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Bases genéticas y
moleculares de cáncer
Yasser Sullcahuaman Allende
Medico Genetista
Definición
• Proliferación
celular
descontrolada
Control de ciclo celular
Mitosis
Apoptosis
Supresor tumoral
Proto oncogen
Carcinogenesis
Ectodermo
Mesoderm
o
Endodermo

Mecanismos GENETICOS regulan la
transformación de un cigoto en un organismo
multicelular
Ciclo celular
Supresor
tumoral
Crecimiento
celular
Equilibrio
Muerte
celular
Proto
oncogen
Vías de muerte celular
Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.
Información genética

Codigo genético:
 cgc
cgc tgc tgc gta atg atg tga cga
acg
 agc cgc tgc gtt gaa

Amo a María

Mutación
 Amo
a Maria = Ama Maria
 Amo a Maria= Amo a Marta
 Amo a Maria= Amo a Mario
+
Dogma Central
DNA
Replicacion
Transcripcion
RNA
Traduccion
PROTEINA
Cáncer: Desequilibrio
Crecimiento
celular
Crecimiento
celular
Muerte
celular
Muerte
celular
Sobreactividad de
oncogenes
Ausencia de supresor
tumoral
Mutación
del ADN
Mutación
del ADN
Variaciones, polimorfismos y
mutaciones Humanas
Feero WG et al. N Engl J Med
2010;362:2001-2011.
Origen de las mutaciones
• Mutaciones
espontaneas
• Reacciones
químicas celulares
• Radiación UV
• Sustancias Químicas
• Herencia
Leukemia study
Ph
Identificar
Gen alterado
ABL-BCR
Blood Sample
Cromosomopatías
Laboratorio de Genetica INEN
t(9;22
Laboratorio de Genetica INEN
t(8;21)
Laboratorio de Genetica INEN
Laboratorio de Genetica INEN
t(15;17)
t(8;21)(q22;q22)
t(12;21)
Estudios
Genéticos
q22
9 exones
15
e1
e2
e3
e4
e5
e6
e7
e8
e9
PML
q12
17
9 exones
e1
e2
e3
e4
e5
e6
e7
e8
e9
RAR
Consecuencias
moleculares
Fröhling S, Döhner H. N Engl J Med 2008;359:722-734.
Anormalidades cromosómicas
Fröhling S, Döhner H. N Engl J Med 2008;359:722734.
Evolución de células
neoplásicas
Segunda
mutación
Primera
mutación
Selección y
proliferación
Mutación y
proliferación
Selección
de clon
Tercera
mutación
En menos de dos
meses se puede
tener un numero de
células de un adulto
Célula
Neoplásica
Célula pre
neoplásica
Inestabilidad
genómica
Magnitud del daño del ADN
• ADN tiene mecanismos de
reparación
• Modificación química del
ADN permanente
• Acumulación de
mutaciones
• Inestabilidad Genómica
Mecanismos de
reparación del
ADN
Breast cancer
+
Progresión tumoral
Inactivacion de
telomerasa
Acumulacion de
mutaciones
Sobreactivacion de
telomerasa
Mecanismos de mutagénesis
Metabolismo
celular, oxigeno
reactivo, per
oxidación
Reacciones
espontaneas del
ADN(Hidrólisis,
deaminación)
Agentes químicos
o físicos externos
externos
Daño
del
ADN
Inestabilidad genetica
Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.
CÉLULAS NEOPLÁSICAS
Incremento
factor
crecimiento
Incremento
receptor
factor
crecimiento
Aumento de
señales de
transducción
Incremento
en la
actividad de
transcripción
Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.
Receptor tirosino quinasa
Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.
Protoncogen y angiogénesis
Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.
Clínico-Molecular
Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.
Dogma central de la biología
Molecular
Microarreglos
Feero WG et al. N Engl J Med
2010;362:2001-2011.
