Download C-337-docu

Document related concepts
Transcript
EFECTOS SIMPLES Y COMBINADOS DE UN INHIBIDOR DE LA RECAPTURA DE
SEROTONINA Y DE FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS SOBRE LOS CANALES
CEREBRALES PRESINÁPTICOS DE SODIO.
Aldana BI1, Sitges M1
1Instituto de Investigaciones Biomédicas. Universidad Nacional Autónoma de México
Los canales de Na+ sensibles a voltaje (CSSV) son fundamentales en el control de la
excitabilidad neuronal, por lo que son importantes blancos terapéuticos para el tratamiento de
la epilepsia. Dichos canales son particularmente abundantes en las terminales nerviosas. Se
ha propuesto que la inhibición de los CSSV es el mecanismo por el que varios de los
fármacos antiepilépticos (AEDs) comúnmente usados en la clínica controlan la excitabilidad
neuronal excesiva asociada a las convulsiones epilépticas. Consistentemente, en terminales
nerviosas cerebrales aisladas de diferentes regiones cerebrales, los AEDs carbamazepina
(CBZ), fenitoína, oxcarbazepina y lamotrigina (LTG), así como el fármaco con elevado
potencial anticonvulsivante, vinpocetina, inhiben la liberación del neurotransmisor excitador
glutamato (Glu) inducido por activación de los canales presinápticos de Na + con veratridina.
Además, en terminales aisladas de hipocampo, que es una estructura cerebral
particularmente vulnerable a la generación de convulsiones, los efectos inhibitorios que
producen la CBZ y la vinpocetina sobre los aumentos en la concentración interna de Na +
([Na+]i) y en la liberación de Glu inducidos con veratridina son aditivos.
La sertralina es un antidepresivo conceptualizado como inhibidor selectivo de la
recaptura de serotonina. Sin embargo, evidencias recientes sugieren que la sertralina reduce
la permeabilidad de los CSSV. En cultivos de células HEK y de células GH3 que expresan
isoformas neuronales de CSSV, la sertralina inhibe las corrientes de Na+. Además, en
médula espinal la inhibición de las corrientes de Na+ que produce el fármaco antiepiléptico
LTG, se potencia en presencia de sertralina. Con el propósito de estudiar el posible efecto de
la sertralina sobre los canales cerebrales presinápticos de Na+ y su potencial
anticonvulsivante, investigamos sus efectos sobre los aumentos inducidos con veratridina
tanto del [Na+]i detectado con el indicador fluorescente selectivo para este ion, SBFI, como en
la liberación de Glu radiactivo precargado a las terminales nerviosas aisladas de hipocampo.
La sertralina en un rango de concentración de 1.5 a 15 µM, inhibió el aumento en [Na+]i.
También, la sertralina inhibió el aumento en la liberación de Glu. en un rango de
concentración de 0.25 a 25 µM. Es interesante que la sertralina fue más potente que la LTG
para inhibir dichos aumentos ya que la LTG inhibió en un rango de concentración de 15 a 150
µM.
Por otro lado, considerando que en la clínica las altas dosis de AEDs que se requieren
para controlar las convulsiones pueden estar acompañadas de efectos secundarios
adversos, también estudiamos si los efectos de sertralina potencian los efectos de algunos
AEDs sobre las respuestas mediadas selectivamente por los CSSV. Encontramos que los
efectos de sertralina en combinación con CBZ o con LTG son aditivos, ya que el efecto
inhibitorio de CBZ o de LTG 150 µM sobre la liberación de Glu inducida con veratridina es
mayor en presencia de sertralina 0.25 µM. Los efectos de la sertralina sobre las respuestas
inducidas por activación de los CSSV permiten sugerir que la sertralina posiblemente bloquea
a los canales cerebrales presinápticos de Na+. Asimismo, nuestros resultados también
permiten proponer que la sertralina posiblemente tenga efectos anticonvulsivantes. Dicho
potencial anticonvulsivante lo estamos explorando en un modelo de convulsiones in vivo.
Related documents
Guias SADE Versión definitiva
Guias SADE Versión definitiva