estados Unidos para casos de emergencia, es también una
valiosa arma en la lucha contra otras infecciones que son una amenaza de muerte, como
la neumonía y la tuberculosis, y que debido al abuso de uso de antibióticos, los gérmenes
causantes se han hecho resistentes a múltiples drogas.
"Todo el mundo se preocupa por enemigos que crean agentes del terror, pero nosotros
estamos contribuyendo a ello al crear potenciales amenazas a la salud", dice Stuart Levy
director del Centro para Adaptaciones Genéticas y Resistencia a Drogas en la Universidad
de Tufts en Boston, Massachusetts.
Durante sesenta años de uso masivo de antibióticos, la resistencia a ellos se está
extendiendo rápidamente. Los hospitales están plagados con super-bacterias que son
insensibles a la mayor parte de los antibióticos. Una cepa especialmente desagradable, es
el "MRSA" ("Staphylococcus aureus" resitente a la meticilina), que cada año, sólo en
Estados Unidos, infecta a más de 100 mil personas. En Inglaterra durante el año 2001, fue
responsable del 42% de los casos de infecciones sanguíneas adquiridas en los hospitales.
Un mundo sin drogas para luchar contra las bacterias, sería siniestro. "Infecciones
pequeñas podrían transformarse en grandes infecciones" dice Alan Johnson de la Agencia
de Protección de la Salud, que es el organismo responsable para monitorear el
esparcimiento de la resistencia a los antibióticos en Inglaterra. Nosotros vivimos rodeados
por miles de millones de bacterias inofensivas que están en nuestra piel, en nuestros
intestinos y el medio ambiente. Pero si alguno de estos microorganismos se las arregla
para invadir el organismo y multiplicarse en la sangre, la "endotoxina" que producen
puede causar un envenenamiento sanguíneo. Muchas veces en la historia de la humanidad
esto ha sido fatal.
En 1941 un policía de Londres llamado Albert Alexander, se hizo un pequeño corte
mientras se afeitaba. Era algo insignificante, ubicado al lado de su comisura bucal, pero se
infectó con "S.aureus", bacteria que generalmente vive en la piel sin hacer daño.
Rápidamente la infección se extendió hacia sus pulmones y hacia su cabeza. Hubo que
extirpar quirúrgicamente uno de sus ojos. Parecía que Alexander se moría, pero sus
médicos decidieron tratarlo con una nueva droga: una substancia recién descubierta,
llamada penicilina que era secretada por el hongo "penicillium". Alexander experimentó
una mejoría dramática. Pero no había suficiente suministro de droga, por lo que
eventualmente la infección terminó matándolo.
Si se hubiera infectado tres años más tarde, cuando ya la penicilina se estaba produciendo
y usando en suficiente cantidad, Alexander habría sobrevivido. Una nueva era se estaba
dibujando para la humanidad: por primera vez éramos capaces de ayudar a nuestro
sistema de defensa inmune con potentes substancias químicas. Ningún otro tratamiento
había tenido tan tremendo impacto en la salud. Entre los años 1940 y 1970, la mayor
parte de la población mundial incrementó su expectativa de vida en más de diez años, lo
que se atribuyó a los antibióticos.
Todo comenzó en el año 1928 cuando un médico de Escocia, llamado Alexander Fleming,
volvía de vacaciones y en un cultivo de bacterias que había dejado en su laboratorio,
observó un halo claro. A través de la ventana había entrado una espora de un hongo, que
había aterrizado en la placa de cultivo. En 1945, Fleming compartió el Premio Nobel de
Medicina con los australianos Howard Florey y Briton Ernst Chain, quienes establecieron el
gran potencial terapéutico de la penicilina.
El éxito de esta nueva droga despertó una caza intensiva de substancias similares. Entre
los trofeos conseguidos por los investigadores estaban las "cefalosporinas", también
derivadas de hongos y una gran cantidad de antibióticos extraídos de cepas de bacterios
"Streptomyces", como la eritromicina, la tetraciclina y la vancomicina.
El combativo mundo de las bacterias
Posteriormente muchas variantes se han conseguido modificando la estructura de
moléculas parientes. La mayor parte de las drogas originales se basan en el
descubrimiento de productos naturales tomando muestras de suelo que contenían
substancias que mataban bacterias. El mundo microbiano es un mundo difícil y los
microorganismos para conseguir sobrevivir han estado librando una guerra que ha
perdurado por miles de millones de años, y han logrado desarrollar armas químicas con las
que matan a sus enemigos.