+
Perfil de expresión genómica
Microarrays
Permite el estudio de cientos o miles de genes a la vez
Epigenética y progresión
tumoral
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.
Hipermetilación y cáncer
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.
Nucleosoma y regulacion
epigenetica
Dawson MA et al. N Engl J Med 2012;367:647-657.
Inhibidores BET(Bromodominio y
extraterminal inhibidores)
Dawson MA et al. N Engl J Med 2012;367:647-657.
Evolucion clonal: teoria
Darwiniana
Aparicio S, Caldas C. N Engl J Med 2013;368:842-851.
Impacto de la genómica en el
manejo del cáncer
Aparicio S, Caldas C. N Engl J Med 2013;368:842-851.
Incremento de la complejidad del
Dogma central de la biología Molecular
Analisis clonal
Aparicio S, Caldas C. N Engl J Med 2013;368:842-851.
Manejo del Cáncer y epigenética
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.
Monitoreo
tumoral
genómico en
Plasma
La biología molecular y la
prevención en cáncer
Gracias
+
Utilidad de Biología Molecular
Marcadores
biológicos
fiables
Individualizado
Tratamiento
más eficaz
Diagnóstico
más precoz
Pronóstico
menos incierto
Terapia específica
Croce CM. N Engl J Med 2008;358:502-511.
Tratamiento especifico
Genetica del virus
PVH
PVH
cutaneo
•Alto riesgo
PVH
mucosa •Bajo riesgo
Principio de causalidad
• Cofactores huesped
• Cofactores PVH
Tipo de
virus
Infeccion
multiple
cantidad
Inmunidad
Partos
Coinfecciones
Tabaquismo
Anticoncepcion
Indian J Med Res 130, September 2009, pp 286-295
Infección y Cáncer
Schiffman M, Solomon D. N Engl J Med 2013;369:2324-2331.
Edad y cancer de cuello uterino
Schiffman M, Solomon D. N Engl J Med 2013;369:2324-2331.
Evolución de 10 a 20 años
Opciones de manejo y control
PAP. 1950-1960
Cada año, por tres
años seguidos.
Luego cada 3 años
PVH. 1990
Cada 5 a 10 años
Vacunación 2005
Sensibilidad 92 a 98% Pubertad 3 dosis
Sensibilidad 40 a 60%
Número de controles Solo cubre 2 a 4
Número de controles 3 a 5
genotipos virales
20 a 30
No se sabe la
persitencia de los
anticuerpos 10 a
20años
Enfermedades genéticas
• Enfermedades
Cromosómicas
• Enfermedades
monogénicas
• Enfermedades
Multifactoriales
Cromosoma
ADN: Genes
Poliposis Adenomatosa Familiar
• Edad de presentación
variable
• Mas de 100 pólipos a
cualquier edad
• Mas de 20 pólipos en
menores de 20 años
• Osteomas, etc
Síndromes genéticos y cáncer
# tumores
Solo Cáncer
Patología
Frecuencia
Manchas
Cáncer y…..
Talla
Cabello
Conducta
Cardiopatias
Obesidad…..
Envejecimiento precoz:
Síndrome de Werner
Noonan Syndrome
• Riesgo de Cancer: Sarcoma.
Xeroderma Pigmentosum
•
•
•
Fotosensibilidad
Riesgo de cancer de piel 100%
Manejo:
– Bloqueador solar
– Ropa adecuada
– No exposicion solar
PERCS 416
Historia familiar
Cáncer
estomag
o
Ca
Colon
Ca
Colon
Ca
Colon
Cáncer
endometrio
Cáncer
Esporádico
Cáncer
Hereditario
APC
MMR
Inestabilidad Microsatelital
Cáncer
Familiar
Cáncer hereditario
5-10% de todos los cánceres
• Los afectados aparecen en generaciones consecutivas
• Varios miembros de la familia afectados por el mismo cáncer
• Aparición del cáncer a edad temprana
• Genes de alta penetrancia
Familia con cáncer de mama
59a.
