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EFECTOS SIMPLES Y COMBINADOS DE UN INHIBIDOR DE LA RECAPTURA DE SEROTONINA Y DE FÁRMACOS ANTIEPILÉPTICOS SOBRE LOS CANALES CEREBRALES PRESINÁPTICOS DE SODIO. Aldana BI1, Sitges M1 1Instituto de Investigaciones Biomédicas. Universidad Nacional Autónoma de México Los canales de Na+ sensibles a voltaje (CSSV) son fundamentales en el control de la excitabilidad neuronal, por lo que son importantes blancos terapéuticos para el tratamiento de la epilepsia. Dichos canales son particularmente abundantes en las terminales nerviosas. Se ha propuesto que la inhibición de los CSSV es el mecanismo por el que varios de los fármacos antiepilépticos (AEDs) comúnmente usados en la clínica controlan la excitabilidad neuronal excesiva asociada a las convulsiones epilépticas. Consistentemente, en terminales nerviosas cerebrales aisladas de diferentes regiones cerebrales, los AEDs carbamazepina (CBZ), fenitoína, oxcarbazepina y lamotrigina (LTG), así como el fármaco con elevado potencial anticonvulsivante, vinpocetina, inhiben la liberación del neurotransmisor excitador glutamato (Glu) inducido por activación de los canales presinápticos de Na + con veratridina. Además, en terminales aisladas de hipocampo, que es una estructura cerebral particularmente vulnerable a la generación de convulsiones, los efectos inhibitorios que producen la CBZ y la vinpocetina sobre los aumentos en la concentración interna de Na + ([Na+]i) y en la liberación de Glu inducidos con veratridina son aditivos. La sertralina es un antidepresivo conceptualizado como inhibidor selectivo de la recaptura de serotonina. Sin embargo, evidencias recientes sugieren que la sertralina reduce la permeabilidad de los CSSV. En cultivos de células HEK y de células GH3 que expresan isoformas neuronales de CSSV, la sertralina inhibe las corrientes de Na+. Además, en médula espinal la inhibición de las corrientes de Na+ que produce el fármaco antiepiléptico LTG, se potencia en presencia de sertralina. Con el propósito de estudiar el posible efecto de la sertralina sobre los canales cerebrales presinápticos de Na+ y su potencial anticonvulsivante, investigamos sus efectos sobre los aumentos inducidos con veratridina tanto del [Na+]i detectado con el indicador fluorescente selectivo para este ion, SBFI, como en la liberación de Glu radiactivo precargado a las terminales nerviosas aisladas de hipocampo. La sertralina en un rango de concentración de 1.5 a 15 µM, inhibió el aumento en [Na+]i. También, la sertralina inhibió el aumento en la liberación de Glu. en un rango de concentración de 0.25 a 25 µM. Es interesante que la sertralina fue más potente que la LTG para inhibir dichos aumentos ya que la LTG inhibió en un rango de concentración de 15 a 150 µM. Por otro lado, considerando que en la clínica las altas dosis de AEDs que se requieren para controlar las convulsiones pueden estar acompañadas de efectos secundarios adversos, también estudiamos si los efectos de sertralina potencian los efectos de algunos AEDs sobre las respuestas mediadas selectivamente por los CSSV. Encontramos que los efectos de sertralina en combinación con CBZ o con LTG son aditivos, ya que el efecto inhibitorio de CBZ o de LTG 150 µM sobre la liberación de Glu inducida con veratridina es mayor en presencia de sertralina 0.25 µM. Los efectos de la sertralina sobre las respuestas inducidas por activación de los CSSV permiten sugerir que la sertralina posiblemente bloquea a los canales cerebrales presinápticos de Na+. Asimismo, nuestros resultados también permiten proponer que la sertralina posiblemente tenga efectos anticonvulsivantes. Dicho potencial anticonvulsivante lo estamos explorando en un modelo de convulsiones in vivo.