Los antibióticos por lo general no producen daño a las personas porque muchas de las
reacciones bioquímicas en las que interfieren los antibióticos, son propias de las bacterias,
y diferentes de las de los animales. Ellos tienen tres modos básicos de atacar las bacterias
(ver figura). Algunos inhiben a la maquinaria celular que produce proteínas bacterianas,
otros les bloquean la replicación de su DNA y otros alteran la estructura de la pared
bacteriana que las protege del medio ambiente. Así por ejemplo, la penicilina, actúa
bloqueando las enzimas que producen las uniones moleculares en la pared de la bacteria.
Por los años 1960 los médicos ya tenían una amplia gama de antibióticos, y muchos
llegaron a pensar que ya habían ganado la guerra contra las bacterias. Pero estaban muy
equivocados, porque ellas habían encontrado mecanismos para contra atacar. A poco que
la penicilina se había comenzado a usar ampliamente, apareció una cepa de "S. aureus"
que se había hecho resistente. Las industrias farmacéuticas desarrollaron otras drogas,
incluyendo nuevas versiones de penicilina, llamadas meticiclina y flucloxacilina. Pero
pronto las bacterias también se hicieron resistentes a ellas ¿Cómo conseguían hacerlo
estas pequeñas perversas?
Las bacterias se multiplican rápidamente, y algunas especies doblan su número cada 20
minutos. Inevitablemente muchos de los millones de paredes bacterianas son levemente
diferentes del resto gracias a mutaciones genéticas. Si en un gene se produce una
mutación que afecta a la molécula objetivo del antibiótico, la bacteria se puede hacer
resistente. Cuando están bajo el ataque de la droga, la selección natural le proporciona
una gran ventaja a las que tienen esta mutación y se continúan reproduciendo. De este
modo los antibióticos actúan como promotores del desarrollo de bacterias resistentes.
Es así que las bacterias han desarrollado muchas formas para defenderse del ataque de
los antibióticos (ver figura 3). Pueden inactivar la droga, produciendo enzimas que las
degraden. Algunas producen una enzima llamada beta-lactamasa que rompe y abre el
anillo "beta-lactam" que está en el corazón de la molécula de penicilina, dejándola
inactiva. Algunas se las arreglan para expulsar la droga de la célula. En otras el indicador
celular ha mutado, de modo que el antibiótico ya no se une a él.
La genética bacteriana las impulsa a esparcir la resistencia. Los genes responsables a
menudo no están localizados en el DNA principal, sino que se encuentran en un anillo
separado de DNA, llamado "plasmido". Este es fácilmente transferido entre las bacterias.
De esta forma una bacteria no dañina puede desarrollar la resistencia a una droga y luego
traspasarla a otra más peligrosa, del tipo productor de enfermedades.
De acuerdo al Food and Drug Administration de los Estados Unidos (FDA), más del 70% de
las infecciones adquiridas en los hospitales, son resistentes por lo menos un antibiótico
común. Las que son resistentes sólo a un tipo de drogas no son mucho problema, ya que
siempre hay otro disponible. Las cosas son más serias cuando se crea la "resistencia
múltiple", y va adquiriendo la resistencia a un nuevo antibiótico y retiene la resistencia
que ya antes había adquirido contra otro. Eventualmente las bacterias pueden adquirir
resistencia a la mayor parte (sino a todos) de los antibióticos que se usen contra ellas.
Cepas de "S.aureus" que se han hecho resistentes a la meticilina, como también a una
gama de otros antibióticos, llegan a ser una particular amenaza. El MRSA, las "super
bacterias hospitalarias" son ahora la mayor amenaza para los pacientes que necesitan
intervenciones quirúrgicas.
Otro espantoso problema es la resistencia a un antibiótico que se usa a menudo cuando
otros han fallado. Se trata de la "vancomicina", que se introdujo por primera vez en el año
1950. "Para la mayor parte de los antibióticos, la resistencia se aparece después de uno o
dos años, o cuando mucho, dentro de una década. Pero la vancomicina se usó durante
treinta años antes que apareciera la primera resistencia", dice Johnson. El mecanismo de
resistencia es extremadamente complicado: la única forma de la bacteria para defenderse
de la vancomicina consistió en desarrollar un completo nuevo mecanismo para sintetizar
su pared celular, proceso que necesitó de vanos claustros de genes que trabajaran en
conjunto.
La resistencia a la vancomicina se ha extendido rápidamente entre un grupo de bacterias
llamadas "enterococos". Ellos son parte de la flora normal del intestino, pero llegan a ser
peligrosos si infectan otras partes del organismo, como por ejemplo después de una
cirugía o de una herida. Los enterococos resistentes a la vancomicina ("VRE") son
extremadamente difíciles de tratar, y algunas veces son resistentes a todos los agentes
antibacterianos establecidos, lo que obliga a los doctores a usar nuevas drogas aun no
ensayadas, por lo que no esta garantizado su éxito.