61a.
35a.
68a.
30a.
35a.
46a.
55a.
Ca ovario
Ca mama
Probabilidad de ser portador
44a.
- 50%
?
Probabilidad de enfermar
- mama 70%; ovario 10-20
- edad media 45 años
- factores modificadores del riesgo
Probabilidad de transmitir
- 50% en cada gestación
Cáncer de Mama y Neoplasias en
Familiares
Mama
59%
Ovario
3% Pancreas
3%
Prostata
6%
Tiroides
3%
Utero
3%
Estomago
Higado Pulmon
11%
6%
6%
Prevalencia de cáncer de mama familiar y
hereditrario. INEN 2006
Dr. Yasser Sullcahuaman Allende
Dr. Abelardo Arias Velásquez
Riesgo de cáncer
- Esporádico:
8% probabilidad de
desarrollar la enfermedad
- Hereditario:
60-80% probabilidad
de desarrollar la enfermedad
Cáncer hereditario
Mutaci
ón
BRCA1
Resumen de seis familias
Familias y riesgos
Mujeres Cancer
Mujeres Sanas
Varones Sanos
35
28
15
Mujeres Cancer
Mujeres Sanas
Varones Sanos
Riesgo acumulado
65 % de
mama
39 % de ovario
BRCA1
45 % de
mama
Riesgo 10%
11 % de
ovario
BRCA2
Manejo SCMOH - mujeres
18 años
25 años
> 25 años
Autoexamen
Examen clínico
Mamografía y RMN
Mensual
Cada 6 -12 meses
Anual
•
Discutir riesgo de mastectomia profilactica (reconstruccion, etc)
•
Discutir riesgo de salpingo-ooforectomia profilactica:
–
–
–
–
> 30 años
Ecografía transvaginal y
CA 125
cada 6 meses
Ideal 35-40 años
Preguntar deseo de concebir
Individualizado según antecedente del cáncer de ovario en familiar mas joven
Tener en cuenta menopausia, terapia de reemplazo hormoanl por corto tiempo
•
Aspectos psicologicos, sociales por cirugias profilacticas.
•
Si no se opta por manejo quirurgico: seguimiento con ECO TV + CA 125, cada 6 meses desde los 30
años ó 5-10 años antes que el primer cáncer de ovario diagnosticado en la familia.
•
Discutir opciones de quimioprevencion para cancer de mama y ovario: riesgos y beneficios (raloxifeno
o tamoxifeno)
Manejo SCMOH - varones
35 años
35 años
40 años
40 años
Autoexamen
Examen clínico
Mamografía / RMN
Tamizaje de cáncer
próstata
Mensual
Cada 6 -12 meses
Anual
Anual
Manejo de pacientes
Cirugía
Seguimiento
Quimio
prevención
Manejo del SCMOH - familiares
• Asesoria genética.
• Actualización de historia clinica.
• Estudios complementarios de
seguimiento.
Decisiones para los próximos 10
a 50 años
•
•
•
•
Quienes deberían tener cirugía?
Cual es la mejor edad?
Cuáles son los riesgos y beneficios de cirugía profiláctica?
Cual seria el proceso de atención?
65 % de
mama
39 % de ovario
BRCA1
>10 % de
mama
>2 % de ovario
• Gracias
Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.
Markowitz SD, Bertagnolli MM. N Engl J Med 2009;361:2449-2460.
Hipo metilación y mecanismo
de cáncer
• generation of chromosomal instability
• , reactivation of transposable elements
• , and loss of imprinting.
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.
Inactivación de supresores
tumorales
Esteller M. N Engl J Med 2008;358:1148-1159.
Dawson MA et al. N Engl J Med 2012;367:647-657.
Introducción intracelular
Evolución y expresión viral
génica
Indian J Med Res 130, September 2009,
pp 277-285