Como si el problema de MRSA y VRE fueran pocos, individualmente cepas de MRSA
también han desarrollado resistencia a la vancomicina. Los médicos desde el año 1992
estaban preocupados ante la posible emergencia que cepas S. aureus se hicieran
resistentes a la vancomicina, ya que en ensayos de laboratorio se había observado que
podían captar del enterococo la resistencia a la vancomicina. Eventualmente lo inevitable
sucedió. En Mayo de 1996, se identificó el primer caso de VRSA en Japón, y unos pocos
años después había casos en Estados Unidos, seguidos por casos aislados en diferentes
partes del mundo. Aun cuando no se han reportado casos de infecciones que se hayan
contagiado de paciente a paciente, la situación puede producirse de un momento a otro,
de modo que los laboratorios de salud pública están muy atentos a ello.
El estallido de VRE o MRSA pueden paralizar el hospital y obligar a cerrar las unidades de
cuidados intensivos. Los médicos tratando de escoger el mejor tratamiento se enfrentan a
un dilema. "Necesitan usar la vancomicina para MRSA, pero deben limitar su uso para
prevenir el incremento en VRE", dice Johnson. La resistencia a los antibióticos es como
una enfermedad en sí. Ella se esparce rápidamente entre las bacterias, personas y
comunidades. Esto ubica a los antibióticos por sí mismos en una categoría especial: son
las únicas drogas cuyo uso puede afectar las posibilidades de que alguien mas adelante
pueda recuperarse.
La resistencia puede expandirse a un ritmo alarmante. Consideremos el rápido avance del
MRSA en Inglaterra y Wales. De acuerdo a Johnson, entre los años 1989 y 1992, cepas
resistentes afectaban sólo al 2% de los S.aureus causantes de infecciones sanguíneas
intrahospitalarias, de modo que entonces los médicos tenían un 98% de posibilidades de
que la meticilina y drogas relacionadas, tales como la flucloxacillin fueran efectivas. Pero
entre los años 1993 y 1994 la resistencia se había incrementado entre un 5 a un 10%, y
ahora MRSA es culpable de casi la mitad de estas infecciones (ver figura 1).
Sin duda que Inglaterra es el país mas afectado por el MRSA. En Corea y Japón, por
ejemplo, el 70% de todas las infecciones por S.aureus son resistentes a la meticilina. Por
otra parte, en regiones que desarrollan un estricto control de infecciones, como en
Holanda y Escandinavia, estas cifras son menos del 1%. Desgraciadamente los patogenos
son “jet-setters". Los viajes aéreos internacionales pueden transportar cepas de bacterias
resistentes a cualquier país, no importando cuan acuciosos hayan sido ellos en el control
de las infecciones.
La sobre prescripción y el mal uso de los antibióticos crean las condiciones ideales para
que se produzca la resistencia en las bacterias. Pero la sub-utilización de ellos también
puede causar problemas. En los países en desarrollo, muchas personas frente a la cura
con un antibiótico, sólo pueden costear unas pocas dosis de él. De este modo las bacterias
causantes de una enfermedad están expuestas a bajas dosis de la droga, lo que no
permite eliminar definitivamente el germen. Así se dan las condiciones ideales para
producir resistencia (lo mismo sucede cuando los pacientes no terminan un tratamiento
con antibióticos, porque "se sienten mejor"). Esto significa que en muchos países del
mundo pobre las drogas baratas han llegado a ser inútiles.
Es hora de tomar precauciones
Las bacterias causantes de la tuberculosis, la gonorrea, las infecciones de los oídos de los
niños y las infecciones causadas por "Pseudomonas aeruginosa" (que se encuentran en los
pulmones de pacientes con fibrosis quística), son sólo algunas de las que ahora se han
vuelto difíciles de tratar. Lentamente el mundo está ahora comenzando a entender que a
menos que se tomen medidas drásticas, necesariamente otras enfermedades se irán
agregando a esta lista. Para enfrentar el problema, en los últimos años el FDA, WHO y
muchas otras organizaciones, han preparado guías con instrucciones de uso. Todos están
de acuerdo que las super bacterias deben atacarse desde muchos frentes: nuevos
tratamientos, mejorar el control de las infecciones, y sobre todo, incrementar la
preocupación sobre el valor de estas medicinas.
"Llamo a que veamos a los antibióticos como drogas muy preciosas", dice Levy, que ha
llevado este mensaje a las escuelas para despertar allí la preocupación acerca de futuros
pacientes, doctores y clientes. Y también tenemos que repensar la forma en que
producimos alimentos, ya que preocupa que se usen estas drogas como factores de
crecimiento para criar animales de granjas. Ello llevará a incrementar la resistencia a las
drogas para las personas (ver recuadro 2).
Con un enorme número de muertes atribuidas a infecciones producidas por
contaminaciones intra-hospitalarias (88.000 al año sólo en los Estados Unidos), el control
de los super bacilos MRSA y VRE son de fundamental importancia. Medidas tan simples,
como el lavado de manos por parte de las enfermeras y médicos entre el examen de uno y
otro paciente, puede hacer una gran diferencia. El médico de familia tiene también un rol
que jugar, negándose a prescribir antibióticos a pacientes que sufren de enfermedades,
como la gripe y el resfrío común que es causado por virus. Desgraciadamente muchos
antibióticos están disponibles por Internet.
Claramente se necesitan nuevas drogas para mantenerse un paso delante de las
infecciones bacterianas, pero no muchas están viniendo del desarrollo de la investigación.
Muchas de las nuevas drogas que han alcanzado el mercado en los últimos años no actúan
por nuevos mecanismos, sino que en su mayor parte son simples derivados de drogas ya
existentes. Hay una excepción en esta regla: una nueva clase de antibiótico llamado
"oxazolidinonas" que actúan inhibiendo la síntesis de proteínas en una forma totalmente
diferente. Una, el linezolid se introdujo hace dos años. Ha sido saludada como una
solución para combatir a MRSA, y minimizar los riesgos de resistencia. Hasta ahora ha sido
utilizada en muy pocos pacientes.
“Estamos optimistas porque se trata de un nuevo tipo de drogas, donde por muchos años
podría no aparecer resistencia", dice Johnson. Desgraciadamente, sólo después de un año
que se lanzó el linezolid, se reportó un caso de resistencia en Estados Unidos, y el año
recién pasado se reportó otro en Londres.
Lo que los médicos necesitan es todo un arsenal de antibióticos efectivos, con un chorro
de nuevos estudios en etapas de desarrollo. Aun cuando hay otras drogas interesantes en
distintos procesos de desarrollo, van a pasar muchos años antes que logren la licencia
para su uso clínico, si es que ella demuestra efectividad.
No hay dudas que el problema de la resistencia a los antibióticos van a estar siempre con
nosotros. "Vamos a continuar perdiendo las batallas y en la próxima década veremos más
y más bacterias y más y más resistencia", dice Levy. A menos que los médicos y los
pacientes aprendan a apreciar estas prodigiosas medicinas.
Con todo, hay espacio para optimismo. Las actitudes han cambiado mucho desde que Levy
comenzó la campaña hace dos décadas para incitar a la prudencia respecto al uso de los
antibióticos. Desde entonces, en muchos países se ha prohibido el uso de ellos. También el
médico de familia esta prescribiendo mucho menos antibióticos, y los pacientes están
aprendiendo a no solicitarlos.
Alison George
ENJUAGATORIO MORTAL Y CALCETINES ASESINOS
En los hospitales los jabones bactericidas no son nada nuevos. Pero desde la década de
1990 las substancias anti-bacterianas han encontrado su camino en productos del hogar
y ahora los anaqueles de los supermercados están llenos de jabones, cosméticos,
pastas dentales, materiales plásticos de cocina y aun calcetines impregnados con un
poderosa microbicida llamado triclosan. Algunos científicos han manifestado su
preocupación desde el punto de vista de la salud pública, ya que estos productos
pudiesen promover la expansión de microbios resistentes.
Originalmente se pensó que el triclosan mataba a las bacterias a través de un ataque
general de sus células, mejor dicho, como lo hacen los blanqueadores. En estas
condiciones es difícil que se desarrolle una resistencia. Pero en 1998 los investigadores
mostraron que el triclosan mataba a las bacterias en una forma muy específica,
inhibiendo una enzima necesaria para su crecimiento. Lo que es más, gatilla una bomba
en su membrana para expulsar toxinas que también están comprometidas en el
desarrollo de resistencia a los antibióticos.
Las bacterias resistentes al triclosan son raras, pero hay preocupación que al extender
su uso este pueda perder potencia. Las consecuencias pueden ser serias, ya que el
triclosan es muy efectivo para impedir la expansión de infecciones intra-hospitalarias.
Pero no todos están de acuerdo en que este riesgo sea real. La Asociación de Jabones y
Detergentes de Estados Unidos insisten que treinta años de amplio uso de esta
substancia en hospitales, es signo más que suficiente de que no genera resistencia.
EL PRECIO DE CARNE BARATA
La mitad de los antibióticos que se venden cada año no los usan las personas, sino los
animales de las granjas, y no para tratar las infecciones. La administración constante de
pequeñas dosis de estas drogas previene las enfermedades y permite al animal crecer
más rápido. Esto hace posible a los granjeros, mantener en producción altas
densidades, gracias a que se reducen los niveles de infecciones, todo lo cual les permite
enviarlos antes al mercado. Pero esta práctica puede no ser beneficiosa para la salud
humana.
Muchos de estos promotores de crecimiento son similares a los antibióticos usados en
los humanos y la exposición a largo plazo puede ser causa del desarrollo de resistencias
en bacterias. Cuando las bacterias intestinales de los animales desarrollan resistencia,
ellas pueden ser transferida a las personas, ya sea por medio de la carne o por
contaminación de las aguas mediante las excretas.
El incremento del enterococo resistente a la vancomicina (VRE) en humanos, ha sido
ligado al uso como factor de crecimiento de un antibiótico estrechamente relacionado
llamado avoparcin. También se culpa a los productores de gallinas, los que habrían
contribuido a la elevación de la contaminación de alimentos con la bacteria resistente a
los antibióticos, llamada "Campilobacter". Así por ejemplo, la proporción de cepas
“Campilobacter" resistentes al antibiótico ciprofloxacin en pollos de Holanda, se elevó de
O a 14 % entre 1982 y 1989, como resultado del amplio uso de antibióticos similares en
las granjas. Esto se ve como paralelo al aumento de la incidencia de cepas resistentes
en población humana.
Los gobiernos han comenzado a tomar acción. En 1986 Suecia prohibió el uso de
promotores de crecimiento, mientras Dinamarca siguió igual conducta en 1998. El
mismo año la Unión Europea decretó una inmediata prohibición de los factores de
crecimiento que fueran al mismo tiempo antibióticos usados en humanos, y una
prohibición para los restantes promotores para ponerse en práctica en el año 2006.
Estados Unidos ha sido más lento para actuar, pero en Septiembre del 2002 la US Food
and Drug Administration distribuyó guías recomendando detener el uso de drogas
importantes para las personas, que habían sido usadas en la producción animal.
En el año 2000 la industria de cerdos en Inglaterra se auto impuso una prohibición total
de factores de crecimiento, pero el último año se reincidió su uso, observándose un
incremento de las infecciones.
LA CARRERA DE LOS ANTIBIÓTICOS
Se ha lanzado una carrera para generar nuevos antibióticos más rápido que la
resistencia que puedan desarrollar las bacterias. La forma más directa de descubrir
nuevas drogas, es buscarlas en el medio ambiente Así por ejemplo, la empresa
AquaPharm Biodiversity, con sede en Edinburgo, ha encontrado microbios marinos que
producen una toxina útil para combatir las super-bacterias MRSA en los hospitales.
El desarrollo de las tecnologías de DNA a dado una mano. Debido a que la gran mayoría
de microbios del ambiente, incluyendo aquellos que producen substancias químicas
promisorias, no pueden ser cultivados en los laboratorios, ahora se han desarrollado
tecnologías que permiten introducir grandes trozos de su DNA en bacterias que son
fáciles de cultivar en los laboratorios. Otra forma de producir nuevas variantes de
antibióticos establecidos, es usar la ingeniería genética para alterar los caminos
bioquímicos de los microbios que los producen.
Las substancias llamadas "péptidos catiónicos", que matan a las bacterias rompiéndoles
sus membranas, ya están en etapas de ensayos clínicos. Hay otras substancias químicas
nuevas que impiden que las bacterias se peguen a las paredes de sus huéspedes, lo que
es un proceso clave en las infecciones. Las bacterias que flotan libremente son más
susceptibles a los antibióticos, por lo que más fácilmente se pueden deshacer de ellas
en los líquidos orgánicos.
Combinando los viejos antibióticos, con moléculas "guarda espaldas" que destruyen los
mecanismos de resistencia, las drogas pueden de nuevo hacerse eficientes. Un ejemplo
clásico es el Augmentin. Este producto contiene amoxicilina, que posee el mismo anillo
beta-lactan que está en la estructura de la penicilina. Pero además contienen moléculas
“guarda espaldas" llamado ácido clavulamínico, que bloquea a las enzimas bacterianas
que destruyen los anillos beta-lactam.
Artículo extraído de CRECES EDUCACIÓN - www.creces.cl